JP2007537197A - 腫瘍の診断と治療を目的とした表面会合抗原の同定 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
Pardoll, Nat. Med. 4:525-31, 1998 van der Bruggen et al., Science 254:1643-7, 1991 Sahin et al., Curr. Opin. Immunol. 9:709-16, 1997 Tureci et al., Mol Med Today. 3:342-9, 1997 Chen & Old, Cancer J. Sci. Am. 5:16-7, 1999 Marchand et al., Int. J. Cancer 80:219-30, 1999 Knuth et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 46:p46-51, 2000
−可変転写開始部位の利用、
−追加エキソンの利用、
−単一、もしくは2つ以上のエキソンからの、完全なまたは不完全なスプライシング、
−突然変異により変性したスプライス調節配列(新しい供与体/受容体配列の欠失または生成)、
−イントロン配列の不完全な除去
などきわめて多岐にわたる。
本発明に従い、腫瘍細胞中に選択的にまたは異常に発現し、腫瘍会合抗原であるような遺伝子について以下に述べる。
1.小さな脂肪族、非極性もしくは弱極性残基:Ala、Ser、Thr(Pro、Gly)
2.負荷電残基およびそれらのアミド:Asn、Asp、Glu、Gln
3.正荷電残基:His、Arg、Lys
4.大きな脂肪族、非極性残基:Met、Leu、Ile、Val(Cys)
5.大きな芳香族残基:Phe、Tyr、Trp。
材料と方法
「コンピュータ内(in silico)」および「電子」という用語は、室内実験プロセスをシミュレートするのにも使用可能な、データベースに基づいた方法の利用だけを表している。
本発明によれば、公開ヒトタンパクおよび核酸データベースを、細胞表面上で入手可能ながん特異的抗原についてスクリーニングを行った。可能な場合すべてのタンパクを分析するためのハイスループット法とともに、それらにとって必要なスクリーニング基準の定義が、本技法の中心的要素をなしていた。
がん治療さらには診断の問題に免疫治療の目的で標的を利用するため(モノクロナル抗体、ワクチン接種、T細胞受容体介在治療技法による抗体治療; EP B 0 879 282を参照)、診断目的のみならず、がん治療において、本発明に従って特定された標的の妥当性評価が最も重要である。したがって、RNAとタンパク両レベルで、発現分析によって妥当性評価を実施する。
特定された腫瘍抗原をはじめに、各種組織または組織特異的細胞株から取得したRNAを用いて妥当性評価を行う。腫瘍組織に比べ健常組織の示差発現パターンが、以後の治療目的での用途で決定的に重要であるため、標的遺伝子は、これらの組織標本を活用して特長付けすることが好ましい。
腫瘍抗原のさらなる特長付けに必要とされる完全標的遺伝子を、一般的分子生物学的方法(例えば、"Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley & Sons Ltd., Wiley InterScience)に従ってクローン化する。標的遺伝子のクローニングまたはその配列の分析のため、該遺伝子を、校正機能を備えたDNAポリメラーゼ(例えば、pfu, Roche Diagnostics)によってはじめに増幅する。次に単位複製配列を、クローニングベクター中に標準の方法で連結させる。配列分析によって陽性のクローンを特定し、続いて、予測プログラムと既知のアルゴリズムにより特長付けを行う。
本発明に従って特定された腫瘍会合抗原は、例えば、抗体を用いて特長付けする。本発明にはさらに、抗体の診断のための使用または治療のための使用が含まれる。抗体は、天然および/または変性された状態のタンパクを認識することができる(Anderson et al., J. Immunol. 143: 1899-1904, 1989; Gardsvoll, J. Immunol. Methods 234: 107-116, 2000; Kayyem et al., Eur. J. Biochem. 208: 1-8, 1992; Spiller et al., J. Immunol. Methods 224: 51 60, 1999)。
複数の免疫化プロトコルが公開されている。種(例えばウサギ、マウス)を、所望の標的タンパクを最初に注入することにより免疫化する。免疫原に対する動物の免疫反応は、規定の期間内に第二第三の免疫化を実施することによって増強させることができる(前の免疫化後約2−4週間)。該動物から血液を採取し、各種規定の時間間隔後に再度免疫血清を取得する(4週間後に第一回採血、次に2−3週間ごとに5回までの採血)。このようにして採取された免疫血清には、フローサイトメトリー、免疫蛍光法または免疫組織化学法によってウエスタンブロット法で標的タンパクを検出および特長付けする目的で使用可能なポリクローナル抗体が含まれている。
(1)第一の事例では、ペプチド(長さ:8−12アミノ酸)を、in vitro法によって合成し(おそらくは商業サービスによって実施)、該ペプチドを免疫化に使用する。通常、三回免疫化が実施される(例えば、5−100μg/一回免疫化、の濃度で)。
(2)あるいは、免疫化は組換えタンパクを用いて実施することも可能である。したがって、標的遺伝子のクローン化されたDNAを、発現ベクターにクローン化し、標的タンパクを例えば無細胞in vitroで、バクテリア内(例えば大腸菌(E.coli))、酵母(例えばS. pombe)、昆虫の細胞または哺乳動物の細胞で特定の製造元(例えば Roche Diagnostics, Invitrogen, Clontech, Qiagen)の条件に従って合成する。ウイルス発現システムを使用して標的タンパクを合成することも可能である(例、バキュロウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス)。前記システムのどれかで合成した後に標的タンパクを、通常はクロマトグラフィー法により精製する。この場合、精製道具として分子アンカーを有する免疫化タンパクに使用することも可能である(例えばHis tag, Qiagen; FLAG tag, Roche Diagnostics; GST融合タンパク)。例えば、「Current Protocols in Molecular Biology」, John Wiley & Sons Ltd.(Wikey InterScience)には、様々なプロトコルが記載されている。標的タンパクを精製した後には、上記のように免疫化を実施する。
(3)所望のタンパクを内生的に合成する細胞株を入手できる場合には、この細胞株を特異的抗血清の調製に直接用いることができる。この場合、免疫化を、それぞれの事例で約1−5 × 107個の細胞を使用し1−3回の注入により実施する。
(4)免疫化は、DNAの注入によって実施することも可能である(DNA免疫化)。したがって、標的遺伝子をはじめに発現ベクターにクローン化して、標的配列を強力な真核細胞プロモータ(例えば、CMVプロモータ)の制御下に置く。続いて、DNA(例えば、1−10μg/注入)を、生体内で強力な血流のある毛細管領域に遺伝子銃を用いて免疫原として導入する(例えばマウスやラビット)。導入されたDNAを動物細胞によって取り込み、標的遺伝子を発現させ、該動物が最終的に標的タンパクに対する免疫反応を発現する(Jung et al., Mol. Cells 12: 41 49, 2001; Kasinrerk et al., Hybrid Hybridomics 21: 287-293, 2002)。
