CN110475763B - 制备脱氢希蒂莺的化学方法 - Google Patents

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Abstract

公开了通过α‑氯化和消除步骤由希蒂莺制备脱氢希蒂莺的化学方法。该方法可以以一锅法或在连续反应器系统中进行。因此，通过在手性催化剂体系的存在下还原脱氢希蒂莺而开发了制备富含顺式希蒂莺的产物的简单且成本有效的方法。

Description

制备脱氢希蒂莺的化学方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年3月31日提交的美国申请号62/479,919的优先权，其内容通过引用整体结合在本文中。
发明领域
本发明涉及不饱和环状酮的合成，尤其是脱氢希蒂莺(dehydrohedione,DHH)的合成，其为可用于制备香料成分希蒂莺(Hedione)的化合物。
发明背景
2-(3-氧代-2-戊基环戊基)乙酸甲酯(被称为希蒂莺，也被命名为二氢茉莉酮酸甲酯)是以超过1,000吨/年的规模生产的广泛使用的合成香料成分。其不饱和类似物DHH是非常有价值的合成目标，这是由于其通过氢化提供包含高(1R,2S)-(+)-顺式异构体含量的希蒂莺非对映异构体混合物。这样的混合物具有优秀的气味特征，因此比商业希蒂莺(90％反式)更有价值。尽管已经开发了各种各样针对DHH的合成路线，但是大规模DHH合成的优选方法是希蒂莺的简单氧化，所述希蒂莺以其主要的反式形式是廉价并且容易获得的(参见US6,586,620)。最近已经报道了由希蒂莺通过α-溴中间体合成DHH(Sharley等，Tetrahedron2016,72,2947-2954)。基于α-氯化和消除将希蒂莺氧化为DHH的方法仍在探索中。
发明概述
本申请公开了一种由希蒂莺通过α-氯中间体(α-氯希蒂莺)制备脱氢希蒂莺(DHH)的新方法。出人意料地发现，可以通过从α-氯希蒂莺消除氯以高收率制备DHH，并且氯化步骤和消除步骤可以方便地以一锅法或在连续反应器系统中进行。
在一个方面，本发明提供一种使用2-(3-氧代-2-戊基环戊基)乙酸甲酯(“希蒂莺”)作为起始材料的化学方法，所述方法包括以下步骤：(a)在氯化剂的存在下在55℃以下的温度将希蒂莺氯化以得到2-(2-氯-3-氧代-2-戊基环戊基)乙酸甲酯(α-氯希蒂莺)，和(b)从α-氯希蒂莺消除氯以得到2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯(DHH)。
在一些实施方案中，本发明的化学方法还包括以下步骤：在手性催化剂体系的存在下将DHH还原为(1R,2S)-(+)-顺式希蒂莺或其混合物。
基于详述和权利要求，可以更好地理解本发明的其他方面和优点。
附图简述
图1示出了用于希蒂莺的SO2Cl2氧化的示例示意性流程设置。
发明详述
本发明基于以下出人意料的发现：希蒂莺的氯化-消除氧化的简易方法导致其形式氧化为DHH。该方法可以容易地以一锅法或在连续反应器系统中进行。并且因此，开发了简单且成本有效的由希蒂莺合成DHH的方法。
在一个方面，在氯化剂的存在下在55℃以下的温度将希蒂莺氯化以得到α-氯希蒂莺，，接着从α-氯希蒂莺消除氯以得到DHH。
在一些实施方案中，α-氯希蒂莺的消除步骤可以在包括低级烷基醇、优选甲醇或乙醇并且更优选甲醇的溶剂中进行。低级烷基胺和硫醇也适用于促进消除反应。
在一些实施方案中，消除步骤与氯化步骤一起或不与氯化步骤一起在甲醇中进行。
在一些实施方案中，氯化剂是磺酰氯、氯气、在5或6元环中具有-N(Cl)-C(O)-(如-C(O)-N(Cl)-C(O)-)的结构部分的环状氯化合物(如1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲)或它们的组合。
在一个优选的实施方案中，环状氯化合物选自由以下各项组成的组：三氯异氰尿酸、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、N-氯代琥珀酰亚胺以及它们的组合。
在一些实施方案中，将氯化剂分批加入至纯净希蒂莺或希蒂莺溶液中。
