JP2008109928A - Hlaクラスii分子により提示されるmage−a1ペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】MAGE−A1腫瘍関連遺伝子によりコードされるHLAクラスII結合ペプチド、ならびにこのようなペプチドをコードする核酸およびそれらに関連する抗体。このペプチドは、CD4+Tリンパ球の活性および増殖を刺激する。MAGE−A1遺伝子の発現を特徴とする症状を診断、および治療するための方法および製品に用いられる。
【選択図】なし
Description
本発明は、HLAクラスII分子により提示される単離MAGE−A1ペプチドであって、CD4+Tリンパ球の増殖および活性化を刺激するペプチドを提供する。このようなペプチドは、本明細書中では、「MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチド」、「HLAクラスII結合ペプチド」および「MHCクラスII結合ペプチド」と呼ばれる。MAGE−A1(配列番号1および2)は、MAGE−1としても既知である。それゆえ、本発明の一態様は、配列番号7のアミノ酸配列を含む単離ペプチドである。クラスIにより提示されるペプチドならびにクラスIIにより提示される抗原性ペプチドの使用は、療法的抗腫瘍予防接種の効力を改善し得る。さらに、HLAクラスII分子により提示される抗原についての知識は、腫瘍抗原をコードする全遺伝子を保有するタンパク質によりまたは組換え体ウイルスにより免疫感作された癌患者の免疫応答の評価のために有用であるであろう。
実施例1:CD4+Tリンパ球に対してHLAクラスII分子により提示されるMAGE−A1エピトープの同定
単球由来樹状細胞にMAGE−A1組換えタンパク質を装入して、自系CD4+T細胞を刺激するために用いた。白色人種の17%で発現されるHLA−DRB1*15分子により提示されるペプチドMAGE−A1281−292(配列番号7)を認識するCD4+T細胞クローンを単離した。
EBV−形質転換化B(EBV−B)細胞株を、10%ウシ胎仔血清(FCS)(Gibco BRL)、0.24mMのL−アスパラギン、0.55mMのL−アルギニン、1.5mMのL−グルタミン(AAG)、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを補充したIscoveの変法ダルベッコ培地(IMDM)(Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA)中で培養した。ヒト組換え体IL−2をEurocetus(Amsterdam, Netherlands)から、IL−7をGenzyme(Cambridge, MA, USA)から、GM−CSFをSchering Plough(Brinny, Ireland)から、そしてTNF−αをR&D Systems(Abingdon, UK)から購入した。標準組換え手法を用いて実験室で、ヒト組換えIL−4、IL−6およびIL−12を生成した。
A−大腸菌中でのリポD−MAGE−A1−Hisタンパク質の生成
SmithKline Beecham Corporation Pharmaceutical Company(Rixensart, Belgium)が組換えリポD−MAGE−A1−Hisタンパク質を生成した。それは、そのN末端にHaemophilus influenzaeリポDタンパク質の3分の1の配列を、そしてそのC末端に7つの残基のポリヒスチジンマーカーを含有し、リポDおよびHis末端間にMAGE−A1タンパク質(配列番号2)を有した。この組換えタンパク質は大腸菌中で生成され、以後、タンパク質MAGE−A1(1)と呼ばれている。
バキュロウイルス発現系(PharMingen, San Diego, CA, USA)を用いてSpodoptera frugiperda(Sf9)昆虫細胞中で、実験室において別の組換えMAGE−A1タンパク質を生成した。バキュロウイルスの一菌株であるAutographa californica核多角体ウイルス(AcNPV)のgp67表面タンパク質のシグナル配列の下流のバキュロウイルス移入ベクター(pAcGP67−A;PharMingen)中で、MAGE−A1のコード配列(配列番号1のヌクレオチド139〜1068)をクローン化した。より容易に精製するために、ヒスチジン尾をコードする配列を、MAGE−A1の配列のC末端に付加した。この構築物は、MAGE−A1タンパク質の昆虫細胞による分泌を可能にし、以後、MAGE−A1(2)と呼ばれている。組換えプラスミドのDNAを致死突然変異化AcNPVのDNAとともにSf9昆虫細胞中に同時トランスフェクトした。同時トランスフェクションは、プラスミドおよびウイルスの相同領域間の組換えを可能にし、ベクターからの外来遺伝子をAcNPV DNAに移入する。Sf9昆虫細胞培養の上清中に含入されるタンパク質の精製は、異なるバッチに関して、下記に記載するように、異なる過程を包含した。
標準バッフィーコート調製物として、ヘモクロマトーシス患者から末梢血を得た。Lymphoprep(Nycomed Pharma, Oslo, Norway)での遠心分離により、末梢血単核球(PBMC)を単離した。血小板によるPBMCの汚染を最小限にするために、調製物をまず1,000rpmで室温で20分間遠心分離した。血小板の大半を含有する上部20〜25mlの除去後、試験管を1,500rpmで室温で20分間遠心分離した。PBMCを含有する相間を収穫し、次に、残存血小板を排除するために、2mMのEDTAを含有する冷リン酸塩緩衝液中で3回(またはそれ以上)洗浄した。自系樹状細胞を生成するために、2−アミノエチルイソチオウロニウム(Sigma)で処理したヒツジ赤血球(BioMerieux, Marcy l’Etoile, France)でロゼット化することにより、Tリンパ球からPBMCを枯渇させた。リンパ球枯渇化PBMCを、AAGおよび1%自系血漿を補充したRPMI 1640培地(以後、完全RPMI培地と呼ぶ)中に2x106細胞/mlの密度で培養フラスコ(Falcon)中に37℃で2時間付着させたままにした。非付着細胞を捨て、付着細胞を、完全RPMI培地中でIL−4(100U/ml)およびGM−CSF(100ng/ml)の存在下で培養した。2日目および4日目に新鮮な培地+IL−4(100U/ml)およびGM−CSF(100ng/ml)を培地の半分と取り換えることにより、培養を飼育した。5日目に、非付着細胞集団を高濃度化樹状細胞の供給源として用いた。
