JP2008178411A - 候補遺伝子のアレイを用いた原発性乳がんの遺伝子発現プロファイリング - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ポリヌクレオチド配列またはこれらの部分配列のプールを含む、癌腫の分子キャラクタリゼーションに役立つポリヌクレオチドライブラリであって、上記の配列または部分配列が腫瘍細胞にて高発現され、この配列または特定の配列のいずれかに記載のポリヌクレオチド配列またはこれらの相補体のうちいずれかに実質的に対応する、ポリヌクレオチドライブラリ。また、選択された固定化ポリヌクレオチド配列の集合の組み合わせを含む、腫瘍細胞と正常な細胞とを見分ける上で役立つポリヌクレオチドアレイ。
【選択図】図1
Description
a)患者からポリヌクレオチド試料を得ることと、
b)ステップ(a)で得られた前記試料ポリヌクレオチドと、上述したライブラリのポリヌクレオチド配列のうちいずれかまたは前記ライブラリのポリヌクレオチド配列のうちいずれかでコードされる発現産物を含む、固相支持体に固定化したプローブと、を反応させることと、
c)ステップ(b)の反応産物を検出することとを含む、癌と相関し、発現状態の異なるポリヌクレオチド配列を検出する方法に関するものである。
a)患者からポリヌクレオチド試料を得、
b)ステップ(a)で得られた前記試料ポリヌクレオチドと、上記にて定義したライブラリのポリヌクレオチド配列のうちいずれかまたは上記にて定義した前記ライブラリのポリヌクレオチド配列のうちいずれかでコードされる発現産物を含む、固相支持体に固定化したプローブと、を反応させ、
c)ステップ(b)の反応産物を検出することを含む、癌と相関し、発現状態の異なるポリヌクレオチド配列を検出する方法に関するものである。
腫瘍のタイプとサイズに関して選択の偏りを一切なくすために、試験対象となるRNAを未選択試料から調製した。Institute Paoli−Calmetteで手術を受けている34名の患者から侵襲性の原発性乳癌の試料を収集した。外科的切除の後に、腫瘍をマクロ解剖した(macrodissected)。病理学者による診断用に切片を取得し、隣接した断片を分子分析用に液体窒素中ですみやかに凍結させた。診断時における患者の年齢の中央値は55歳(39、83の範囲)であり、彼女らの大半が閉経後であった。乳腫についてのWHOの組織学的診断基準に従って腫瘍を分類したところ、乳管癌29例、小葉癌2例、乳管癌と小葉癌との併発1例、髄様癌2例であった。これらの癌腫はサイズがまちまちであり、免疫組織化学的なアッセイで評価(23例でER陽性、11例でER陰性)したところ、20mm以下(n=13)、20〜50mm(n=18)、50mm以上(n=3)、腋窩リンパ節の状態(陰性:19腫瘍、陽性:15腫瘍)、SBRグレード(I:3腫瘍、II:20腫瘍、III:10腫瘍、評価できず:1腫瘍)、エストロゲンレセプター状態(ER)であった。ER陽性のカットオフ値は10%であった。地元の慣行に従い、放射線療法と合わせた補助処置ならびに、必要に応じてアントラサイクリンベースの多剤併用化学療法(n=16)を患者に対して施した。
アレイを放射性プローブとハイブリダイゼーションすることで、遺伝子の発現を分析した。これらのアレイには、実用的な基準(mRNAの3’配列、同一のクローニングベクター、宿主バクテリア、インサートサイズ)を用いて選択した180のIMAGEヒトcDNAクローンと5つの対照クローンのPCR産物が含まれていた。これは176の遺伝子を表す(4つの遺伝子が2種類の異なるクローンで表された)もので、このうち121に未証明または推定ではあるが癌ではないかと思われるものが認められ、55が免疫反応と関係していた(http://tagc.univ−mrs.fr/pub/Cancer/のウェブサイトで一覧を入手可能)。プラスミドDNAの5’tag配列決定ならびに、NCBIでのEST(dbEST)データベースおよびヌクレオチド(GenBank)データベースに収録された配列との比較によって、それぞれの同一性を検証した。GenBankでの受入番号で照会した、有意な遺伝子同一性のない14のクローン以外のすべてのクローンについて、同一性が確認された。シロイヌナズナシトクロムc554遺伝子(ハイブリダイゼーションシグナルの正規化に使用)、サイズの異なる3ポリ(A)配列、ベクターpT7T3D(負の対照)を対照クローンとした。