モノクロナル抗体は、従来、ハイブリドーマ技術を活用して産生されている(技術の詳細については、"Monoclonal Antibodies: A Practical Approach" by Philip Shepherd, Christopher Dean ISBN 0 19 963722 9; "Antibodies: A Laboratory Manual" by Ed Harlow, David Lane ISBN: 0879693142, "Using Antibodies: A Laboratory Manual: Portable Protocol NO" by Edward Harlow, David Lane, Ed Harlow ISBN: 0879695447を参照)。さらに使用されている新しい方法が「SLAM」技法である。ここでは、B細胞を全血から単離させ、細胞をモノクローナル化する。次いで、単離させたB細胞の上清を、その抗原特異性について分析する。ハイブリドーマ技術とは異なり、次に抗体遺伝子の可変領域を単細胞PCRで増幅させ、好適なベクターにクローン化する。この方法では、モノクローナル抗体の産生が加速化される(de Wildt et al., J. Immunol. Methods 207:61-67, 1997)。
上記のように産生可能な抗体は、標的タンパクに関する重要な多数の記述を行うのに利用できる。詳細には、標的タンパクを妥当性評価するための下記の分析が有効である。
後続のウエスタンブロット法による細胞培養に基づいた検査が、所望の標的タンパクだけに特異的に抗体が結合するという事実を実証するのに最も適している(例えば、"Current Protocols in Proteinchemistry", John Wiley & Sons Ltd., Wiley InterScienceにさまざまなバリエーションが記述されている)。実証するために、強力な真核細胞プロモータの制御下の(例えば、サイトメガロウイルスプロモータ、CMV)、標的タンパクのcDNAを細胞にトランスフェクトする。DNAで細胞株をトランスフェクトするための十分に確立された方法が多種ある(例えば、エレクトロポレーション、リポゾームベースのトランスフェクション、リン酸カルシウム沈澱)(例えば、Lemoine et al., Methods Mol. Biol. 75: 441-7, 1997)。別の方法として、標的遺伝子を内生的に発現させる細胞株を使用することも可能である(標的遺伝子特異的RT−PCRを介した検出)。コントロールとして、理想的な事例では、同種遺伝子を実験で共トランスフェクトして、分析した抗体の特異性を、下記のウエスタンブロット法で実証することも可能である。
コンピュータ内法で特定された、標的タンパクの膜局在性を確認するのにさまざまな方法が使用されている。上記抗体を使用する重要でしかも十分に確立された方法が、免疫蛍光法(IF)である。したがって、標的タンパクを合成する(RT-PCR法によるRNAの検出またはウエスターンブロット法によるタンパクの検出)か、さもなければプラスミドDNAをトランスフェクトした、確立された細胞株の細胞を利用する。DNAを細胞株にトランスフェクトするためのさまざまな方法(例えば、エレクトロポレーション、リポソーム利用トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿法)が十分に確立されている(例えば、Lemoine et al., Methods Mol. Biol. 75: 441 7, 1997)。免疫蛍光法でトランスフェクトされたプラスミドは、未修飾タンパクをコードするか、さもなければ標的タンパクに各種アミノ酸マーカを結合させることができる。例えば、主マーカは、各種異なる蛍光形態における蛍光緑蛍光タンパク(GFP)、高アフィニティの特異的抗体を利用できる6−12アミノ酸からなる短いペプチド配列、またはそのシステインを介して、特異的蛍光物質(Invitrogen)に結合しうる短いアミノ酸配列Cys−Cys−X−X−Cys−Cysである。標的プロテインを合成する細胞は、例えば、パラホルムアルデヒドまたはメタノールで固定する。次に、必要に応じて、細胞を洗剤(例えば、0.2% Triton X 100)を使用してインキュベーションにより透過させる。次に細胞を、標的タンパクまたは結合マーカのひとつに対向している第一の抗体を使用してインキュベートする。洗浄プロセス後に、第一の抗体に結合している蛍光マーカ(例えば、 フルオレセイン, Texas Red, Dako)に結合している第二の抗体を使用して、混合液をインキュベートする。次に、このようにしてラベル標識した細胞をグリコロールで被覆し、製造元の情報に従って、蛍光顕微鏡を活用して分析した。この場合、採用した物質に従った特異的励起法により、特異的蛍光発光を実現する。分析により通常、標的タンパク、抗体の質および二重染色において確認されている標的タンパクの信頼性の高い局在化、さらに、標的タンパクに加えて、結合アミノ酸マーカまたは局在性がすでに文献に報告されている染色されている他のマーカの信頼性の高い局在化も可能にする。GFPおよびその誘導体は、直接励起可能で、それ自体が蛍光を発する特殊な事例であることを表している。免疫蛍光法で、洗剤の使用により制御可能な膜透過性により、免疫原エピトープが、細胞の内側と外側のどちらにあるのかを実証することができる。したがって、選択したタンパクの予測は、実験的に裏付けられる。別の可能性としてフローサイトメトリの手段によって細胞外領域を検出する。したがって、細胞を非浸透条件下で(例えば、PBS/Na azide/2% FCS/5 mM EDTAを用いて)固定し、製造元の指示に従って、フローサイトメータで分析する。この方法で分析する抗体によって認識できるのは、細胞外エピトープだけである。免疫蛍光法との相違点は、例えば、ヨウ化プロピジウムまたはTrypanブルーを用いて死細胞と生細胞との間を識別できるので、擬陽性の判定を回避できるという点にある。
例えば、N−およびO−グリコシル化やミリスチン化などの二次タンパク修飾は、免疫原エピトープの利用可能性に影響を与えるか完全に抑止さえするので、抗体療法の効能に疑問が呼び起こされている。さらに、二次修飾の型と量が、正常組織と腫瘍組織で異なることがしばしば実証されている(例: Durand & Seta, 2000; Clin. Chem. 46: 795-805; Hakomori, 1996; Cancer Res. 56: 5309-18)。したがって、これらの修飾の分析が、抗体療法を成功させるのに必要不可欠である。潜在的結合部位は、特定のアルゴリズムによって予測可能である。
標的分子の機能は、その治療の有用性にとって最も重要であるため、治療に利用可能な分子の特長づけにおいては、機能分析が重要な要素となる。機能分析は、細胞で、細胞培養実験で、あるいは動物モデルを利用して in vivoでも行うことができる。これには、突然変異によって標的分子の遺伝子のスイッチをオフ(ノックアウト)にするかまたは標的配列を細胞または生体に挿入(ノックイン)するプロセスを伴う。したがって、第一の事例では、分析する対象の遺伝子の機能を欠失させることによって、細胞の環境における機能的修飾を分析することができる(機能の欠失)。第二の事例では、分析対象の遺伝子の付加により生じた修飾を分析できる(機能の獲得)。
