JP2008184465A - グルカゴン様ペプチド−2アナログ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記の置換からなる群より選ばれた少なくとも1種のアミノ酸置換を含む、ヒトGLP-2ペプチドアナログ。
a)該アナログをDPP-IV酵素による切断に対して耐性にする置換アミノ酸が位置2及び/又は位置3に組込まれている置換;
b)酸化に安定な置換アミノ酸が位置10に組込まれている置換;及び
c)Lys、His及びAlaから選ばれる置換アミノ酸が位置20に組込まれている置換。
【選択図】なし
Description
本発明は、腸組織増殖促進特性をもつグルカゴン関連ペプチド、及びその組織の増殖損傷又は損失に起因する様々な病態を治療するための使用に関する。
例えば、膵臓のランゲルハンス島でプログルカゴンから遊離したペプチドの分析により、遊離した膵臓の主要なペプチドは29量体のグルカゴンであるのにグリセンチン、オキシントモジュリン、IP-II及びグルカゴン様ペプチドは小腸や大腸に優勢であることが示される。グルカゴン様ペプチドが腸に見られるというその証明は、新たに発見された腸ペプチドの正確な構造と推定機能への研究を促進させた。いくつかの証拠からGLP-1が新しい重要な調節ペプチドであることが示唆されたために、ほとんどの研究はGLP-1に集中した。実際に、GLP-1がインスリン放出の最も強力な既知のペプチド作動性剌激の1つでありかつアクチンが膵臓B細胞上の受容体との相互作用によってグルコース依存方式で仲介することが求められた。GLP-1とその誘導体は、糖尿病の治療で使用するために開発中である。
GLP-1と他のグルカゴン関連ペプチドと対照的に、グルカゴン様ペプチドGLP-2の生理的役割はヒト、ラット、ウシ、ブタ、モルモット及びハムスターを含む種々のGLP-2相同体が単離及び配列決定されているにもかかわらず依然として理解が不十分なままである。GLP-2の合成品に対して高められたGLP-2抗血清を用いて、GLP-2が主に膵臓抽出液より腸抽出液に存在することがいろいろなグループから求められた(Mojsovら,J.Biol.Chem.,1986,261(25):11880;Orskovら,Endocrinology,1986,119(4):1467,Diabetologia,1987,30:874,FEBS Letters,1989,247(2):193;Georgeら,FEBS Letters,1985,192(2):275参照)。生物学的役割については、GLP-2がラット肝組織と脳組織へ結合するためにグルカゴンと競合せず肝原形質膜でのアデニル酸シクラーゼ産生も刺激しないが、ラット視床下部組織と脳下垂体組織双方のアデニル酸シクラーゼを30〜50pM濃度で刺激しうることはなぞである。GLP-2の生理的役割の解明が望ましいことは明らかである。
本発明の態様においては、GLP-2アナログは腸栄養活性を示し、下記構造式1を有する。
R1-(Y1)m-X1-X2-X3-X4-Ser5-Phe6-Ser7-Asp8-(P1)-Leu14-Asp15-Asn16-
Leu17-Ala18-X19-X20-Asp21-Phe22-(P2)-Trp25-Leu26-Ile27-Gln28-Thr29
-Lys30-(P3)-(Y2)n-R2
(式中、X1はHis又はTyrであり;
X2はAla又は前記アナログにDPP-IV酵素に対する耐性を与えるAla置換アミノ酸であり;
X3はPro、HPro、Asp又はGluであり;
X4はGly又はAlaであり;
P1はGlu-X10-Asn-Thr-Ile又はTyr-Ser-Lys-Tyrであり;
X10はMet又は酸化に安定なMet置換アミノ酸であり;
X19はAla又はThrであり;
X20はArg、Lys、His又はAlaであり;
P2はIle-Asn、Ile-Ala又はVal-Glnであり;
P3は共有結合、又はIle、Ile-Thr又はIle-Thr-Asnであり;
R1はH又はN末端保護基であり;
R2はOH又はC末端保護基であり;
Y1はArg、Lys及びHisより選ばれた1又は2個の塩基性アミノ酸であり;