(各スポットでハイブリダイゼーション可能な標的DNAの量を正確に判定するために)ベクターオリゴヌクレオチドを使用し、続いてベクタープローブを取り除いた後はRNAから作製した複合体プローブを使用して、ハイブリダイゼーションを成功させた(4)。各複合体プローブを別々のフィルタにハイブリダイズさせた。過剰なオリゴ(dT25)を用いて全RNAからプローブを作製し、メッセンジャーのポリ(A)尾を飽和させ、逆転写された産物に長いポリ(T)配列が含まれないようにした。標識前に正確な量のc554 mRNAを全RNAに加え、データを正常化できるようにした。
イメージングプレート装置を用いて定量的データを得た。すでに説明した(http://tagc.univ−mrs.fr/pub/Cancer/)ようにして、FUJI BAS 1500装置でハイブリダイゼーションシグナルを検出し、HDG Analyzerソフトウェア(ミシガン州アンアーバーのゲノミックソリューションズ)で定量化を行った。定量化については、すべてのスポット画素強度を一緒にし、隣接するエリアで求めたスポットのバックグラウンド値を減算することで行った。LaPlacian形質転換でスポットを位置付けた。スポットのバックグラウンドレベルは、そのスポットを中心とする小さなウィンドウ内にあり、任意のスポットの一部ではない、すべての画素の強度の中央値であった(44)。既述(4)のとおり、定量化データを3ステップで正規化し、これを絶対遺伝子発現レベルとして(すなわち試料中のmRNAに対する個々のmRNAの存在量のパーセンテージで)表した。
結果を分析する前に、2組のスポットを比較するか、別個の2つのアレイ上にある同一プローブで1回のハイブリダイゼーションを行うか、あるいは同一のRNAから作製したプローブで2回のハイブリダイゼーションを独立して行うことにより、実験の再現性を検証した。いずれの場合も、それぞれの相関係数が0.95、0.98および0.98(データ示さず)という結果となり、再現性は良好であった。さらに、CDK4またはETV5などのアレイ上で2種類の異なるクローンで表される遺伝子では、すべての試料でこの2種類のクローンについて同様の発現プロフィールが認められた。この再現性は、倍化発現差(fold expression difference)を著しく異なるものとみなすには十分であった。
アレイ上で試験した34例のうち22例を含む、79の乳腫のGATA3発現をノーザンブロットハイブリダイゼーションで分析した。腫瘍試料からのRNA抽出とノーザンブロットとを、過去に説明されているようにして実施した(43)。GATA3 cDNA配列(GenBank受入番号X55122)の3’領域(+843から+1689)に対応するGATA3プローブを、IMAGE cDNAクローン129757から作製した。このクローンをEcoRI酵素およびPacI酵素で消化することにより、インサート(846bp)を得た。ノーザンブロットを取り除き、a−アクチンプローブを用いて再ハイブリダイズさせた(46)。
図1は、正常な乳房組織と乳腫から抽出されたRNAから作製したプローブでcDNAアレイをハイブリダイゼーションする一例を示す。
図2bにおいて示すように、クラスタリングアルゴリズムで2つのグループの試料を識別し、これをA(正常な乳房を含む、n=15、NB)とB(n=20)とした。これらのグループは、患者の年齢、診断時の閉経状態、SBRグレード、腫瘍の病理学的サイズに関して類似のものとした。しかしながら、グループAの腫瘍のうち72%は節陽性であり、グループBの75%が節陰性であった。さらに、グループBの腫瘍のうち80%はエストロゲンレセプター(ER)陽性であり、グループAの50%はER陰性であった。診断後に中央値44ヶ月で追跡を行ったところ、全体の生存率はグループAとグループBとで異なっていた。すなわち、Aでは5名の女性が亡くなり(追跡期間の中央値58ヶ月)、Bでは1名の女性が亡くなった(追跡期間の中央値40ヶ月)。しかしながら、Aでは5名、Bでは6名の女性に再発が認められ、2つのグループにおける転移再発の頻度は比較的近かった。Bでは転移の診断から最終追跡までの時間が短すぎるため、さらに長い期間をかけて追跡を行い、発現プロファイルで定義した2つの異なるグループで全体の生存率が実際に異なっているのか否かを判断しなければならない。
乳腫(T)と正常な乳房(NB)との間で差次的に発現される遺伝子を同定するために、各遺伝子のNB値と各腫瘍におけるその発現レベルとを比較した。NBの遺伝子の発現レベルを検出できなかったときは、腫瘍のシグナル強度が再現性の閾値(mRNA存在量の0.002%)を上回った場合に、質的な情報だけを推定してmRNAを差次的に発現されたとみなすことが可能であった。その他の事例では、少なくとも2倍の発現差があれば差次的な発現と定義した。さらに、高発現または低発現された場所での腫瘍数を測定した。高発現された遺伝子および低発現された遺伝子の上位20ずつの一覧を表2に示す。これらの遺伝子については、T/NB比を示す。ここで、Tは34の腫瘍における発現値の中央値である。この比は高発現された遺伝子では、2.70(ABCC5)から17.76(GATA3)までの範囲、低発現された遺伝子では0.00(デスミン)から0.29(APC)までの範囲であった。