トランスフェクション。機能の獲得を分析するには、標的分子の遺伝子を細胞に転移しなくてはならない。したがって、標的分子の合成を可能にするDNAを細胞にトランスフェクトする。通常、ここでは、標的分子の遺伝子は、強力な真核細胞プロモータ(例えば、サイトメガロウイルスプロモータ;CMVなど)の制御下に置かれる。DNAを細胞株にインフェクトするための多種多様な方法(例えば、エレクトロポレーション、リポソーム使用トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿法など)が完全に確立されている(例えば、Lemoine et al., Methods Mol. Biol. 75: 441-7, 1997)。この遺伝子は、ゲノムを取り込まずに過渡的に、または例えばネオマイシンで選択した後にゲノムを取り込んで安定的に合成できる。
細胞増殖を分析するための数多くの方法が確立されており、さまざまな会社から市販されている(例えば、Roche Diagnostics, Invitrogen; 検査法の詳細については、多数の適用プロトコルを参照)。細胞培養実験における細胞数は、単に数えることによってまたは細胞の代謝活性を測定する比色分析によって判定することができる(例えば、wst 1, Roche Diagnostics)。代謝試験法では、酵素マーカを介して、実験における細胞数を間接的に測定する。細胞増殖は、例えばブロモデオキシウリジン(BrdU)を添加するなど、DNA合成の速度を分析することによって、測定できるが、取り込まれたBrdUは、特異的抗体を介して比色分析によって直接測定できる。
細胞のアポトーシスと細胞毒性を検出するための数多くの検査システムが利用可能である。決定的特長は、不可逆的であり、いずれの場合も細胞死に至るゲノムDNAの特異的酵素依存型フラグメント化である。これらの特異的DNAフラグメントを検出するための方法は、市販されている。さらに、組織部でもDNA単鎖の破断を検出できるTUNEL検定という別の方法も利用可能である。細胞毒性は、主として、細胞の活力状態のマーカとしての役割を果たす変性細胞の浸透性を介して検出される。これには、いっぽうで、細胞培養上清で通常細胞間に認められるマーカの分析を伴う。さらにもう一方では、無傷細胞によって吸収されない色素マーカの吸収性も分析可能である。色素マーカのもっともよく知られた例が、Trypanブルーとヨウ化プロピジウムであるが、一般的な細胞内マーカは、酵素介在下で上清中で検出可能な乳酸デヒドロゲナーゼである。さまざまな提供業者提供の各種検定システムを利用できる(例えば、 Roche Diagnostics, Invitrogen)。
細胞が遊走できる能力は、特異的遊走試験で、好ましくはBoydenチャンバー(Corning Costar)を利用して分析する(Cinamon G., Alon R. J. Immunol. Methods. 2003 Feb; 273(1-2):53-62; Stockton et al. 2001. Mol. Biol. Cell. 12: 1937-56)。したがって、特定の孔サイズのフィルタ上で細胞を培養する。遊走可能な細胞は、このフィルタを通過して以下の別の培養容器へと遊走することができる。次に、顕微鏡分析によって、標的分子の機能獲得または機能欠失により誘発されたおそらくは変性した遊走行動の判定が可能となる。
標的遺伝子の機能の分析を行うための細胞培養実験に代わりうる別の方法として、動物モデルにおける複雑なin vivo実験が挙げられる。細胞を使用した方法に比べ、これらのモデルは生体全体の環境においてのみ検出可能な、欠陥のある発達または疾患を検出することができるという長所がある。いままでヒト疾患に関するモデルは多数利用できる(Abate-Shen & Shen. 2002. Trends in Genetics S1-5; Matsusue et al. 2003. J. Clin. Invest. 111:737-47)。例えば、酵母、線虫またはゼブラフィッシュなどの各種動物モデルが、その後、集中的に特長づけされている。ただし、他の種より好ましいモデルが、例えば、マウス(Mus musculus)、などの動物モデルである。というのは、これらはヒト環境で生体プロセスを再現する最大の可能性を秘めているからである。マウスの場合、いっぽうで、新しい遺伝子をマウスのゲノムに取り込むトランスジェニック法が、近年確立されてきた(gain of function; Jegstrup I. et al. 2003. Lab Anim. 2003 Jan.; 37(1):1 9)。そのいっぽうで、他の系統的アプローチが、マウスのゲノム内で遺伝子のスイッチをオフにするので、所望の遺伝子における機能の欠失が誘発される。(knockout models, loss of function; Zambrowicz BP & Sands AT. 2003. Nat. Rev. Drug Discov. 2003 Jan; 2(1):38-51; Niwa H. 2001. Cell Struct. Funct. 2001 Jun; 26(3):137-48);技術の詳細に関する文献は多数出版されている。
遺伝子予測プログラムを用いて、遺伝子銀行寄託番号NM_152454のもとで登録されているFLJ31461(SEQ ID NO:1)を、染色体15上のまだ機能的に特長づけされていない推定遺伝子(15q25.3)と判定した。遺伝子銀行に蓄積されている配列から二つの有力なオープンリーディングフレームが得られる。第一のリーディングフレームは136個のアミノ酸の長さを持つタンパクをコードする。NP_689667の寄託番号のもとでNCBIのRefSeqのデータバンク内に蓄積されている遺伝子産物(SEQ ID NO:2)はしたがって、約15 kDaの算出分子量を有している。第二のリーディングフレームは、 100個のアミノ酸の長さを持つタンパクをコードする(核酸配列:SEQ ID NO:69;アミノ酸配列:SEQ ID NO:70)。
翻訳産物(デスモグレイン4;SEQ ID NO:76)を有する遺伝子DSG4 (デスモグレイン4;SEQ ID NO:75)はデスモソームカドヘリンファミリーに属する。この遺伝子は16個のエキソンで構成され、染色体18(18q12)上に配置されている。生成されたアミノ酸配列は、1040個のアミノ酸の長さを持つ前駆体タンパクをコードする。処理されたタンパク(49個のアミノ酸によってN末端が切り詰められた)は、991個のアミノ酸の長さを持ち、約108 kDaの分子量を修飾せずに備えている。DSG4は、他のデスモグレインと全く同様に、グリコシル化1型細胞表面タンパクであると想定する必要がある。DSG4は、デスモゾームの成分として検出することが可能であった(Kljuic et al. 2003. Cell 113: 249-260)。デスモゾームは、機械的安定性を持つ上皮組織を提供する、複合細胞間結合部(表皮などのような)である。デスモグレインファミリーの他のメンバーに対する自己抗体は、デスモゾームに結合することによって表皮内で細胞−細胞−コンタクトの欠損に寄与しているようであり、さらに、皮膚疾患の尋常性天疱瘡にも寄与しているようである。DSG4は、ほとんどの健常な組織では発現しないという記載がある。今まで有意な発現が報告されているのは、唾液腺、精巣、前立腺および皮膚だけである(Whittock, Bower 2003. J Invest Derm 120: 523-530)。腫瘍の疾患に対する関連性はいまだ検討がなされていない。