在一个优选的实施方案中，氯化步骤包括在加入氯化剂的第一部分之后的引发阶段，并且引发阶段在存在或不存在自由基引发剂的情况下通过在40℃以上(优选40℃至120℃，并且更优选45℃至55℃)的温度的热引发或UV-可见光引发来实现。
在一个优选的实施方案中，以相对于希蒂莺为0.8至2.2氯当量的总量加入氯化剂，并且氯化剂的第一部分占加入至反应的氯化剂的总量的5重量％至25重量％。
在一些实施方案中，氯化步骤在引发阶段之后在30℃以下(例如，0℃至30℃、5℃至30℃和15℃至30℃)的温度进行。
在一些实施方案中，氯化剂是磺酰氯(SO2Cl2)。在将希蒂莺氯化时，磺酰氯提供一个氯原子，并且另一个氯原子形成作为副产物的HCl分子。因此，一摩尔磺酰氯在氯化反应中相对于一摩尔希蒂莺等于一氯当量。
在一些实施方案中，当氯化剂是磺酰氯时，氯化步骤在30℃以下的温度在不使用溶剂的情况下或在选自由以下各项组成的组中的溶剂中进行：氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯以及它们的组合。在一个优选的实施方案中，与希蒂莺的量相比，磺酰氯的量在0.75至1.1氯当量的范围内。
在一些实施方案中，该化学方法还包括在手性催化剂体系的存在下将DHH还原为(1R,2S)-(+)-顺式希蒂莺或其混合物。
示例性的手性催化剂包括：包含由二齿膦形成的配体的钌(II)催化剂，其特征在于其可通过包括用式HX的酸处理以等摩尔量存在的适当Ru(II)配合物和二齿二膦配体的方法获得，其中X是非配位阴离子，所述酸以不超过2摩尔当量/摩尔Ru(II)配合物的比率使用，该处理在非配位或弱配位介质中并且在惰性气氛下进行。参见美国专利5,874,600。适合的Ru(II)配合物可以选自以下各项的组：(二烯)Ru(烯丙基)2或双(戊二烯基)Ru类型的Ru(II)化合物，如双(2-甲基烯丙基)(1,5-环辛二烯)Ru(II)、双(2,4-二甲基戊二烯基)Ru(II)或双(2,4-二甲基-1-氧杂戊二烯基)Ru(II)。二膦配体可以是以Me-DuPHOS、Et-DuPHOS、BINAP、To1BINAP、SKEWPHOS和JOSIPHOS的缩写已知的手性配体，优选(R,R)-(-)-Me-DuPHOS。
在一些实施方案中，氯化步骤和消除步骤以一锅法进行。在一些实施方案中，氯化步骤、消除步骤或二者在连续反应器系统中进行。
在一个优选的实施方案中，连续反应器系统是单个连续搅拌槽式反应器(“CSTR”)、具有多个串联的CSTR的系统或连续流动反应器系统如管式流动系统。在任何连续反应器系统中，都可以将希蒂莺和氯化剂进料至使用背压调节器(BPR)加压的系统中。
本文所公开的实施方案中的任一个的组合都是可能的并且是被考虑的。
如在本文中所使用的术语“低级烷基醇”意指式“R-OH”的醇，其中R是含有1至4个碳原子的低级烷基。低级烷基醇的代表性实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等，优选甲醇和乙醇，并且更优选甲醇。
如在本文中所使用的术语“氯当量”是指在氯化反应中相对于希蒂莺来说由氯化剂提供的氯原子的摩尔当量。
如在本文中所使用的术语“流动反应器”是指相对于间歇反应器(如在McGraw-Hill科学与技术术语字典6E，
Figure BDA0002219042320000041
2003，The McGraw-Hill Companies,Inc.中所定义的)，其中反应物连续流入容器中并且将产物连续移出的动态反应器系统。流动反应器的实例包括但不限于连续流动微反应器(例如，由ThalesNano销售的
Figure BDA0002219042320000042
连续流动氢化反应器)、流化床反应器、膜反应器、层流反应器、折流反应器等。
除非上下文明确地另外指出，如在本文中所使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”或“所述(the)”包括多个所指对象，反之亦然。
在本文中所公开的值和尺寸不应被理解为被严格限制为所记载的确切数值。相反，除非另外指明，每个这样的值意在表示所记载的值和在该值附近的功能上等同的范围二者。例如，作为“50％”公开的值意在表示“约50％”。