乳癌における潜在的な予後マーカーを探索するために、発現レベルが従来の組織臨床的な予後パラメーターすなわち、患者の年齢、腋窩節の状態、腫瘍のサイズ、組織学的グレードおよびERの状態と相関した遺伝子を探した。年齢、腫瘍のサイズ、組織学的グレードとの有意な相関は認められなかった。しかしながら、発現プロファイルがERの状態と腋窩節の関与とに相関する遺伝子もあった。
図2bからの遺伝子クラスタリングは、複数の試料にわたって発現が相関した遺伝子のグループを示した。異なるクローンが同じ遺伝子を表す場合、これを互いに隣同士のクラスターに分けた(赤い矢印)。34の腫瘍における遺伝子対間の相関係数は大きいことが多かった(13,041の遺伝子対の1%で相関係数が0.95よりも大きかった−図示せず)。極めて相関性の高い遺伝子発現の一例にBCL2とRBL2の遺伝子発現がある。このような相関性のある発現は、文献にこそ記載されていないが、これらの2つの遺伝子に共通の調節機序を反映しているであろうと思われる。さらに、これらの遺伝子は、PPP2CA、AKT2、PRKCSHまたはTNFRSF6/FASなどの他の遺伝子との有意な相関性のある発現も認められた。特に、BCL2とFASとの間に顕著な相関性のある発現を観察することが可能であった(r=0.91、データ示さず)。この相関性の正確な意味は不明であるが、それは細胞が生存するために必要なアポトーシスと反アポトーシスとのバランスを反映している可能性がある。
Claims (8)
- ポリヌクレオチド配列またはこれらの部分配列のプールを含む、癌腫の分子キャラクタリゼーションに役立つポリヌクレオチドライブラリであって、前記配列または部分配列が腫瘍細胞にて低発現または高発現され、前記配列または部分配列が配列番号1〜468のいずれかに記載のポリヌクレオチド配列またはこれらの相補体のうちいずれかに実質的に対応するものであり、
前記ポリヌクレオチド配列または部分配列のプールが、SET 1:(配列番号:1、配列番号:2)と、SET 4:(配列番号:7、配列番号:8)と、SET 18:(配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41)と、SET 21:(配列番号:46、配列番号:47)と、SET 24:(配列番号:54、配列番号:55、配列番号:56)と、SET 32:(配列番号:76、配列番号:77、配列番号:78)と、SET 38:(配列番号:91、配列番号:92、配列番号:93)と、SET 48:(配列番号:115、配列番号:116、配列番号:117)と、SET 53:(配列番号:126、配列番号:127、配列番号:128)と、SET 58:(配列番号:138、配列番号:139、配列番号:140)と、SET 59:(配列番号:141、配列番号:142、配列番号:143)と、SET 61:(配列番号:147、配列番号:148、配列番号:149)と、SET 64:(配列番号:156、配列番号:157、配列番号:158)と、SET 66:(配列番号:162、配列番号:163)と、SET 69:(配列番号:168、配列番号:169、配列番号:170)と、SET 73:(配列番号:178、配列番号:179)と、SET 85:(配列番号:204、配列番号:205)と、SET 88:(配列番号:210、配列番号:211)と、SET 91:(配列番号:216、配列番号:217)と、SET 97:(配列番号:230、配列番号:231、配列番号:232)と、SET 104:(配列番号:248、配列番号:249)と、SET 105:(配列番号:250、配列番号:251、配列番号:252)と、SET 112:(配列番号:265、配列番号:266)と、SET 113:(配列番号:267、配列番号:268)と、SET 115と、(配列番号:271、配列番号:272)と、SET 131:(配列番号:308、配列番号:309、配列番号:310)と、SET 132:(配列番号:311、配列番号:312、配列番号:313)と、SET 134:(配列番号:317、配列番号:318)と、SET 137:(配列番号:324、配列番号:325)と、SET 145:(配列番号:345、配列番号:346)と、SET 147:(配列番号:350、配列番号:351)と、SET 155:(配列番号:368、配列番号:369、配列番号:300)と、SET 175:(配列番号:417、配列番号:418、配列番号:419)と、SET 180:(配列番号:430)と、SET 181:(配列番号:431)と、SET 182:(配列番号:432)と、SET 185:(配列番号:437)と、SET 187:(配列番号:440、配列番号:441とを含む、あらかじめ定義されたポリヌクレオチド配列の集合それぞれに含まれるものの中から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド配列のいずれかの組み合わせに実質的に対応するものであり、