遺伝子DSG3(デスモグレイン3;SEQ ID NO:3)およびその翻訳産物(SEQ ID NO:4)は、寄託番号NM_001944(ヌクレオチド配列)またはNP_001935(タンパク配列)のもとでNCBIで公開されているデスモゾームのカドヘリンファミリーに属している。この遺伝子は、15個のエキソンで構成され、染色体18(18q12.1-q12.2)上に配置されている。生成されたアミノ酸配列は、999個のアミノ酸を有し、約130 kDaの仮説サイズを持つタンパクをコードする。DSG3は、グリコシル化1型細胞表面タンパクであり、デスモゾーム内で検出可能である(Silos et al. J. Biol. Chem. 271: 17504-17511, 1996)。デスモゾームは、上皮細胞、(例えば表皮などといった)上皮組織に機械的安定性を与えるため、隣接細胞のケラチンフィラメントを接続している細胞内複合接続部である。デスモソーマルカドヘリンデスモグレインおよびデスモコリンは、カルシウム依存型接着分子である。デスモグレイン3に対する自己免疫と、結果として生じる表皮における細胞-細胞-接触部の欠損は、皮膚疾患の尋常性天疱瘡に関与している(Amagai et al., 1991. Cell 67: 869-877)。これは、動物モデルでも実証されている(Koch et al, 1997. J Cell Biol 5: 1091-1102)。
遺伝子SLC6A3(SEQ ID NO:5)およびその翻訳産物(SEQ ID NO:6)は、ナトリウム神経伝達物質共輸送体ファミリー(SNF−ファミリー)に属しており、寄託番号NM_001044(ヌクレオチド配列)またはNP_001035(タンパク配列)のもとで蓄積されている。この遺伝子は16個のエキソンで構成され、染色体5(5p15.3)上に配置されている。SLC6A3遺伝子は、620個のアミノ酸の長さを持つ糖タンパクをコードする。SLC6A3は、ホモオリゴマーとしてイオントランスポーター複合体の一部に相当する、合計12の膜貫通領域を持つ必須の膜タンパクである(Hastrup et al., 2003. J Biol Chem 278: 45045-48)。
遺伝子GRM8/GluR8すなわち「メタボトロフィックグルタミン酸受容体8」(SEQ ID NO:7)およびその翻訳産物(SEQ ID NO:8)はグルタミン酸受容体のファミリーに属している。この遺伝子は10個のエキソンから成り、染色体7(7q31.3-q32.1)に配置されている。GRM8遺伝子によってコードされているタンパクは、908個のアミノ酸の長さを持ち、その算出分子量は102 kDaである。予測プログラムは、7個の膜貫通領域を予測している。このタンパクは、GluR4およびGluR7との高い類似性(67%〜70%の類似性)を示している(Scherrer et al., 1996. Genomics 31: 230-233)。
遺伝子CDH17(SEQ ID NO:9)およびその翻訳産物(SEQ ID NO:10)は、カドヘリンファミリーに属している。この遺伝子は18個のエキソンからなり、染色体8(8q22.1)に配置されている。これは、二次修飾をせずに、92.1 kDaの算出分子量を持ち、1個の膜貫通領域を持つ832個のアミノ酸の長さを有する1型膜透過タンパクをコードする。カドへリン17は、Dantzig ら(Science 264: 430-433, 1994)によってプロトン依存ペプチドトランスポータとしてクローン化された。カルシウム依存糖タンパクカドヘリン17には、細胞外領域に7個のカドヘリン領域が含まれている(Gessner et al., Ann N Y Acad Sci.; 915:136-43, 2000)。細胞内領域は、他のカドヘリンとの相同性を示していない。発現に関する実験は、散発的のみ利用可能で、多数の異なる組織の定量的比較転写またはタンパク実験の形態ではできなかった。
遺伝子ABCC4(SEQ ID NO: 11)およびその翻訳産物(SEQ ID NO: 12)は、ABCトランスポータ(ATP-結合カセット)をコードする。この遺伝子は31個のエキソンから成り、染色体13(13q31)に配置されている。これは、修飾せずに、約149 kDaの算出分子量を持つ、1325個のアミノ酸の長さを備えたタンパクをコードする。ABCC4は、必須の膜タンパクである。ABCC4のトポロジーはまだ解明されておらず、予測プログラムは12−14膜貫通領域を予測している。ABCトランスポータは、細胞外および細胞内膜を通じて各種分子を輸送する。ABCC4は、多剤耐性タンパクのいわゆるMRPファミリーに属している。ABCC4の特異的機能はまだ解明されていないが、このトランスポータが、多くの腫瘍の化学療法耐性をになうことになる細胞解毒作用で重要な役割を果たすと考えられる。
遺伝子VIL1すなわちビリン1(SEQ ID NO:13)およびその翻訳産物(SEQ ID NO:14)は染色体2(2q35-q36)上の19個のエキソンから成る遺伝子によってコードされる。この遺伝子は、修飾せずに、約92 kDaの算出分子量を持つ826個のアミノ酸の長さを備えたタンパクをコードする。ビリンは、胃腸および泌尿器生殖器上皮の細胞における微絨毛の構造上の主要成分である。これは、カルシウム調節されたアクチン結合タンパクに相当する。
遺伝子MGC34032(SEQ ID NO:15)の翻訳産物(SEQ ID NO:16)は、現在未知である機能を有する仮説タンパクである。この遺伝子は、28個のエキソンから成り、染色体1(1p31.1)に配置されている。この遺伝子は、約79 kDaの算出分子量を持つ719個のアミノ酸の長さを備えたタンパクをコードする。予測プログラムは一貫して、8個の膜貫通領域を予測している。相同性は知られておらず、MGC34032に関する出版物は存在していない。
遺伝子PRSS7(SEQ ID NO:17)およびその翻訳産物(SEQ ID NO:18)は、セリンプロテアーゼファミリーに属している。この遺伝子は25個のエキソンからなり、染色体21(21q21)上に配置されている。この遺伝子は、翻訳後にさらに処理される1019個のアミノ酸の長さを持つタンパクをコードする。活性酵素は、タンパク質分解開裂を通じて一般的前駆体分子から誘導される、ジスルフィド架橋によって接続されている2個のペプチド鎖で構成されている。H鎖は784個のアミノ酸で構成されている。235個のアミノ酸で構成されているL鎖は、既知のセリンプロテアーゼと明らかな相同性を示す。予測プログラムは、PRSS7のひとつの膜貫通領域を予測している。PRSS7は、特に、頂端細胞および小腸の腸細胞に形成され、膵臓のタンパク質分解酵素(トリプシン、キモトリプシンおよびカルボキシペプチダーゼなど)の初期活性に資する(Imamura and Kitamoto, Am J Phsyiol Gastrointest Liver Physiol 285: G1235-G1241, 2003)。現在までこのタンパクはヒト腫瘍と会合していない。
遺伝子CLCA2すなわち「カルシウム活性化クロライドチャネル2」(SEQ ID NO:19)は、クロライドイオントランスポータのファミリーに属する。この遺伝子は14個のエキソンからなり、染色体1(1p31-p22)に配置されている。この遺伝子は、約120 kDaの算出分子量を有する943個のアミノ酸の長さを持つタンパクをコードする。実験により、5つの膜貫通領域の他、大型のN末端局在化細胞外領域も検出された。CLCA2は、イオントランスポーターである(Gruber, 1999. Am J Physiol 276, C1261-C1270)。
遺伝子TM4SF4(SEQ ID NO:21)とその翻訳産物(SEQ ID NO:22)はテトラスパニンファミリーに属している(Hemler,2001.J Cell Biol 155,1103-07)。この遺伝子は5個のエキソンから成り、染色体3(3q25)に配置されている。
翻訳産物(SEQ ID NO:24)を有する遺伝子CLDN19すなわちクローディン19(SEQ ID NO:23)は、クローディンファミリーに属する。