在一个方面，本发明具体涉及包括将希蒂莺转化为DHH的化学方法。在方案1中的希蒂莺的所有可能的异构体中，(1R,2S)-(+)-顺式异构体是最理想的，几乎是希蒂莺的特征气味的全部原因。虽然已报道了这种化合物的对映异构体选择性路线，但是它们过分地昂贵并且可扩展性差，因此，
Figure BDA0002219042320000043
的“顺式提高(cis-enhancement)”在香料行业内仍然是有利的方式。这主要通过DHH(1b，其α,β-不饱和类似物)的氢化实现。尽管已经开发了DHH的若干合成，但是大规模的DHH合成的优选方法仍然借助希蒂莺的直接氧化(参见，例如，US6,586,620)。
Figure BDA0002219042320000051
方案1.希蒂莺(1)非对映异构体和“顺式提高”方法
在本文中，如在方案2中所示，这种方法的一个优点包括将希蒂莺1通过α-氯希蒂莺5氧化转化为DHH 2的方便且操作简单的方式。
Figure BDA0002219042320000052
方案2.希蒂莺通过α-氯化-消除转化为DHH
适合的氯化剂包括磺酰氯(SO2Cl2)、氯气和各自在5或6元环中具有-N(Cl)-C(O)-的结构部分的环状氯化合物。这些氯化剂是成本有效的并且是容易获得的。它们出人意料地以高收率并且在温和条件下将希蒂莺氯化。
示例性的在5或6元环中具有-N(Cl)-C(O)-的结构部分的环状氯化合物包括三氯异氰尿酸(TCCA，6)及其盐(如钠盐)、二氯异氰尿酸及其盐(如钠盐)、单氯异氰尿酸及其盐(如钠盐)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(DCDMH，7)和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，8)，其结构式在以下方案3中示出。TCCA具有三个可用于氯化反应的氯原子。因此，1摩尔TCCA(包括其盐)相对于1摩尔希蒂莺等于3氯当量。类似地，1摩尔二氯异氰尿酸(包括其盐)相对于1摩尔希蒂莺等于2氯当量，1摩尔单氯异氰尿酸(包括其盐)相对于1摩尔希蒂莺等于1氯当量，1摩尔DCDMH相对于1摩尔希蒂莺等于2氯当量，并且1摩尔NCS相对于1摩尔希蒂莺等于1氯当量。
在这些环状氯化合物中，作为在游泳池中和在纺织行业中使用的廉价的工业消毒剂和漂白剂，TCCA6由于其针对期望的α位(5)氯化的选择性而是优选的。
Figure BDA0002219042320000061
方案3.TCCA 6、DCDMH 7和NCS 8的结构式
这种方法的另一个优点伴随后续氯从α-氯希蒂莺的直接消除得到DHH而出现。更有利地，当在低级烷基醇中、尤其是在甲醇中进行氯化反应时，在许多情况中氯消除自发进行。这是出人意料的发现，因为氯从α-氯希蒂莺5的自发消除是前所未有的。尽管不意图受理论束缚，但是提出了在方案4中描述的体系作为机制途径，其中甲醇参与α-氯的消除和烯键的形成。
Figure BDA0002219042320000062
方案4：提出的氯化-消除顺序
氯化步骤优选在55℃以下的温度进行，从而避免失控反应。更优选地，将氯化步骤中的反应温度保持在30℃以下，并且甚至更优选保持在环境温度如15℃至25℃。在一些实施方案中，分批加入氯化剂。例如，将单独的或在溶液(例如甲醇溶液)中的氯化剂分批加入至纯净希蒂莺或希蒂莺溶液中。在一些实施方案中，以相对于希蒂莺为0.8至2.2氯当量的总量加入氯化剂。对于转化为α-氯希蒂莺，略微超化学计量的氯当量的氯化剂，例如对于环状氯化合物来说1至1.5氯当量和对于SO2Cl2来说0.7至1.5氯当量，是优选的。
当使用环状氯化合物作为氯化剂时，在加入氯化剂的第一部分之后的引发阶段是有益的。
以下表1示出了使用TCCA的氯化结果。通常，分批加入固体TCCA以控制温度并且避免失控反应。在高温如64.7℃(表1，条目1)，在使控制反应温度困难的TCCA加入时立即进行反应。在低温(例如，30℃、25℃和15℃)，在加入TCCA和反应引发之间观察到延迟。在不受任何理论束缚的情况下，据信TCCA本身不直接与起始材料(作为亲电氯化剂)反应，但是其起到作为反应性物种的Cl2或Cl自由基的来源的作用。
表1：希蒂莺与TCCA的氯化反应
Figure BDA0002219042320000071