バッチ番号2からの約20μgのMAGE−A1(2)タンパク質の存在下でIL−4(100U/ml)、GM−CSF(100ng/ml)およびTNF−α(1ng/ml)を補充した完全培地中で、37℃で5%CO2で18〜20時間、樹状細胞(5x105/ml)をインキュベートした。細胞を洗浄し、104/丸底微小ウエルで、IL−6(1,000U/ml)およびIL−12(10ng/ml)の存在下でAAGおよび10%ヒト血清を補充した200μlのIMDM培地(以後、完全IMDM培地と呼ぶ)中の105自系CD4+リンパ球に添加した(図1)。7日目および14日目に、バッチ番号2からのMAGE−A1(2)タンパク質を新たに装入した自系樹状細胞でCD4+リンパ球を再刺激し、IL−2(10U/ml)およびIL−7(5ng/ml)を補充した完全Iscove培地中で増殖させた。4週間目に、バッチ番号1からの等量の透析化MAGE−A1(2)タンパク質を用いて、刺激を実施した。
タンパク質MAGE−A1(1)で刺激後に高レベルのIFN−γを産生する微小培養G3を、刺激体細胞としてタンパク質MAGE−A1(1)を装入した(5x103〜10x104細胞/微小ウエル)自系EBV−B細胞を用いて稀釈を制限することにより、クローン化した。これらの刺激体細胞は、自系樹状細胞の限定供給のために、クローニング過程用に使用した。同種異系LG2−EBV−B細胞(5x103〜10x104細胞/微小ウエル)をフィーダー細胞として添加した。CD4+T細胞クローンを週1回再刺激し、IL−2(50U/ml)および0.5μg/mlの精製PHA(HA16、Murex Diagnostics, Dartford, UK)を補充した完全IMDM培地中で増殖させた。確立されたCD4+T細胞クローンに新鮮な培地を週1回補充し、フィーダー細胞(1.5x106同種異系PBL+5x105LG2 EBV−B細胞/24ウエルプレート中のウエル)を用いて1〜2週間間隔で継代した。CD4+クローンLB650−CTL 488/G3.14(以後クローン14と呼ぶ)を得た。それは、タンパク質MAGE−A1(1)を装入された自系EBV−B細胞を認識した(図2)。
CD4クローン14により認識されるMAGE−A1ペプチドを同定するために、MAGE−A1タンパク質配列(配列番号2)のオーバーラップ部分に対応する16アミノ酸ペプチドを自系EBV−B細胞上に装入し、認識に関して試験した。一時的NH2末端保護のためにF−mocを用いて固相上にペプチドを合成し、質量分析法を用いて特性化した。分析的HPLCにより示した場合、全ペプチドが>80%純粋であった。親油性ペプチドをまずDMSO中に2mg/mlで溶解し、次に5μg/mlの濃度で用いられるようIscove培地中に稀釈した。異なるペプチドの存在下でEBV−B細胞を37℃で2時間インキュベートしたが、指示濃度はインキュベーション過程中のそれらの濃度を表す。それらを、〜10,000細胞/丸底微小ウエルで、〜2,500CD4+Tリンパ球と一緒に、IL−2(25U/ml)を補充した完全IMDM培地100μl中に分布させた。18〜20時間後、上清を収穫し、IFN−γ分泌に関して査定した。Medgenix Diagnostics-Biosource(Fleurus, Belgium)からの試薬を用いて、実験室で開発されたELISA検定(20〜4000pg/ml)を用いて、IFN−γ産生を測定した。
本明細書中に記載するMAGE−A1 HLA結合ペプチドと相同のペプチド配列は、MAGE−A4を含めた他の癌抗原中に見出される。例えば、MAGE−A4ペプチドを合成した:YVKVLEHVVRVNARVR(配列番号13)およびLEHVVRVNARVRIAYP(配列番号14)。CD4+T細胞クローンがこれらのMAGE−A4ペプチドを認識するか否かを確定するために、本ペプチドを用いて抗原提示細胞(例えばEBV−B細胞)に装入して、上記の検定にしたがってクローン14による認識に関して試験する。CD4+T細胞クローンがさらに別の癌関連抗原を認識するか否かを確定するために、組換えタンパク質(例えばMAGEタンパク質)またはこれらのタンパク質中の相同領域に対応するその他の合成ペプチドを、上記と同様に用いる。クローン14により認識される相同ペプチドは、本明細書中に記載するMAGE−A1ペプチドの機能的変異体とみなされ得る。
Claims (75)
- HLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含む単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドであって、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのものではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記単離HLAクラスII結合ペプチド。
- 単離ペプチドが配列番号7として記載されたアミノ酸配列、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含む機能的変異体を含む、請求項1に記載の単離HLAクラスII結合ペプチド。
- 単離ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の単離HLAクラスII結合ペプチド。
- 単離ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の単離HLAクラスII結合ペプチド。
- 単離ペプチドがエンドソームターゲッティングシグナルを含む、請求項1に記載の単離HLAクラスII結合ペプチド。
- エンドソームターゲッティングシグナルが、ヒト不変鎖IiまたはLAMP−1のエンドソームターゲッティング部分を含む、請求項5に記載の単離HLAクラスII結合ペプチド。
- 単離ペプチドが非加水分解性である、請求項1に記載の単離HLAクラスII結合ペプチド。
- 単離ペプチドがD−アミノ酸を含むペプチド、−psi[CH2NH]−還元化アミドペプチド結合を含むペプチド、−psi[COCH2]−ケトメチレンペプチド結合を含むペプチド、−psi[CH(CN)NH]−(シアノメチレン)アミノペプチド結合を含むペプチド、−psi[CH2CH(OH)]−ヒドロキシエチレンペプチド結合を含むペプチド、−psi[CH2O]−ペプチド結合を含むペプチドおよび−psi[CH2S]−チオメチレンペプチド結合を含むペプチドからなる群から選択される、請求項に7記載の単離HLAクラスII結合ペプチド。