Y2はArg、Lys及びHisより選ばれた1又は2個の塩基性アミノ酸であり;
m及びnは独立して0又は1であり;
X1、X2、X3、X4、P1、X10、X19、X20、P2及びP3の少なくとも1つは野生型哺乳動物GLP-2残基以外である。)
1)ジペプチジルペプチダーゼ-IV(以後DPP-IVと呼ぶ)に対する耐性を前記アナログに与える置換アミノ酸が位置2又は位置3に組込まれている置換;
2)酸化に安定なMet置換アミノ酸が位置10に組込まれている置換;及び
3)Arg以外の置換アミノ酸がX20に組込まれている置換。
別の態様においては、本発明は、患者において小腸組織の増殖を促進させる方法であって、本発明のGLP-2アナログの腸栄養量を該患者に送達する段階を含む、前記方法を提供する。
他の態様においては、腸の増殖を促進させるほかに、本発明は、本発明のGLP-2アナログの治療的に有効な量を薬学的に許容しうる担体と共に胃腸病に罹っている患者に投与して、該胃腸病の病理作用又は症状を正常の状態に戻すことによる胃腸病の治療方法を提供する。
1)上記の式1を有するGLP-2アナログを得る段階;
2)ラットGLP-2を使用した場合に腸栄養効果を誘起することができる用法を用いて前記アナログで哺乳動物を処理する段階;及び
3)擬似処理対照哺乳動物に相対して小腸重量に対する前記アナログの影響を求め、よって前記腸栄養性GLP-2アナログが前記重量の増加を誘起するアナログとして同定される段階。
R1-(Y1)m-X1-X2-X3-X4-Ser5-Phe6-Ser7-Asp8-(P1)-Leu14-Asp15-Asn16-Leu17-A1a18-X19-X20-Asp21-Phe22-(P2)-Trp25-Leu26-Ile27-Gln28-Thr29-Lys30-(P3)-(Y2)n-R2,(式中、X1はHis又はTyrであり;
X2はAla又はDPP-IV酵素に対する耐性を前記アナログに与えるAla置換アミノ酸であり;
X3はPro、HPro、Asp又はGluであり;
X4はGly又はAlaであり;
P1はGlu-X10-Asn-Thr−Ile又はTyr-Ser-Lys-Tyrであり;
X10はMet又は酸化に安定なMet置換アミノ酸であり;
X19はAla又はThrであり;
X20はArg、Lys、His又はAlaであり;
P2はIle-Asn、Ile-Ala又はVal-Glnであり;
P3は共有結合、又はIle、Ile-Thr又はIle-Thr-Asnであり;
R1はH又はN末端保護基であり;
R2はOH又はC末端保護基であり;
Y1はArg、Lys及びHisより選ばれた1又は2個の塩基性アミノ酸であり;
Y2はArg、Lys及びHisより選ばれた1又は2個の塩基性アミノ酸であり;
m及びnは独立して0又は1であり;
X1、X2、X3、X4、P1、X10、X19、X20、P2及びP3の少なくとも1つは野生型哺乳動物GLP-2残基以外である。)
His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-
1 5 10
Thr-IIe-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-
15 20
Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp
25 30
1)前記アナログをDPP−IV酵素による切断に対する耐性にする置換アミノ酸がX2及び/又はX3に組込まれている置換;
2)酸化に安定なMet置換アミノ酸がX10に組込まれている置換;及び
3)Arg以外の置換アミノ酸がX20に組込まれている置換。
DPP-IV感受性及び耐性を評価するのに適切な分析は、実際に得られた結果の関係において下記実施例3に記載される。