Figure BDA0002219042320000072
Figure BDA0002219042320000081
反应在甲醇中使用1M希蒂莺进行。a使用正十一烷作为内部GC标准品计算。b通过二氧化硅柱色谱分离的产物。
引发阶段帮助TCCA中的N-Cl键的断裂，以借助使用自由基引发剂如AIBN的引发阶段产生氯自由基或Cl2。这通常通过加热或用UV-可见光照射来实现。因此，可以通过加热反应来引起这种引发，并且使其可预测地进行。该引发是高度放热的，并且在额外TCCA的存在下导致快速蔓延。在少量TCCA的存在下引发反应并且之后将TCCA的其余部分给料是执行该方法的优选方式。热引发通常在45℃至51℃进行。如在Wen等，CN 104086480 A中针对用TCCA将氯(甲基)吡啶氯化所证实的，还可以通过用UV-可见光照射来引发反应。令人关注的是，反应可以顺利进行并且在以上温度在自由基清除剂(Na2SeO3)的存在下引发。
通过在回流下进行反应，观察到较低的选择性和收率(参见表1，条目1)。在5％TCCA(以希蒂莺的摩尔数计)的存在下短暂加热反应以引起引发，之后在加入TCCA的其余部分的同时间歇冷却。在催化性酸的存在下，提高了反应速率，但是选择性较低或收率较差(参见表1，条目2和3)。酸的加入不导致反应的引发。TCCA化学计量可以降低至0.33当量(近似1氯当量)而对收率没有大幅影响(表1，条目5和6)，并且使用大于0.67当量(2氯当量)得到了好的收率(表1，条目7)。
在使用其他环状氯化合物如NCS和DCDMH以及Cl2气的情况下也观察到类似现象。尤其是，在加入氯化剂的第一部分之后，在45℃至55℃的引发阶段是优选的，所述第一部分占氯化剂的总量的5重量％至25重量％。然而，在引发阶段之后的氯化步骤优选在30℃以下的温度进行。
以下表2示出了通过使用不同氯化剂的得到的α-氯希蒂莺的收率。
使用磺酰氯(SO2Cl2)得到了高收率(表2，条目5)。与SO2Cl2的反应在氯仿中在25℃进行5小时，接着加入甲醇以用于从所得的α-氯希蒂莺消除氯，从而得到DHH。
表2：使用不同氯化剂的收率
Figure BDA0002219042320000091
Figure BDA0002219042320000092
反应以50mmol规模(1M)进行。a使用正十一烷作为内部GC标准品计算。b作为两步法进行，在CHCl3中加入SO2Cl2，接着在5小时之后加入MeOH。
如在表3中所示，可以在适合的溶剂中进行SO2Cl2氯化步骤。在不含溶剂的条件下进行反应得到了58％的收率(表3，条目4)。在氯化步骤之后将甲醇加入至反应混合物中。
表3：希蒂莺与SO2Cl2在不同溶剂中的氯化
Figure BDA0002219042320000093
Figure BDA0002219042320000094
反应以5mmol规模(1M)进行。a使用1,3,5-三甲氧基苯作为外部1H-NMR标准品计算。
不同于环状氯化合物和Cl2气，对于与SO2Cl2的反应来说“引发”不是必需的。在将希蒂莺和SOCl2混合时，在0℃至25℃，发生氯化反应。可能SO2Cl2直接与烯醇化的希蒂莺反应，充当亲电氯化剂。
优选逐步加入SO2Cl2以将温度保持在30℃以下。可以在大规模反应中使用在SO2Cl2加入期间的冷却手段。在0.5当量(也是0.5氯当量)和1.1当量之间的SO2Cl2的化学计量适用于实现高收率(表4)。通常，与浓度为最高5摩尔/升(“M”)，例如最高3M，0.01M至5M，上限为5M、4M、3M和2M并且下限为0.01M、0.05M、0.1M、0.5M和1M，并且优选1M至2M的希蒂莺进行反应。氯化步骤可以在10小时内(如8小时内、5小时内、3小时内、2小时内、1小时至10小时)完成。消除步骤可以在24小时内(例如，20小时内、16小时内、12小时内、10小时内、8小时内、5小时内、3小时内和1小时至24小时)完成。反应可以用示出希蒂莺、α-氯希蒂莺(中间体)和DHH(最终产物)的峰的液相色谱质谱仪(LC-MS)进行监测。
以下表4示出了希蒂莺氯化为α-氯希蒂莺和后续消除为DHH。收率作为希蒂莺到DHH的总体收率计算。
表4：使用SO2Cl2和希蒂莺制备DHH