- 単離MAGE−A1 HLAクラスI結合ペプチドおよび単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドを含む組成物であって、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドは、HLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記組成物。
- MAGE−A1 HLAクラスI結合ペプチドおよびMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドがポリトープポリペプチドとして併合される、請求項9に記載の前記組成物。
- 単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号7のアミノ酸配列、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含む、請求項9に記載の組成物。
- 単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の組成物。
- 単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項11に記載の組成物。
- 単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、エンドソームターゲッティングシグナルを含む、請求項9に記載の組成物。
- エンドソームターゲッティングシグナルが、ヒト不変鎖IiまたはLAMP−1のエンドソームターゲッティング部分を含む、請求項14に記載の組成物。
- 請求項1記載のペプチド、請求項2記載のペプチド、請求項3記載のペプチド、請求項4記載のペプチドおよび請求項5記載のペプチドからなる群から選択されるペプチドをコードする単離核酸であって、配列番号1からなるのではない、前記単離核酸。
- 核酸が配列番号12として記載されたヌクレオチド配列を含む、請求項16に記載の単離核酸。
- プロモーターと操作可能的に連結された、請求項17に記載の単離核酸を含む発現ベクター。
- 核酸が配列番号12として記載されたヌクレオチド配列からなる、請求項18に記載の発現ベクター。
- HLA−DRB1*15分子をコードする核酸をさらに含む、請求項18に記載の発現ベクター。
- 請求項18記載の発現ベクター、請求項19記載の発現ベクターおよび請求項20記載の発現ベクターからなる群から選択される発現ベクターでトランスフェクトまたは形質転換された前記宿主細胞。
- 請求項18記載の発現ベクターおよび請求項19記載の発現ベクターの群から選択される発現ベクターでトランスフェクト、または形質転換された宿主細胞であって、HLA−DRB1*15分子を発現する、前記宿主細胞。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドに特異的なCD4+Tリンパ球でTリンパ球の集団を選択的に高濃度化するための方法であって、
CD4+Tリンパ球でTリンパ球の単離集団を選択的に高濃度化するのに十分な量でMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドおよびHLAクラスII分子の複合体を提示する因子(agent)とTリンパ球の単離集団を接触させることを含み、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドはHLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記方法。 - 因子がMAGE−A1タンパク質またはそのHLAクラスII結合断片と接触した抗原提示細胞である、請求項23に記載の方法。
- HLAクラスII分子がHLA−DRB1*15分子であり、MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号7として記載されたアミノ酸配列、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を包含する、請求項23または24に記載の方法。
- HLAクラスII分子がHLA−DRB1*15分子であり、MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項23または24に記載の方法。
- HLAクラスII分子がHLA−DRB1*15分子であり、MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項23または24に記載の方法。
- MAGE−A1タンパク質またはそのHLAクラスII結合ペプチドがヒト不変鎖IiまたはLAMP−1のエンドソームターゲッティング部分を含む、請求項24に記載の方法。
- MAGE−A1の発現を特徴とする障害の診断方法であって、
対象から単離された生物学的試料をMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドに特異的である因子と接触させることと、
因子とMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドとの間の相互作用を障害の鑑定として確定することとを含む、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドはHLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記方法。 - MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号7として記述されるアミノ酸配列または1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含む、請求項29に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項30に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項30に記載の方法。
- HLAクラスII分子との複合体を形成するMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドの発現を特徴とする障害の診断方法であって、