前記配列が、正常な細胞と癌細胞とを区別する際に役立つものである、ポリヌクレオチドライブラリ。 - ポリヌクレオチド配列またはこれらの部分配列のプールを含む、癌腫の分子キャラクタリゼーションに役立つポリヌクレオチドライブラリであって、前記配列または部分配列が腫瘍細胞にて低発現または高発現され、前記配列または部分配列が配列番号1〜468のいずれかに記載のポリヌクレオチド配列またはこれらの相補体のうちいずれかに実質的に対応するものであり、
前記ポリヌクレオチド配列または部分配列のプールが、SET 11:(配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24)と、SET 26:(配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61)と、SET 32:(配列番号:76、配列番号:77、配列番号:78)と、SET 34:(配列番号:82、配列番号:83)と、SET 40:(配列番号:97、配列番号:98、配列番号:99)と、SET 57:(配列番号:135、配列番号:136、配列番号:137)と、SET 64:(配列番号:156、配列番号:157、配列番号:158)と、SET 107:(配列番号:255、配列番号:256)と、SET 119:(配列番号:279、配列番号:280、配列番号:281)と、SET 136:(配列番号:322、配列番号:323)と、SET 140:(配列番号:331、配列番号:332、配列番号:333)と、SET 141:(配列番号:334、配列番号:335、配列番号:336)と、SET 145:(配列番号:345、配列番号:346)と、SET 148:(配列番号:352、配列番号:353)と、SET 149:(配列番号:354、配列番号:355)と、SET 162:(配列番号:385、配列番号:386、配列番号:387)と、SET 165:(配列番号:394、配列番号:395)と、SET 169:(配列番号:402、配列番号:403)と、SET 174:(配列番号:414、配列番号:415、配列番号:416)と、SET 188:(配列番号:442)とを含む、あらかじめ定義されたポリヌクレオチド配列の集合それぞれに含まれるものの中から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド配列のいずれかの組み合わせに実質的に対応するものであり、
前記配列が、ホルモン感受性腫瘍細胞を検出する際に役立つものである、ポリヌクレオチドライブラリ。 - ポリヌクレオチド配列またはこれらの部分配列のプールを含む、癌腫の分子キャラクタリゼーションに役立つポリヌクレオチドライブラリであって、前記配列または部分配列が腫瘍細胞にて低発現または高発現され、前記配列または部分配列が配列番号1〜468のいずれかに記載のポリヌクレオチド配列またはこれらの相補体のうちいずれかに実質的に対応するものであり、
前記ポリヌクレオチド配列または部分配列のプールが、SET 8:(配列番号:16)と、SET 11:(配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24)と、SET 18:(配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41)と、SET 25:(配列番号:57、配列番号:58)と、SET 32:(配列番号:76、配列番号:77、配列番号:78)と、SET 34:(配列番号:82、配列番号:83)と、SET 40:(配列番号:97、配列番号:98、配列番号:99)と、SET 49:(配列番号:118、配列番号:119)と、SET 57:(配列番号:135、配列番号:136、配列番号:137)と、SET 91:(配列番号:216、配列番号:217)と、SET 100:(配列番号:238、配列番号:239)と、SET 105:(配列番号:250、配列番号:251、配列番号:252)と、SET 