Figure BDA0002219042320000101
Figure BDA0002219042320000102
反应在1M希蒂莺溶液中进行。a使用正十一烷作为内部GC标准品计算。b分离收率—在2M希蒂莺溶液中进行的反应和通过蒸馏分离的产物。
尽管已经使用SO2Cl2作为α-氯化剂(Moussa,Aust.J.Chem.2012,65,95-96；Masilamani等，J.Org.Chem.1981,46,4486-4489)，其在一锅氯化-消除方法中的使用是新的。如证实的(Warnhoff等，Org.Synth.1957,37,8-12)，SO2Cl2用于由2-甲基环己酮合成完全不同的化合物2-甲基-2-环己烯酮。然而，其作为独立的2步过程进行，其中使用CCl4作为用于初始氯化的溶剂并且三甲基吡啶或LiCl/DMF体系用于促进经过充分后处理的α-氯产物在完全独立的反应中的消除。SO2Cl2为液体的事实使得使用SO2Cl2的方法在转换为连续流动方法方面是非常有吸引力的。另一个优点是在与SO2Cl2反应期间没有形成沉淀。
在形成DHH时，本发明的化学方法还可以包括将DHH还原为(1R,2S)-(+)-顺式希蒂莺或其混合物的步骤。还原步骤可以使用氢在手性催化剂体系的存在下进行。参见Demole等，Helev.Chim.Acta 1962,45,675-92；Werkhoff等，Food Rev.Int.2002,18,103-22；和Davies,Chem.World-UK 2009,Feb.,40-44。
本申请还公开了一种用于进行本发明的化学方法的系统。凭借氯从α-氯希蒂莺的自发消除，希蒂莺通过氯化和消除步骤氧化为DHH以及后续的DHH还原为(1R,2S)-(+)-顺式希蒂莺可以以一锅法进行，这大幅简化所需的过程和设备。
代替使用间歇反应器，氯化步骤、消除步骤或二者可以在连续反应器系统中进行。在本发明中采用的连续反应器系统可以包括单个连续搅拌槽式反应器(“CSTR”)、具有多个串联的CSTR的系统或连续流动反应器系统，如由ThalesNano销售的
Figure BDA0002219042320000111
连续流动氢化反应器。连续流动反应器系统的一些实例在US20160175829中示出。
由于发生SO2气体逸出的事实，连续流动反应器系统对于与SO2Cl2的反应来说是有吸引力的。在间歇方式中，涉及气体生成的放热反应倾向于快速气体逸出和压力过高，因此在大规模下非常仔细地向这样的反应中加入试剂是必需的。可以通过用适合的背压调节器(BPR)对系统进行加压来容易地以流动方式控制气体生成(Mallia等，Org.ProcessRes.Dev.2015)。可以将气体保持在溶液中同时保持在流动物流中，之后在经过BPR时从反应中移除。这使得气体以具有与间歇式相比提高的安全性结果的方式稳定、恒定地移除。用于与SO2Cl2反应的连续流动反应器系统的另一个优点是所使用的全部材料都是可溶混的液体。
图1示出了示意性的本发明的半连续系统，其中氯化步骤以流动方式进行并且消除以间歇方式进行。
作为说明性实例，将纯净的希蒂莺连同SO2Cl2的CHCl3溶液一起以使得在流动反应器内以1小时至2小时的停留时间使用1.1当量的SO2Cl2的速率进料至0.27mL Uniqsis混合芯片中。对于氯化步骤使用100psi(～7巴)BPR对流动系统进行加压，并且将输出物收集在搅拌的烧瓶中。在停止收集时，加入甲醇(MeOH)并且使反应在25℃搅拌16小时。系统运行良好并且得到可与间歇方法相比的收率(表5vs.表4)。改善的散热或传热意味着充分控制了放热并且在物流经过BPR时SO2气体的释放稳定且受控。100psi BPR足以在反应器内将全部气体保留在溶液中。
表5：流动方式的希蒂莺与SO2Cl2的氧化
Figure BDA0002219042320000121
Figure BDA0002219042320000122
反应以5mmol规模(1M)进行。a第一步的停留时间。b使用正十一烷作为内部GC标准品计算。c35分钟样品收集的分离收率——通过SiO2柱色谱分离的产物。
可以在与第一步流动单元联合的流反应器中进行第二步(MeOH加入)以形成单一连接的加工物流。