本発明の個々の実施態様においては、次のAla2置換GLP-2アナログが提供される:[D-Ala2]rGLP-2(1-33),[Gly2]rGLP-2(1-33),[Val2]rGLP-2(1-33),[Gly2]hGLp-2(1-33),[tBuGly2]hGLp-2,[Asp2]hGLP-2(1-33),[Glu2]hGLP-2(1-33),[Phe2]hGLP-2(1-33),[His2]hGLP-2(1-33),[Ile2]hGLP-2(1-33),[Lys2]hGLP-2(1-33),[Met2]hGLP-2(1-33),[Asn2]hGLP-2(1-33),[Pro2]hGLP-2(1-33),[Gln2]hGLP-2(1-33),[Ser2]hGLP-2(1-33),[Thr2]hGLP-2(1-33),[Val2]hGLP-2(1-33),[Tyr2]hGLP-2(1-33),[D-Ala2]hGLP-2(1-33),[Pen2]hGLP-2(1-33),[bAla2]hGLP-2(1-33),[aAbu2]hGLP-2(1-33),[Nval2]hGLP-2(1-33),[PhGly2]hGLP-2(1-33),及び[Aib2]hGLP-2(1-33)。
また、X2がAla、hPr又はProである場合、Asp3をAsp置換アミノ酸、Pro又はhPrであるX3で置き換えることによりDPP-IV耐性が与えられる。
[Ser10]hGLP-2(1-33);[Nle10]hGLP-2(1-33);[Ala10]hGLP-2(1-33);[Leu10]rGLP-2(1-33);[Met(O)10]ラットGLP-2(1-33);及び[Nle10]ラットGLP-2(1-33)。
[Gly2Ala10]hGLP-2(1-33)及び[Tyr9Ser10Lys11Tyr12desIle13]hGLP-2(1-33)が含まれる。
従って、蒸留水のような賦形剤、更に望ましくは食塩水、リン酸塩緩衝食塩水又は5%デキストロース溶液中の本化合物が投与される。所望される場合には、酢酸のような溶解増強剤を混合することによりGLP-2アナログの水溶解性が高められる。
その中の主な要因は血漿中を通常循環しているGLP-2量であり、静止状態で151ピコモル/ml程度であり、健常な成人ヒトの栄養摂取後に225ピコモル/mlに上昇する。Orskow,C.& Helst,J.J.,1987,Scand.J.Clin.Lav.Invest.47:165。他の要因としては、更に、患者のサイズ、患者の年齢、患者の全身状態、患者の他の薬剤の存在、GLP-2アナログの生体内活性等が含まれる。試験的投薬は、動物実験の結果及び臨床文献を考慮した後に選定される。試験管内GLP-2結合競合分析から得られる結合定数やKiのような情報も用量、及び生体内のGLP-2アナログの計算半減期を算出するのに用いられることは当業者に理解される。
同様に、本発明の腸栄養性GLP-2アナログは、リブストック及びペットにおける腸の増殖促進及び炎症疾患の治療の双方に有効である。
300ミリリットル(ml)容器中で0.5ミリ当量(meq)/gを置換した6グラム(g)のクロロメチル(メリフィールド)樹脂(C末端遊離酸ペプチド用)を用いた3ミリモル(mmol)スケールによる固相ペプチド合成(SPPS)を手動で行う。アミノ酸をt−ブチルオキシカルボニル(tBoc)基を用いてアミノ末端で保護する。3官能性アミノ酸の側鎖をベンジル(Bz、セリンとトレオニン用)基、ベンジルオキシメチル(BOM、ヒスチジン用)基、2-ブロモベンジルオキシカルボニル(2-BrZ、チロシン用)基、2-クロロベンジルオキシカルボニル(2-CIZ、リシン用)基、シクロヘキシル(cHex、アスパラギン酸とグルタミン酸用)基及びトシル(Tos、アルギニン用)基で保護する。最初のアミノ酸をフッ化カリウム(KF)の存在下に保護アミノ酸のエステル化によってクロロメチル樹脂にカップリンする。0.5meq/gを置換した6gの樹脂を用いた3mmolスケールによる4-メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂でC末端アミドペプチドを合成する。最初のアミノ酸をペプチド延長が記載された手順に従ってMBHA樹脂にカップリングする。
最終凍結乾燥末についてバイダックC18,5μm,4.6×254mm 逆相シリカカラムを用いた2つの分析用逆相HPLC法で純度を分析する。用いた2つの溶媒系は、アセトニトリルで修飾したトリメチルリン酸塩でpH2.25に調整した水の勾配、及びアセトニトリルで修飾した水中0.1% TFAの勾配である。カラム溶離剤を215mmでモニターする。各産物の同一性をアミノ酸分析とエレクトロスコピー−質量分光法によって確認する。