対象から単離された生物学的試料を、複合体を結合する因子と接触させることと、
複合体および因子間の結合を障害の決定として確認することと含む、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドはHLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記方法。 - HLAクラスII分子がHLA−DRB1/13分子であり、そしてMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号7として記載されたアミノ酸、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含む、請求項33に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項34に記載の方法。
- MAGE−A1の発現を特徴とする障害を有する対象の治療方法であって、
障害を改善するのに十分な量のMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドを対象に投与することとを含み、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドはHLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記方法。 - MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、エンドソームターゲッティングシグナルを含む、請求項37に記載の方法。
- エンドソームターゲッティングシグナルがヒト不変鎖IiまたはLAMP−1のエンドソームターゲッティング部分を含む、請求項38に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号7として記載されたアミノ酸配列、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含む、請求項38に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項40に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項40に記載の方法。
- MAGE−A1の発現を特徴とする障害を有する対象の治療方法であって、
障害を改善するのに十分な量のMAGE−A1 HLAクラスI結合ペプチドおよびそれに十分な量のMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドを対象に投与することを含み、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドはHLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記方法。 - MAGE−A1 HLAクラスI結合ペプチドおよびMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドがポリトープポリペプチドとして組み合わされる、請求項43に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドがエンドソームターゲッティングシグナルを含む、請求項43に記載の方法。
- エンドソームターゲッティングシグナルが、ヒト不変鎖Iiのエンドソームターゲッティング部分を含む、請求項45に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号7として記載されたアミノ酸配列、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含む、請求項43に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項47に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項47に記載の方法。
- MAGE−A1の発現を特徴とする障害を有する対象の治療方法であって、
障害を改善するのに十分な量の、HLAクラスII分子とMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドの複合体の存在を対象中で選択的に高濃度化する因子を対象に投与することを含み、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドはHLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記方法。 - HLAクラスII分子がHLA−DRB1*15分子であり、MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号7として記載されたアミノ酸配列、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含む、請求項50に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項51に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項51に記載の方法。
- 因子がMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドを含む、請求項50に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、エンドソームターゲッティングシグナルを含む、請求項54に記載の方法。
- エンドソームターゲッティングシグナルが、ヒト不変鎖IiまたはLAMP−1のエンドソームターゲッティング部分を含む、請求項55に記載の方法。
- MAGE−A1の発現を特徴とする障害を有する対象の治療方法であって、