如给出的，已经开发了用于将希蒂莺氧化为DHH的新化学方法，其提供在成本有效性和用于连续制造的潜力方面超过先前工作的显著优点。使用氯化剂如TCCA或SO2Cl2的氧化反应可以通过氯化和消除以一锅法方便地进行。这种氧化反应可以作为流动式工艺容易地运行。
实施例
通用方法
除非另有说明，所有溶剂购自Fisher Scientific(Hampton,New Hampshire)并且在未经进一步纯化下使用。底物及其前体和试剂购自Alfa Aesar(Haverhill,Massachusetts)或Sigma Aldrich(St.Louis,Missouri)并且按来样使用。
1H-NMR谱在Bruker Avance-400或Varian VNMRS-700仪器上记录并且相对于残留溶剂报告：CHCl3(δ7.26ppm)。13C-NMR谱在相同仪器上记录并且相对于CHCl3(δ77.16ppm)报告。对于1H-NMR的数据报告如下：化学位移(δ/ppm)(多重性，耦合常数(Hz)，积分)。多重性报告如下：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，m＝多重峰，br.s＝宽的单重峰，app.＝明显的。对于13C-NMR的数据依据化学位移(δC/ppm)报告。将DEPT-135、COSY、HSQC、HMBC和NOESY实验用于结构归属。
IR谱使用Perkin Elmer Spectrum Two UATR Two FT-IR Spectrometer(纯净，ATR取样)获得，其中特征信号的强度被报告为弱(w，<最高信号的20％)、中等(m，最高信号的21％-70％)或强(s，>最高信号的71％)。利用指定的技术进行低和高分辨率质谱。气相色谱质谱法(GC-MS)以EI模式在装配有Rxi-5Sil MS柱的Shimadzu QP2010-Ultra上进行。
实施例1.通过希蒂莺的TCCA氧化合成脱氢希蒂莺(DHH)
将希蒂莺(11.3g，50mmol)溶解在MeOH(40mL)中并且与三氯异氰尿酸(TCCA)(0.58g，5摩尔％)混合。将混合物搅拌并且加热至50℃，从而引发反应。在引发之后，使反应恢复到室温(即25℃)，并且在10分钟内加入TCCA的其余部分(5.23g，45摩尔％)，使温度保持低于30℃。然后将反应在室温搅拌20小时，之后将所得悬浮液过滤并且将滤液真空浓缩。使用二氧化硅柱色谱(8:2，己烷:EtOAc)将残留物纯化，得到作为无色液体的DHH(5.83g，52％)。
Figure BDA0002219042320000141
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74(s,3H),3.46(s,2H),2.63(m,2H),2.42(m,2H),2.19(m,2H),1.21-1.44(m,6H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δC 209.2,169.6,163.3,143.3,52.3,36.6,34.3,31.8,29.7,28.0,23.2,22.5,14.0ppm；FT-IRν最大1171(s),1194(s),1435(m),1644(m),1698(s),1738(s),2860(w),2929(w),2954(w)cm-1；GC-MS Rt4.70min,m/z 224[M]+,193[M-OMe]+,154[M-C5H11]+,151[M-CH2CO2Me]+。
实施例2.通过希蒂莺的SO2Cl2氧化间歇合成DHH
将希蒂莺(113g，0.5mol)溶解在CHCl3(110mL)中。缓慢加入磺酰氯(40.4mL，1.1当量)，使反应保持低于30℃。将反应混合物在室温搅拌2小时，之后加入MeOH(100mL)。然后将所得混合物搅拌3小时，之后在减压下移除溶剂。向残留物中加入饱和Na2CO3水溶液(200mL)。随后，将混合物在室温搅拌16小时，之后用EtOAc(2x 200mL)萃取产物。将有机层真空浓缩之后，使用真空蒸馏(1毫巴，100-110℃)将所得液体纯化，得到作为无色液体的DHH(86.2g，77％)。
实施例3.通过希蒂莺的SO2Cl2氧化流动合成DHH