遺伝子ALPPL2すなわち「幹細胞特異的アルカリホスファターゼ」またはGCAP(SEQ ID NO:25)は、アルカリホスファターゼ(AP)のファミリーに属しているタンパク(SEQ ID NO: 26)をコードしている。これは、全体として4個の非常に相同性の高いメンバー(相同性:90-98%)で構成されている。この遺伝子は、2486bp長を有する転写産物をコードしており、11個のエキソンで構成されている。ALPPL2は、それと関係の深いファミリーメンバーであるALPPとALPIの近傍で染色体2(2q37.1)に配置されている。
遺伝子GPR64すなわち「Gタンパク共役受容体64」(SEQ ID NO:27)とその翻訳産物(SEQ ID NO:28)は、7個の膜貫通受容体からなる大きな群に属している。この遺伝子は、3045bp長を有する転写産物をコードし、27個のエキソンで構成されている。GPR64は、染色体(Xp22)上に配置されている。この遺伝子は、算出分子量が約108kDaで、987個のアミノ酸長を有するタンパクをコードする。N末端領域は、強くグリコシル化される細胞外領域に相当する。このタンパクの正確な生理的機能は、未知である。
遺伝子SLC12A1(SEQ ID NO:29)は、翻訳産物(SEQ ID NO:30)をコードし、ナトリウム−カリウム−塩化物−共−トランスポータファミリーに属している。この遺伝子は、26個のエキソンで構成されており、染色体15(15q15-q21.1)上に配置されている。これは、二次修飾を伴わずに算出分子量が約120kDaである、1099個のアミノ酸長を有するタンパクをコードする。SLC12A1は、10個の膜貫通領域を有する必須の膜タンパクである。SLC12A1は、ヘンレ・シュライフェ(Henle-Schleife)における塩化ナトリウムの再吸収に介在し多くの臨床的に関連する利尿剤のターゲットポイントとなっている(Quaggin et al., Mammalian Genome 6: 557-561, 1995)。したがって、この分子は、基本的には、薬剤のための標的構造体として利用できる、つまりこれは、「製剤可能」である。
Claims (97)
- 腫瘍会合抗原の発現または活性を阻害する作用物質を有する医薬品組成物であって、該腫瘍会合抗原が、
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)もしくは(b)の核酸に関して変性している核酸、および
(d)(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされた配列を有する医薬品組成物。 - 腫瘍会合抗原を発現しているかまたは異常に発現している細胞に選択的な腫瘍阻害活性を有する作用物質を含む医薬品組成物であって、該腫瘍会合抗原が、
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112,その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)もしくは(b)の核酸に関して変性している核酸、および
(d)(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされた配列を有する医薬品組成物。 - 前記作用物質が細胞死、細胞成長の減退、細胞膜に対する損傷またはサイトカインの分泌を誘導する請求項2記載の医薬品組成物。
- 前記作用物質が前記腫瘍会合抗原をコードしている前記核酸と選択的にハイブリダイズするアンチセンス核酸請求項1または2記載の医薬品組成物。
- 前記作用物質が前記腫瘍会合抗原に選択的に結合する抗原である請求項1または2記載の医薬品組成物。
- 前記作用物質が前記腫瘍会合抗原に選択的に結合する補体活性化抗体である請求項2記載の医薬品組成物。
- 投与すると、HLA分子と腫瘍会合抗原またはその一部との間の複合体の量を選択的に増加させる作用物質を含む医薬品組成物であって、前記腫瘍会合抗原が、
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)もしくは(b)の核酸に関して変性している核酸、および
(d)(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされた配列を有する医薬品組成物。 - 前記作用物質が、
(i)前記腫瘍会合抗原またはその一部、
(ii)前記腫瘍会合抗原またはその一部をコードする核酸、
(iii)前記腫瘍会合抗原またはその一部を発現する宿主細胞、および、
(iv)前記腫瘍会合抗原またはその一部とHLA分子との間の単離複合体、
からなる群から選択された一つ以上の成分を有する請求項7記載の医薬品組成物。 - 各事例で各種腫瘍会合抗原の発現または活性を選択的に阻害し、各事例で、各種腫瘍会合抗原を発現している細胞に対し選択的であるか、あるいはHLA分子と各種腫瘍会合抗原またはその一部との間の複合体の量を増加させる2つ以上の作用物質を前記作用物質が有し、前記腫瘍会合抗原の少なくともひとつが、
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)もしくは(b)の核酸に関して変性している核酸、および
(d)(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされた配列を有する請求項1、2または7記載の医薬品組成物。 - (i)腫瘍会合抗原またはその一部、
(ii)腫瘍会合抗原またはその一部をコードする核酸、
(iii)腫瘍会合抗原またはその一部に結合する抗体、
(iv)腫瘍会合抗原をコードしている核酸と特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)腫瘍会合抗原またはその一部を発現する宿主細胞、および
(vi)腫瘍会合抗原またはその一部とHLA分子との間の単離複合体であって該腫瘍会合抗原が、
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)もしくは(b)の核酸に関して変性している核酸、および
(d)(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされた配列を有する単離孤立複合体からなる群から選択された一つ以上の成分を有する医薬品組成物。 - (ii)の前記核酸が発現ベクターに存在している請求項8または10記載の医薬品組成物。
- (ii)の前記核酸がプロモータに機能的に連携している請求項8または10記載の医薬品組成物。
- 前記宿主細胞が前記腫瘍会合抗原もしくは前記その一部を分泌する請求項8または10記載の医薬品組成物。
- 前記宿主細胞が前記腫瘍会合抗原もしくは前記その一部に結合するHLA分子をさらに発現する請求項8または10記載の医薬品組成物。
- 前記宿主細胞が、前記HLA分子および/または前記腫瘍会合抗原もしくは前記その一部を組換え工法により発現する請求項14記載の医薬品組成物。
- 前記宿主細胞が、前記HLA分子を内生的に発現する請求項14記載の医薬品組成物。
- 前記宿主細胞が、抗原提示細胞である請求項8、10、14または16記載の医薬品組成物。
- 前記抗原提示細胞が、樹状細胞またはマクロファージである請求項17記載の医薬品組成物。
- 前記宿主細胞が非増殖性である請求項8、10および13〜18のいずれかに記載の医薬品組成物。
- 前記抗体がモノクロナル抗体である請求項5または10記載の医薬品組成物。
- 前記抗体が、キメラ抗体もしくはヒト化抗体である請求項5または10記載の医薬品組成物。
- 前記抗体が、天然抗体のフラグメントである請求項5または10記載の医薬品組成物。
- 前記抗体が、治療用作用物質もしくは診断用作用物質に結合する請求項5または10記載の医薬品組成物。