障害を改善するのに十分な量の自系CD4+Tリンパ球を対象に投与することを含む方法であり、CD4+Tリンパ球がHLAクラスII分子とMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドの複合体に特異的であり、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドはHLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記方法。 - HLAクラスII分子がHLA−DRB1/13分子であり、そしてMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号7として記載されたアミノ酸配列、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含む、請求項57に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項58に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが、配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項58に記載の方法。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドの機能的変異体の同定方法であって、
MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチド、MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドを結合するHLAクラスII結合分子、ならびにHLAクラスII結合分子により提示されるMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドにより刺激されるT細胞を選択することと、
変異体ペプチドを調製するためにMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドの第一アミノ酸残基を突然変異化することと、
HLAクラスII結合分子との変異体ペプチドの結合およびT細胞の刺激を確定することを含む方法であって、HLAクラスII結合分子との変異体ペプチドの結合およびHLAクラスII結合分子により提示される変異体ペプチドによるT細胞の刺激が、変異体ペプチドが機能的変異体であることを示し、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドはHLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記方法。 - MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号7として記載されたアミノ酸配列を含む、請求項61に記載の方法。
- 機能的変異体によるT細胞の刺激の有効性の決定として、MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドによるT細胞の刺激および機能的変異体によるT細胞の刺激とを比較するステップをさらに含む、請求項61に記載の方法。
- 配列番号7を含むエピトープを有するポリペプチドを選択的に結合するが、HLAクラスII分子ではない、単離ポリペプチド。
- 単離ポリペプチドが抗体である、請求項64に記載の単離ポリペプチド。
- モノクローナル抗体である、請求項65に記載の抗体。
- 請求項64に記載の単離ポリペプチドであって、Fab断片、F(ab)2断片、またはMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドに対して選択的なCDR3領域を含む断片からなる群から選択される抗体断片である、前記単離ポリペプチド。
- HLAクラスII分子とMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドの複合体を選択的に結合する、単離CD4+Tリンパ球であって、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドはHLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記単離CD4+Tリンパ球。
- HLAクラスII分子がHLA−DRB1*15分子であり、そしてMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号7として記載されたアミノ酸配列、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含む、請求項68に記載の単離CD4+Tリンパ球。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項69に記載の単離CD4+Tリンパ球。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項69に記載の単離CD4+Tリンパ球。
- HLAクラスII分子とMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドの複合体を含む単離抗原提示細胞であって、単離MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドはHLAクラスII分子を結合する配列番号2のアミノ酸配列の断片、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含み、前記断片が配列番号2のアミノ酸112〜127または114〜127からなるのではなく、前記機能的変異体がアミノ酸111にヒスチジン置換を有する配列番号2のアミノ酸109〜119または110〜119からなるのではなく、そして前記機能的変異体がHLAクラスII分子を結合する、前記単離抗原提示細胞。
- HLAクラスII分子がHLA−DRB1*15分子であり、そしてMAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号7として記載されたアミノ酸配列、あるいは1つのアミノ酸付加、置換または欠失を含むその機能的変異体を含む、請求項72に記載の単離抗原提示細胞。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項73に記載の単離抗原提示細胞。
- MAGE−A1 HLAクラスII結合ペプチドが配列番号3、配列番号4および配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項73に記載の単離抗原提示細胞。
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