次に、GLP-2アナログを下記に実施例2のように処方する。各GLP-2アナログは、特にことわらない限り室温で水に完全に可溶である。
GLP-2アナログをリン酸塩緩衝食塩水中か又はゼラチン含有デポー剤として注射用に処方した。PBS処方GLP-2アナログ製剤については、まず80gNaCl(BDH ACS 783)、2gKCl(BDH ACS 645)、11.5gNa2HPO4(Anachemia AC-8460)及び2gKH2PO4(Malinckrodt AR7100)を用いて10×PBS保存溶液を調製し、滅菌蒸留水で全量1リットルにした。保存溶液を滅菌蒸留水で10:1に希釈することにより最終ワーキング溶液を得、必要な場合には10N NaOHの十分量を用いてpH7.3-7.4に調整した。次に、ワーキング溶液を30分間オートクレーブにかけた。PBS最終ワーキング溶液中の濃度は、137mM NaCl、2.7mM KCl,4.3mM Na2HPO4.7H2O及び1.4mM KH2PO4であった。
ゼラチン系GLP-2アナログ製剤をつくるために、まず12gのゼラチン(Sigma,G-8150 Lot#54H07241A型ブタ皮膚[9000-70-8]〜300ブルーム)を100mlの蒸留水に溶解することによりゼラチン溶液を調製した。次に、ゼラチン溶液をオートクレーブにかけ、37℃に加温し、上記のリン酸緩衝食塩水に予め溶解したGLP-2ペプチドを加えて所望の個々のペプチド濃度を得た。例えば、130mg/lの濃度のGLP-2のゼラチン系PBS溶液をつくるために、5.2mgのGLP-2で調製した10mlのPBS溶液を最初に記載した30mlの20%ゼラチンワーキング溶液で希釈した。
その溶液をピペットで弱く混合して、PBS/15%ゼラチン中130mg/l最終GLP-2溶液を得た。
次のペプチドについてジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)に対する耐性を試験した:対照ペプチド,rGLP-2;[D-Ala2]rGLP-2アナログ;及び[Gly2]rGLP-2アナロク。分析を行うために、50%グリセロール,10mMトリス,pH7.8,EDTA及び0.02% NaN3中0.125ミリ単位(mU)の酵素を含有する2.5マイクロリットル(μl)のヒト胎盤DPP-IV(Calbiochem,カリフォルニア州ラホーヤ,cat.#317624)溶液をpH7.4のPBS中0.2mg/mlの濃度で調製した50μlの試験ペプチド溶液に加えた。混合液を循環水浴中37℃で24時間インキュベートした。PBS中4mg/mlの濃度で調製した50μlのジプロチンA溶液を加えることによりインキュベーション混合液を急冷した。各ペプチドを2回ずつ試験した。
各試料を次のように逆相(RP)HPLCで分析した。90μlの急冷インキュベーション混合液をライニンダイナマックス300Å,C18,5μ,4.6×250ミリメートルカラムに注入した。試料を直線勾配と流速1ml/分を用いて0.1%アセトニトリルで修飾した水中0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)で溶離した。試料成分を214ナノメートル(nm)で検出した。切断の程度を、残存している非消化親ペプチドと比べて切断産物に対応するピークの相対積分により測定した。rGLP-2(3-33)である対照ペプチドrGLP-2(1-33)の切断産物は、合成ペプチド標準,rGLP-2(3-33)のその成分の保持時間の比較、及びHPLCと質量分光法による分析からの生成物の収集により残基Ala2とAsp3間の切断から生じたことが確認された。
24時間インキュベートした後、22%の対照ペプチド,rGLP-2がDPP−IVで切断された。24時間後の切断産物についてペプチド[D-Ala2]rGLP-2と[Gly2]rGLP-2は検出されなかった。