- 前記アンチセンス核酸が、前記腫瘍会合抗原をコードする核酸の6〜50の連続的ヌクレオチドからなる配列を有する請求項4または10記載の医薬品組成物。
- 該医薬品組成物によって提供される前記腫瘍会合抗原または前記その一部が、異常な量の該腫瘍会合抗原またはその一部を発現する細胞の表面上でMHC分子と結合する請求項8および10−13のいずれかに記載の医薬品組成物。
- 前記結合により、細胞溶解性反応が生じる、および/またはサイトカイン放出を誘発する請求項25記載の医薬品組成物。
- 製剤上受入れ可能な担体および/またはアジュバントをさらに有する請求項1〜26のいずれかに記載の医薬品組成物。
- 前記アジュバントがサポニン、GM−CSF、CpG、サイトカインまたはケモカインである請求項27記載の医薬品組成物。
- 腫瘍会合抗原の発現または異常な発現によって疾患の治療に使用可能な、請求項1〜28のいずれかに記載の医薬品組成物。
- 前記疾患ががんである請求項29記載の医薬品組成物。
- 前記疾患が肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、メラノーマ、大腸腫瘍、大腸腫瘍の転移、腎細胞がん、子宮頚がん、大腸がんまたは乳がんである請求項29記載の医薬品組成物。
- 前記腫瘍会合抗原が、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、61〜68、70、72、74、76、81、82、86、88、96〜101、103、105、107、109、111、113,その一部または誘導体からなる群から選択されたアミノ酸配列を有する、請求項1〜31のいずれかに記載の医薬品組成物。
- 腫瘍会合抗原の発現または異常な発現によって特長付けられる疾患を診断するための方法であって、
(i)前記腫瘍会合抗原もしくはその一部をコードする核酸の検出、および/あるいは
(ii)前記腫瘍会合抗原もしくはその一部の検出、および/あるいは
(iii)前記腫瘍会合抗原もしくはその一部に対する抗体の検出および/あるいは
(iv)患者から孤立させた生体標本における前記腫瘍会合抗原もしくはその一部に特異的である細胞毒性リンパ球またはTヘルパーリンパ球の検出であって、前記腫瘍会合抗原が、
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)もしくは(b)の核酸に関して変性している核酸、および
(d)(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされた配列を有する、方法。 - 前記検出プロセスが、
(i)前記腫瘍会合抗原をコードする核酸もしくはその一部、前記腫瘍会合抗原もしくは前記その一部、前記抗体または細胞毒性リンパ球もしくはTヘルパーリンパ球に特異的に結合する作用物質と生体標本を接触させるプロセスと、
(ii)前記作用物質と前記核酸もしくは前記その一部、前記腫瘍会合抗原もしくは前記その一部、前記抗体または前記細胞毒性リンパ球もしくはTヘルパーリンパ球との間の複合体の形成を検出するプロセスとを有している、請求項33記載の方法。 - 前記検出プロセスが、比較可能な正常生体標本における検出と比較される請求項33または34記載の方法。
- 前記疾患が二種類以上の腫瘍会合抗原の発現または異常な発現によって特長付けられ、検出プロセスが、該二種類以上の腫瘍会合抗原もしくはその一部をコードする二つ以上の核酸の検出プロセス、該二種類以上の腫瘍会合抗原もしくはその一部の検出プロセス、該二種類以上の腫瘍会合抗原もしくはその一部に結合している二つ以上の抗体の検出プロセス、または該二種類以上の腫瘍会合抗原に特異的な二種類以上の細胞毒性リンパ球もしくはTヘルパーリンパ球の検出プロセスからなる、請求項33〜35のいずれかに記載の方法。
- 前記核酸または前記その一部が、該核酸または該その一部に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを用いて検出される、請求項33〜36のいずれかに記載の方法。
- 前記腫瘍会合抗原をコードしている前記核酸の6〜50の連続的ヌクレオチドからなる配列を前記ポリヌクレオチドプローブが有している、請求項37記載の方法。
- 前記核酸または前記その一部が、該核酸または該その一部を選択的に増幅することによって検出される、請求項33−36のいずれかに記載の方法。
- 前記検出の対象となる腫瘍会合抗原または前記その一部がMHC分子との複合体内にある、請求項33〜36のいずれかに記載の方法。
- 前記MHC分子がHLA分子である請求項40記載の方法。
- 前記腫瘍会合抗原または前記その一部が、該腫瘍会合抗原または該その一部に特異的に結合している抗体を使用して検出される、請求項33〜36および40〜41のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体が、該抗体に特異的に結合しているタンパクまたはペプチドを使用して検出される、請求項33−36のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍会合抗原の発現もしくは異常な発現によって特長付けられる疾患の再発、進行または兆候を判定するための方法であって、該疾患に罹っている患者または該疾患を罹っていることが疑われる患者から得た標本を監視するプロセスを有しており、
(i)前記腫瘍会合抗原またはその一部をコードする核酸の量、
(ii)前記腫瘍会合抗原またはその一部の量、
(iii)前記腫瘍会合抗原またはその一部に結合する抗体の量、および
(iv)前記腫瘍会合抗原もしくはその一部とMHC分子との間の複合体に特異的である細胞溶解性またはサイトカイン放出T細胞の量であって、該腫瘍会合抗原は、
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)もしくは(b)の核酸に関して変性している核酸、および
(d)(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされた配列を有することを特長とするその量、からなる群から選択された一つ以上のパラメータに関して判定するための方法。 - 適時に、第一のポイントで第一の標本におけるパラメータ(複数もあり)、第二のポイントでさらに別の標本でのパラメータを判定するプロセスを有し、二個の標本間で比較を行うことによって疾患の進行状態を判定する、請求項44記載の方法。
- 前記疾患が、二種類以上の腫瘍会合抗原の発現または異常な発現によって特長付けられ、観察プロセスが、
(i)該2種類以上の腫瘍会合抗原またはその一部をコードする2種類以上の複数の核酸の量、
(ii)前記2種類以上の腫瘍会合抗原またはその一部の量、
(iii)該2種類以上の腫瘍会合抗原またはその一部に結合している2つ以上の抗体の量および/または
(iv)該2種類以上の腫瘍会合抗原もしくはその一部とMHC分子との間の複合体に特異的である、2つ以上の細胞溶解性またはサイトカイン放出T細胞の量
を観察するプロセスからなる、請求項44または45記載の方法。 - 前記核酸またはその一部の量が、該核酸または該その一部に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドプローブを使用して監察される、請求項44〜46のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドプローブが、前記腫瘍会合抗原をコードしている前記核酸の6〜50の連続的ヌクレオチド配列を有している、請求項47記載の方法。
- 前記核酸またはその一部の前記量が、該核酸またはその一部を選択的に増幅することによって観察される、請求項44〜46のいずれかに記載の方法。