将SO2Cl2的溶液(在CHCl3中1.45M)和纯净的希蒂莺分别以0.682mL/min和0.201mL/min导入Uniqsis 0.27mL混合芯片中，在那里将它们合并。将混合芯片的输出物引导至在室温的52mL反应器盘管中(保留时间Rt＝1小时)并且收集在搅拌的圆底烧瓶中(收集时间＝8小时)。从将希蒂莺和SO2Cl2进料至系统中起，将样品单独收集35分钟。在停止收集时，加入MeOH(7mL)并且将混合物在室温搅拌16小时。将溶剂在真空中移除并且将Na2CO3饱和水溶液(20mL)加入至残留物中。之后将混合物在室温搅拌20小时。用EtOAc(2x 20mL)萃取产物。将有机层真空浓缩之后，使用二氧化硅柱色谱(8:2，己烷:EtOAc)将所得液体纯化，得到作为无色液体的DHH(5.06g，72％)。
本文中引用的所有参考文献通过引用以其整体并入。前述某些优选实施方案的实施例和描述应被视作举例说明本发明，而不是限制本发明。如本领域技术人员容易理解的，在不背离本发明的情况下，可以利用以上提出的特征的大量变形和组合，其都被本发明涵盖。

Claims (17)

1.一种使用2-(3-氧代-2-戊基环戊基)乙酸甲酯(“希蒂莺”)作为起始材料的化学方法，所述方法包括：
在氯化剂的存在下在55℃以下的温度将希蒂莺氯化以得到2-(2-氯-3-氧代-2-戊基环戊基)乙酸甲酯(“α-氯希蒂莺”)，和
在式R-OH表示的低级烷基醇的存在下，从α-氯希蒂莺消除氯以得到2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯(“脱氢希蒂莺”)，其中R是含有1至4个碳原子的烷基。
2.权利要求1所述的方法，其中所述低级烷基醇是甲醇。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述氯化剂是磺酰氯、氯气、在5或6元环中具有-C(O)-N(Cl)-C(O)-的结构部分的环状氯化合物或它们的组合。
4.权利要求3所述的方法，其中所述环状氯化合物选自由以下各项组成的组：三氯异氰尿酸、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、N-氯代琥珀酰亚胺以及它们的组合。
5.权利要求1所述的方法，其中将所述氯化剂分批加入至希蒂莺溶液中。
6.权利要求5所述的方法，其中氯化步骤包括在加入所述氯化剂的第一部分之后的引发阶段，并且所述引发阶段在存在或不存在自由基引发剂的情况下通过在45至55℃的温度的热引发或UV-可见光引发来实现。
7.权利要求6所述的方法，其中以相对于希蒂莺为0.8至2.2氯当量的总量加入所述氯化剂，并且所述氯化剂的第一部分占所述氯化剂的总量的5重量％至25重量％。
8.权利要求6所述的方法，其中氯化步骤在所述引发阶段之后在30℃以下的温度进行。
9.权利要求3所述的方法，其中所述氯化剂是磺酰氯。
10.权利要求9所述的方法，其中氯化步骤在30℃以下的温度在选自由以下各项组成的组中的溶剂中进行：二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯以及它们的组合。
11.权利要求9所述的方法，其中与希蒂莺的量相比，磺酰氯的量在0.75至1.1摩尔当量的范围内。
12.权利要求1所述的方法，所述方法还包括在手性催化剂体系的存在下将脱氢希蒂莺还原为(1R,2S)-(+)-顺式希蒂莺或其混合物。
13.权利要求1所述的方法，其中氯化步骤和消除步骤以一锅法进行。
14.权利要求1所述的方法，其中氯化步骤、消除步骤或二者在连续反应器系统中进行。
15.权利要求14所述的方法，其中所述连续反应器系统是单个连续搅拌槽式反应器(“CSTR”)、具有多个串联的CSTR的系统或连续流动反应器系统，并且将希蒂莺和所述氯化剂进料至使用背压调节器(BPR)加压的所述连续反应器系统中。
16.权利要求1所述的方法，其中所述低级烷基醇选自由以下各项组成的组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。
17.权利要求1所述的方法，其中消除步骤在小于30℃的温度下进行。
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