受容個体は、チャールス・リバー・ラボラトリー(カナダ国オンタリオ州)から入手したCDIマウスとした。CDIマウスは、特にことわらない限り注入時に年齢を合わせた雌(n=3〜4/グループ),生後6週とした。各実験の開始前にマウスを最低24時間実験設備に慣らした。マウスは耳のパンチで確認した。マウスは、実験中食餌又は活動を制限しなかった。明/暗サイクルは6pm〜6amで12時間とした。対照は、年齢及び性別を台わせた(n=3〜4)マウスとした。マウスに全量0.5ccのPBS中2.5μgのペプチドを1日2回(b.i.d.)皮下注射し、実験設備内で毎日モニターした。マウスを注射10〜14日後に犠牲にし、犠牲にする前の少なくとも20時間断食した。
各小腸断片を組織ブロックの腸間と反対の縁で縦に切開し、10%ホルマリン(vol/vol)に一晩置き、次に70%ETOHに移した。
賦形剤でのみ処理したマウスに相対するアナログ処理マウスの腸重量の平均変化を賦形剤のみで処理したマウスの平均重量で割り、この数字に100をかけることにより小腸重量の%変化を算出した。
腸栄養活性評価の結果を表1に示す。
rGLP-2,2.5μg b.i.d.又は25μg b.i.d.で処理した正常なスプラグ−ダウレイラットは、賦形剤のみを投与した対照ラットに比べて小腸重量の%変化を示さなかった。しかしながら、フィッシャー334 DPP-IV-ラット(DPP-IV欠乏ラット)は賦形剤のみで処理したラットに比べて20μg b.i.d.rGLP-2で処理した場合に小腸重量の%変化が約40〜50%の増加を示した。更に、20μg[Gly2]rGLP-2で処理したDPP−IV欠乏ラットは、ベクターのみ投与したラットと比べて小腸重量の%変化が50〜60%の増加を示した。更に、フィッシャー334 野生型ラツトは、20μgb.i.d.の[Gly2]rGLP-2で処理した場合に賦形剤のみを投与した対照ラットより小腸重量が75〜85%の増加を示した。
DPP−IV切断部位が既知の全ての天然に存在するGLP-2に保存されるので、哺乳動物におけるDPP−IV切断は重要な、おそらく主要な機序であり、よつてGLP-2が生体内で不活性化されると考えられる。重要なことに、DPP-IV切断に対して耐性のGLP-2アナログは、天然型に比べて腸栄養活性を増大した。
種々のアナログの小腸誘導を評価する実験を、上記実施例4のように繰り返した。これらの実験においては、マウスにおける各アナログの小腸誘導活性を天然ラットGLP-2(1-33)(100%の活性として表される)と相対して算出した。DPP-IV切断に対するアナログの耐性を上記実施例3に記載されるように行った。結果を下記の表2に示す。
上記の説明が十分であるので当業者は本発明を実施することができる。実際に、分子生物学、タンパク質化学、医薬の分野又は関連した分野の当業者に明らかである本発明を実施するための上記手段の様々な変更は下記の請求の範囲に包含されるものである。
Claims (21)
- 下記式1を有する、腸栄養活性を示すことを特徴とするGLP-2アナログ。
R1-(Y1)m-X1-X2-X3-X4-Ser5-Phe6-Ser7-Asp8-(P1)-Leu14-Asp15-Asn16- Leu17-Ala18-
X19-X20-Asp21-Phe22-(P2)-Trp25-Leu26−Ile27-Gln28- Thr29-Lys30−(P3)-(Y2)n-R2
(式中、X1はHis又はTyrであり;
X2はAla又は前記アナログにDPP−IV酵素に対する耐性を与えるAla置換アミノ酸であり;
X3はPro、HPro、Asp又はGluであり;
X4はGly又はAlaであり;
P1はGlu-X10-Asn-Thr-Ile又はTyr-Ser-Lys-Tyrであり;
X10はMet又は酸化に安定なMet置換アミノ酸であり;
X19はAla又はThrであり;
X20はArg、Lys、His又はAlaであり;
P2はIle-Asn、Ile-Ala又はVal-Glnであり;
P3は共有結合、又はIle、Ile-Thr又はIle-Thr-Asnであり;
R1はH又はN末端保護基であり;
R2はOH又はC末端保護基であり;
Y1はArg、Lys及びHisからなる群より選ばれた1又は2個の塩基性アミノ酸であり;
Y2はArg、Lys及びHisからなる群より選ばれた1又は2個の塩基性アミノ酸であり;
m及びnは独立して0又は1であり;