- 前記腫瘍会合抗原またはその一部の前記量が、該腫瘍会合抗原またはその一部に特異的に結合している抗体を使用して観察される、請求項44〜46のいずれかに記載の方法。
- 抗体の量が、前記抗体に特異的に結合しているタンパクまたはペプチドを使用して観察される、請求項44〜46のいずれかに記載の方法。
- 細胞溶解性またはサイトカイン放出T細胞の量が、前記腫瘍会合抗原もしくはその一部とMHC分子との間の複合体を提示している細胞を使用して観察される、請求項44〜46のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドプローブ、前記抗体、前記タンパクもしくはペプチド、または前記細胞に、検出可能な方法でラベル標識する、請求項37〜38、42〜43、47〜48および50〜52のいずれかに記載の方法。
- 前記検出可能なマーカが放射性マーカまたは酵素マーカである請求項53記載の方法。
- 前記標本が体液および/または体組織を含んでいる請求項33〜54のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜32のいずれかに記載の医薬品組成物を投与するプロセスを含み、
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、前記(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)前記(a)もしくは(b)の核酸に関して変性した核酸、および
(d)前記(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされている配列を有する腫瘍会合抗原の発現または異常な発現によって特長付けられる疾患を治療するための方法。 - 腫瘍会合抗原の発現もしくは異常な発現によって特長付けられる疾患を治療、診断または観察するための方法であって、
(a)SEQIDNO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、前記(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)前記(a)もしくは(b)の核酸に関して変性した核酸、および
(d)前記(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされている配列を有する腫瘍会合抗原もしくはその一部に結合しており、治療用作用物質または診断用作用物質と共役する抗体を投与するプロセスを含む、方法。 - 前記抗体がモノクローナル抗体である請求項42、50または57記載の方法。
- 前記抗体が、キメラ抗体もしくはヒト化抗体である請求項42、50または57記載の方法。
- 前記抗体が、天然抗体のフラグメントである請求項42、50または57記載の方法。
- 腫瘍会合抗原が発現または異常に発現していることによって特長付けられる疾患のある患者を治療するための方法であって、
(i)患者から免疫反応細胞を含む標本を切除するプロセスと、
(ii)該腫瘍会合抗原またその一部に対する細胞毒性またはサイトカイン放出T細胞の産生を促進する条件下で、該腫瘍会合抗原もしくはその一部を発現する宿主細胞と該標本を接触させるプロセスと、
(iii)
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部または誘導体からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、前記(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)前記(a)もしくは(b)の核酸に関して変性した核酸、および
(d)前記(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされている配列を有する前記腫瘍会合抗原もしくはその一部を発現している細胞を溶解するのに好適な量で、前記患者に前記細胞溶解性またはサイトカイン放出T細胞を導入するプロセスと、からなる方法。 - 前記宿主細胞が、前記腫瘍会合抗原またはその一部に結合しているHLA分子を組替えにより発現している請求項61記載の方法。
- 前記宿主細胞が、前記腫瘍会合抗原またはその一部に結合しているHLA分子を内生的に発現している請求項62記載の方法。
- 腫瘍会合抗原の発現または異常な発現によって特長付けられる疾患のある患者を治療するための方法であって、
(i)該疾患と関連のある細胞によって発現しており
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、前記(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)前記(a)もしくは(b)の核酸に関して変性した核酸、および
(d)前記(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸を特定するプロセスと、
(ii)該核酸またはその一部で宿主細胞をトランスフェクトするプロセスと、
(iii)該核酸を発現させるため、トランスフェクトされた宿主細胞を培養するプロセスと、
(iv)前記疾患に関連する前記患者の細胞に対する免疫反応を増大させるのに好適な量で、前記患者に前記宿主細胞またはその抽出物質を導入するプロセスと、
からなる方法。 - 前記腫瘍会合抗原またはその一部を提示しているMHC分子を特定するプロセスをさらに含み、前記特定されたMHC分子を発現し前記腫瘍会合抗原またはその一部を提示する前記宿主細胞を使用する、請求項64記載の方法。
- 免疫反応に、B細胞反応もしくはT細胞反応が含まれる請求項64または65記載の方法。
- 前記免疫反応が、前記腫瘍会合抗原もしくはその一部を提示する宿主細胞に特異的か、または前記腫瘍会合抗原もしくはその一部を発現する前記患者の細胞に特異的である、細胞溶解性またはサイトカイン放出T細胞の産生プロセスを含むT細胞反応である、請求項66記載の方法。
- 前記宿主細胞が非増殖性である請求項61〜67のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍会合抗原の発現または異常な発現によって特長付けられる疾患を治療するための方法であって、
(i)異常な量の腫瘍会合抗原を発現している細胞を患者から特定するプロセスと、
(ii)該細胞の標本を単離させるプロセスと、
(iii)該細胞を培養するプロセスと、
(iv)前記細胞を
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくは誘導体からなる群から選択された核酸配列を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、前記(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)前記(a)もしくは(b)の核酸に関して変性した核酸、および
(d)前記(a)、(b)もしくは(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択された核酸にコードされた配列を持つ前記腫瘍会合抗原、への免疫反応をトリガーするために好適な量で、患者に前記細胞を導入するプロセスと、を含む方法。 - 前記疾患ががんである請求項33〜69のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜32のいずれかに記載の、効果的量の医薬品組成物を投与するプロセスを含む、患者におけるがん発症を抑止する方法。