136:(配列番号:322、配列番号:323)と、SET 138:(配列番号:326、配列番号:327、配列番号:328)と、SET 139:(配列番号:329、配列番号:330)と、SET 141:(配列番号:334、配列番号:335、配列番号:336)と、SET 158:(配列番号:374、配列番号:375、配列番号:376)と、SET 169:(配列番号:402、配列番号:403)と、SET 180:(配列番号:430)と、SET 186:(配列番号:438、配列番号:439)とを含む、あらかじめ定義されたポリヌクレオチド配列の集合それぞれに含まれるものの中から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド配列のいずれかの組み合わせに実質的に対応するものであり、
前記配列が、リンパ節のある腫瘍とリンパ節のない腫瘍とを区別する際に役立つものである、ポリヌクレオチドライブラリ。 - ポリヌクレオチド配列またはこれらの部分配列のプールを含む、癌腫の分子キャラクタリゼーションに役立つポリヌクレオチドライブラリであって、前記配列または部分配列が腫瘍細胞にて低発現または高発現され、前記配列または部分配列が配列番号1〜468のいずれかに記載のポリヌクレオチド配列またはこれらの相補体のうちいずれかに実質的に対応するものであり、
前記ポリヌクレオチド配列または部分配列のプールが、SET 11:(配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24)と、SET 22:(配列番号:48、配列番号:49、配列番号:50)と、SET 23:(配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53)と、SET 26:(配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61)と、SET 28:(配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67)と、SET 31:(配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75)と、SET 32:(配列番号:76、配列番号:77、配列番号:78)と、SET 34:(配列番号:82、配列番号:83)と、SET 49:(配列番号:118、配列番号:119)と、SET 57:(配列番号:135、配列番号:136、配列番号:137)と、SET 64:(配列番号:156、配列番号:157、配列番号:158)と、SET 73:(配列番号:178、配列番号:179)と、SET 77:(配列番号:186)と、SET 81:(配列番号:194、配列番号:195)と、SET 95:(配列番号:226、配列番号:227)と、SET 131:(配列番号:308、配列番号:309、配列番号:310)と、SET 138:(配列番号:326、配列番号:327、配列番号:328)と、SET 140:(配列番号:331、配列番号:332、配列番号:333)と、SET 149:(配列番号:354、配列番号:355)と、SET 162:(配列番号:385、配列番号:386、配列番号:387)と、SET 164:(配列番号:391、配列番号:392、配列番号:393)と、SET 165:(配列番号:394、配列番号:395)と、SET 183:(配列番号:433、配列番号:434)とを含む、あらかじめ定義されたポリヌクレオチド配列の集合それぞれに含まれるものの中から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド配列のいずれかの組み合わせに実質的に対応するものであり、
前記配列が、アントラサイクリン感受性腫瘍とアントラサイクリン非感受性腫瘍とを区別する際に役立つものである、ポリヌクレオチドライブラリ。 - ポリヌクレオチド配列またはこれらの部分配列のプールを含む、癌腫の分子キャラクタリゼーションに役立つポリヌクレオチドライブラリであって、前記配列または部分配列が腫瘍細胞にて低発現または高発現され、前記配列または部分配列が配列番号1〜468のいずれかに記載のポリヌクレオチド配列またはこれらの相補体のうちいずれかに実質的に対応するものであり、