X1、X2、X3、X4、P1、X10、X19、X20、P2及びP3の少なくとも1つは野生型哺乳動物GLP-2残基以外である。) - 前記アナログが下記の置換より選ばれた少なくとも1種のアミノ酸置換が組込まれている、請求項1記載のGLP-2アナログ。
a)前記腸栄養性GLP-2アナログをヒトDPP−IV酵素による切断に対して耐性にするアミノ酸がX2に組込まれている置換;
b)酸化に安定なMet置換アミノ酸がX10に組込まれている置換;及び
c)His又はLysより選ばれた塩基性アミノ酸がX20に組込まれている置換。 - X2が、DPP−IV酵素による消化に対する耐性を前記アナログに与えるアミノ酸で置換される、請求項2記載のGLP-2アナログ。
- X2がD-hPr、D-Pro、D-Ala、Gly、Val、Glu、Lys、Arg、Leu及びIleからなる群より選ばれる、請求項3記載のGLP-2アナログ。
- 次の位置X1、X3、X4、X10、X19、X20及びP2に少なくとも1種のアミノ酸置換が組込まれている、請求項3記載のGLP-2アナログ。
- X10がVal、Ile、Asn、Glx、Tyr、Phe、Leu、Nle、Ala、Ser及びGlyからなる群より選ばれたアミノ酸で置換される、請求項2記載のGLP-2 アナログ。
- [Tyr1]rGLP-2;[Ala4]rGLP-2;[Val23Gln24]hGLP-2及び[Asn33]hGLP-2(1-33)からなる群より選ばれた、請求項1記載のGLP-2アナログ。
- 下記の置換からなる群より選ばれた少なくとも1種のアミノ酸置換を含む、ヒトGLP-2ペプチドアナログ。
a)該aアナログをDPP-IV酵素による切断に対して耐性にする置換アミノ酸が位置X2及び/又はX3に組込まれている置換;
b)酸化に安定な置換アミノ酸が位置X10に組込まれている置換;及び
c)Arg以外の置換アミノ酸が位置X20に組込まれている置換。 - D-hPr、D-Pro、D-Ala、Gly、Val、Glu、Lys、Arg、Leu及びIleからなる群より選ばれるアミノ酸置換が位置X2に組込まれている、請求項8記載のGLP-2アナログ。
- 下記のペプチドからなる群より選ばれる、請求項9記載のGLP-2アナログ。
[Gly2]hGLP-2;
[D-Ala2Thr19]hGLP-2;
[G1y2Thr19]hGLP-2;
[Ala1Gly2]hGLP-2;
[Gly2Ala3]hGLP-2;
[Gly2Ala4]hGLP-2;
[Gly2Ala5]hGLP-2;
[Gly2Ala6]hGLP-2;
[Gly2Ala7]hGLP-2;
[Gly2Ala8]hGLP-2;
[Gly2Ala9]hGLP-2;
[Gly2Ala10]hGLP-2;
[Gly2Ala11]hGLP-2;
[Gly2Ala12]hGLP-2;
[Gly2Ala13]hGLP-2;
[Gly2Ala16]hGLP-2;
[Gly2Ala17]hGLP-2;
[Val2Thr19]hGLP-2;
[Gly2Ala20]hGLP-2;
[Gly2Ala21]hGLP-2;
[Gly2Ala24]hGLP-2;
[Gly2Ala27]hGLP-2;
[Gly2Ala28]hGLP-2;及び
[Gly2Ala31]hGLP-2。 - Val、Ile、Asn、Glx、Tyr、Phe、Leu、Nle、Ala、Ser及びGlyからなる群より選ばれるアミノ酸置換が位置X10に組込まれている、請求項8記載のGLP-2アナログ。
- [Ser10]hGLP-2(1-33);[Nle10]hGLP-2(1-33);[Ala10]hGLP-2(1-33); [Leu10]rGLP-2(1-33);[Nle10]ラットGLP-2(1-33);[Gly2Ala10]hGLP-2(1-33); [Met(O)10]ラットGLP-2(1-33)及び[Tyr9Ser10Lys11Tyr12(desIle13)]hGLP-2 (1-33)からなる群より選ばれる、請求項11記載のGLP-2アナログ。
- [Pro3]hGLP-2;[HPr3]hGLP-2;[Glu3Thr19]hGLP-2;及び[Thr19Lys20]hGLP-2 からなる群より選ばれる、請求項8記載のGLP-2アナログ。