- 前記腫瘍会合抗原が、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、61〜68、70、72、74、76、81、82、86、88、96〜101、103、105、107、109、111、113、その一部またはその誘導体からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項33〜71のいずれかに記載の方法。
- (a)SEQ ID NO:69、71、73、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部またはその誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、前記(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に関して変性している核酸、および
(d)前記(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸。 - SEQ ID NO:61〜68、70、72、74、81、82、86、88、96〜101、103、105、107、109、111、113、その一部もしくはその誘導体からなる群から選択されたアミノ酸配列を有するタンパクまたはポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項73、74、85もしくは87に記載の核酸を有する、組替えDNAまたはRNA分子。
- ベクターである、請求項75記載の組替えDNA分子。
- 前記ベクターが、ウイルスベクターまたはバクテリオファージである、請求項76記載の組替えDNA分子。
- 前記核酸の発現を制御する発現制御配列をさらに有する、請求項75〜77のいずれかに記載の組換えDNA分子。
- 前記発現制御配列が、前記核酸と同種または異種である請求項78記載の組換えDNA分子。
- 請求項73もしくは74記載の核酸、または請求項75〜79のいずれかに記載の組換えDNA分子を含む宿主細胞。
- HLA分子をコードしている核酸をさらに含む請求項80記載の宿主細胞。
- 請求項73記載の核酸によってコードされているタンパクまたはポリペプチド。
- SEQ ID NO:61〜68、70、72、74、81、82、86、88、96〜101、103、105、107、109、111、113、その一部もしくはその誘導体からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むタンパクまたはポリペプチド。
- 請求項82もしくは83記載の前記タンパクまたはポリペプチドの免疫原フラグメント。
- ヒトHLA受容体もしくはヒト抗体に結合する、請求項82もしくは83記載の前記タンパクまたはポリペプチドのフラグメント。
- (a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部またはその誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、前記(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の核酸に関して変性している核酸、および
(d)前記(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸
からなる群から選択された核酸によってコードされているタンパクもしくはポリペプチドまたはその一部に特異的に結合する作用物質。 - 前記タンパクまたはポリペプチドが、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、61〜68、70、72、74、76、81、82、86、88、96〜101、103、105、107、109、111、113、その一部またはその誘導体からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むことを特長とする、請求項86記載の作用物質。
- 抗体である、請求項86または87記載の作用物質。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体、または抗体のフラグメントである、請求項88記載の作用物質。
- (i)タンパクもしくはポリペプチド、またはその一部、および
(ii)該タンパクもしくはポリペプチド、またはその一部が結合しているMHC分子であり、前記抗体は、(i)または(ii)に単独で結合しておらず、該タンパクもしくはポリペプチドは、
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくはその誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、前記(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)もしくは(b)の核酸から変性している核酸、および
(d)前記(a)、(b)もしくは(c)の核酸、
からなる群から選択された核酸によってコードされている、MHC分子、
の複合体に選択的に結合する抗体。 - 前記タンパクまたはポリペプチドが、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、61〜68、70、72、74、76、81、82、86、88、96〜101、103、105、107、109、111、113、その一部もしくはその誘導体からなる群から選択されたアミノ酸配列を有する、請求項90記載の抗体。
- モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体、または抗体のフラグメントである、請求項90または91記載の抗体。
- 請求項86〜89のいずれかに記載の作用物質または請求項90〜92のいずれかに記載の抗体と、治療用作用物質または診断用作用物質との間の接合体。
- 治療用作用物質または診断用作用物質がトキシンである、請求項93記載の接合体。
- 腫瘍会合抗原の発現または異常な発現を検出するためのキットであって、
(i)腫瘍会合抗原またはその一部をコードする核酸、
(ii)前記腫瘍会合抗原またはその一部、
(iii)前記腫瘍会合抗原またはその一部に結合する抗体、および/または
(iv)前記腫瘍会合抗原またはその一部とMHC分子との間の複合体に特異的なT細胞であり、前記腫瘍会合抗原が、
(a)SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、69、71、73、75、79、80、85、87、102、104、106、108、110、112、その一部もしくはその誘導体からなる群から選択された核酸配列を有する核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で、前記(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)もしくは(b)の核酸に関して変性している核酸、および
(d)前記(a)、(b)または(c)の核酸に相補的な核酸、
からなる群から選択される核酸によってコードされている配列を有する、T細胞、
を検出するための作用物質を含む、キット。 - 前記腫瘍会合抗原またはその一部をコードしている核酸を検出するための作用物質が、該核酸を選択的に増幅させるための核酸分子である、請求項95記載のキット。
- 前記核酸を選択的に増幅させるための核酸分子が、前記腫瘍会合抗原をコードする前記核酸の6〜50の連続的ヌクレオチドからなる配列を有している、請求項96記載のキット。
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