前記ポリヌクレオチド配列または部分配列のプールが、SET番号14(配列番号:30、配列番号:31)と、SET番号23(配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53)と、SET番号25(配列番号:57、配列番号:58)と、SET番号27(配列番号:62、配列番号:63、配列番号:64)と、SET番号28(配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67)と、SET番号32(配列番号:76、配列番号:77、配列番号:78)と、SET番号39(配列番号:94、配列番号:95、配列番号:96)と、SET番号41(配列番号:100、配列番号:101、配列番号:78)と、SET番号44(配列番号:106、配列番号:107、配列番号:108)と、SET番号48(配列番号:115、配列番号:116、配列番号:117)と、SET番号51(配列番号:122、配列番号:78)と、SET番号64(配列番号:156、配列番号:157、配列番号:158)と、SET番号81(配列番号:194、配列番号:195)と、SET番号83(配列番号:199、配列番号:200)と、SET番号91(配列番号:216、配列番号:217)と、SET番号96(配列番号:228、配列番号:229)と、SET番号99(配列番号:235、配列番号:236、配列番号:237)と、SET番号108(配列番号:257、配列番号:258)と、SET番号110(配列番号:262、配列番号:200)と、SET番号116(配列番号:273、配列番号:274)と、SET番号117(配列番号:275、配列番号:276)と、SET番号118(配列番号:277、配列番号:278)と、SET番号120(配列番号:282、配列番号:283、配列番号:276)と、SET番号126(配列番号:296、配列番号:297と、)と、SET番号142(配列番号:337、配列番号:338、配列番号:117)と、SET番号144(配列番号:342、配列番号:343、配列番号:344)と、SET番号149(配列番号:354、配列番号:355)と、SET番号152(配列番号:361、配列番号:31)と、SET番号153(配列番号:362、配列番号:363、配列番号:364)と、SET番号154(配列番号:365、配列番号:366、配列番号:367)と、SET番号157(配列番号:372、配列番号:373、配列番号:108)と、SET番号159(配列番号:377、配列番号:378、配列番号:379)と、SET番号162(配列番号:385、配列番号:386、配列番号:387)と、SET番号166(配列番号:396、配列番号:397、配列番号:398)と、SET番号167(配列番号:399、配列番号:400、配列番号:117)と、SET番号168(配列番号:401)と、SET番号171(配列番号:406、配列番号:407、配列番号:408)と、SET番号172(配列番号:409、配列番号:410、配列番号:411)と、SET番号173(配列番号:412、配列番号:413)と、SET番号176(配列番号:420、配列番号:421、配列番号:422)と、SET番号177(配列番号:423、配列番号:424、配列番号:425)と、SET番号178(配列番号:426、配列番号:427、配列番号:428)と、SET番号179(配列番号:429、配列番号:408)と、SET番号184(配列番号:435、配列番号:436)と、SET番号185(配列番号:437)とを含む、あらかじめ定義されたポリヌクレオチド配列の集合それぞれに含まれるものの中から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチド配列のいずれかの組み合わせに実質的に対応するものであり、
前記配列が、予後の良い原発性乳ガンと予後の悪い原発性乳ガンとを分類する際に役立つものである、ポリヌクレオチドライブラリ。 - 請求項1ないし5のいずれか1項に記載の固定化ポリヌクレオチドライブラリを含むポリヌクレオチドアレイ。
- a)患者からポリヌクレオチド試料を得ることと、
b)ステップ(a)で得られた前記ポリヌクレオチド試料と、請求項1ないし6に記載のポリヌクレオチドライブラリのポリヌクレオチド配列のいずれかの組み合わせまたは請求項1ないし6に記載のライブラリのポリヌクレオチド配列のうちいずれかにコードされる発現産物のいずれかの組み合わせを含む、固相支持体に固定化したプローブと、を反応させることと、
c)ステップ(b)の反応産物を検出することとを含む、癌と相関し、発現状態の異なるポリヌクレオチド配列を検出する方法。 - 請求項7に記載の方法を含む、抗腫瘍薬をスクリーニングするための方法であって、スクリーニング対象となる抗腫瘍薬で処置した患者から前記ポリヌクレオチド試料を得る、方法。
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