- 下記のペプチドからなる群より選ばれる、請求項8記載のGLP-2アナログ。
[Ser2,Gln3]hGLP-2(1-33);
[Gly2,Ala25]hGLP-2(1-33);
[Gly2,Ala26]hGLP-2(1-33);
[Gly2,Ala14]hGLP-2(1-33);
[Gly2,Ala23]hGLP-2(1-33);
[Gly2,Ala30]hGLP-2(1-33);
[Tyr1,G1y2]hGLP-2(1-33);
[Gly2,Arg34]hGLP-2(1-34);
[Gly2,Tyr34]hGLP-2(1-34);
[tBuGly2]hGLp-2;
[Asp2]hGLP-2(1-33);
[Glu2]hGLP-2(1-33);
[Phe2]hGLP-2(1-33);
[His2]hGLP-2(1-33);
[Ile2]hGLP-2(1-33);
[Lys2]hGLP-2(1-33);
[Met2]hGLP-2(1-33);
[Asn2]hGLP-2(1-33);
[Pro2]hGLP-2(1-33);
[Gln2]hGLP-2(1-33);
[Ser2]hGLP-2(1-33);
[Thr2]hGLP-2(1-33);
[Val2]hGLP-2(1-33);
[Tyr2]hGLP-2(1-33);
[D-Ala2]hGLP-2(1-33);
[Pen2]hGLP-2(1-33);
[bAla2]hGLP-2(1-33);
[aAbu2]hGLP-2(1-33);
[Nval2]hGLP-2(1-33);
[PhGly2]hGLP-2(1-33);及び
[Aib2]hGLP-2(1-33)。 - 下記のペプチドからなる群より選ばれた腸栄養性GLP-2アナログ。
ラットGLP-2(4-33);
Ac-ラットGLP-2(1-33);
ラットGLP-2(1-30);
ラットGLP-2(1-25);
ラットGLP-2(1-33)アミド;
[Arg-2,Arg-1]ラットGLP-2(2-33);
[Pro1]hGLP-2(1-33);
[Gln20]hGLP-2(1-33);
[Asp1]hGLP-2(1-33);
[Tyr34]hGLP-2(1-34);
[desNH2Tyr1]hGLP-2(1-33);
[Thr5]hGLP-2(1-33);
[Ser16,Arg17,Arg18]hGLP-2(1-33);
[Agm34]hGLP-2(1-34);
[Arg30]hGLP-2(1-33);
[Ala5,Ala7]hGLP-2(1-33);
[Glu33]hGLP-2(1-33);
[Phe25]hGLP-2(1-33);及び
[Tyr25]hGLP-2(1-33)。 - ペプチド[Gly2]hGLP-2。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のGLP-2アナログの治療的に有効な量及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 患者又は動物において小腸組織の増殖を促進させる薬剤を製造するための請求項1〜16のいずれか1項に記載のGLP-2アナログの使用。
- 患者又は動物において胃腸病を治療する薬剤を製造するための請求項1〜16のいずれか1項に記載のGLP-2アナログの使用。
- 該胃腸病が潰瘍、消化障害、吸収不良症候群、ショートガット症候群、ダグラス窩症候群、炎症性腸疾患、セリアックスプルー;熱帯性スプルー;低ガンマグロブリン血症性スプルー、腸炎、限局性腸炎(クローン病)、毒性物質又は他の化学療法剤による小腸損傷、及びショートバウエル症候群からなる群より選ばれる、請求項19記載の使用。
- 下記の段階を含む、腸栄養性GLP-2アナログを同定する方法。
a)請求項1記載のGLP-2アナログを得る段階;
b)ラットGLP-2を使用した場合に腸栄養作用を誘起することができる用法を用いて前記アナログで哺乳動物を処理する段階;及び
c)擬似処理対照哺乳動物に相対する小腸重量に対する前記アナログの影響を求め、よって前記腸栄養性GLP-2アナログが前記重量の増加を誘起するアナログとして同定される段階。
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