JP2007536068A - 使い捨て可能な可撓性容器 - Google Patents

Abstract

使い捨て可能な可撓性容器１０は第２のチャンバ１２から第１のチャンバ１１を分離する隔壁５００を備える。隔壁に流体を流すことによって、流体は第１のチャンバから第２のチャンバに移動するにつれて処理される。特定の構成の隔壁によって、流体の混合、反応、加熱、及び冷却のほか濾過などの処理が可能となる。

Description

本出願は２００３年２月１３日に出願された米国特許仮出願第６０／４４７０１１号の国内優先権を主張するものであり、その開示の全体を参照により本願明細書にすべて組み入れた。

本発明は可撓性があり、ガス状ヘッドを用い、または用いずに実行され得る、濾塊を混合、加熱、冷却、濾過、分離、形成する工程、粉末を乾燥、混合する工程、化学物質を反応させる工程、及び保管する工程の一部または全部を実行するための無菌性の密閉可能または密閉状態の、少なくとも部分的または完全に使い捨て可能な容器に関する。このような容器は（１）任意には混合しながら任意には加熱／冷却を行う保存容器として、または（２）必要に応じて機械的条件、例えば塗料を混合する際には手で起動することのできる小型の可撓性ミキサとして使用（または、ある場合には再使用）することができる。

粉末などの種々の化合物を製造するプロセスを改善することは製薬産業の主要な関心の的である。薬品または他の製品、あるいは化学物質のコストの上昇に伴って、そのような物品の製造業者は、製造コストを下げ、かつプロセスを能率化するために革新及び大量生産を目指している。しかし、プロセスへ汚染物質が入るのを防ぐと同時に、そのようなプロセスの反応物質及び／または製品への曝露の潜在的リスクがあるためにマスク、スーツ、または他の防護器具の少なくとも１つを身に付けた作業者を保護する必要性をなくすように、「クリーン・ルーム」を維持するためのコスト及びそれに伴う不利は依然としてある。

さらに、従来の化学処理は１つの別個の装置を用いて単一の機能を実行した。例えば、混合容器は反応器またはフィルタとは別のものである。しかし、開示した本発明によって、単一の容器において化学処理の複数の単位操作を実行することが可能である。

この種の産業では非常に長きにわたって、従来の製造、混合及び／または攪拌システムが使用されてきた。例えば、典型的な医薬品用粉末製造システムでは、種々の原料及び成分は各々何らかの単一の機能を実行する剛性のある容器のアレイに導入される。図１は典型的なプロセスを示している。化学物質または成分はミキサ１１０に導入され、ここで知られた方法、例えば攪拌によって混合される。次に、この混合物は１つまたは複数の反応器１２０に運ばれ、熱、圧力等によって成分を反応させ、また他の成分を添加することもできる。この反応後、望ましくない材料を分離するために材料は再び遠心分離機１３０に運ばれる。最終的に、材料は乾燥機１４０で乾燥されて液体成分を除去し、所望の粉末を形成し、この粉末は再び保管場所１５０まで運ばれる。

典型的な生物医薬品用の別の及びより複雑なシステムを図２に示している。このシステムは一般に上記に概説したのと同様のステップ・バイ・ステップ・プロセスを有するが、あるプロセスを実行するためにさらに多くの別個の場所を有している。例えば、このシステムは１対の媒質ミキサ２００、１対の発酵槽２１０、精密濾過容器、限外濾過容器、滅菌濾過容器等であってよいいくつかの濾過容器２３０、ダイア濾過バッファ容器２４０、及びクロマトグラフィ・バッファ容器２５０を有する。さらに、容器の各々は他の材料を添加するほか廃棄物を除去するための少なくとも１対の口部を有する。システム全体は所望の単一の材料を製造するために多数の容器をもたらす。

このようなプロセスに関連する他の問題は容器の多さに関するものであり、運搬手段はシステム内で漏れを起こす可能性があり、望ましくない材料がシステム内に入り込み、容器内に残っている先に処理した材料が次の処理等を邪魔する。

大量生産が必要な場合、研究室規模のガラス・ビーカーを大型の金属製タンクまたは加熱及び冷却能力も提供する他の従来の産業用容器に代えてよい。いずれのシステムでも、成分は順次または連続的に、混合及び／または攪拌が行われる容器に添加される。このようなシステムでは、攪拌装置は一般に上部の開放された面から挿入され、外部電源から給電される。さらに、従来のシステムを再使用するには、望ましくない材料が存在しないことを確実にするために大掛かりな清掃及び滅菌プロセスが必要となる。再使用前の清掃／滅菌及び装置の再認証に関連するコストは、先行技術の大きな不利点であり、これは本発明によって回避される。

さらに、研究室の従来のビーカー又は産業用タンク混合システムはビーカーと混合手段との間に介入が必要となり、これは汚染物質を取り込み、プロセスを非効率的にすることにもなる。例示としては米国特許第５９４１６３５号及び第４１１４５２２号があり、参照によりその全体を本願明細書に組み入れた。

米国特許第６１９０９１３号に開示されたような他の設計は、容器をある軸の周囲に揺動させることによって容器内に入っている材料を混合するために、容器の巧みな操作が必要となる。米国特許第５７９５３３０号に開示されたようなまた別の設計では、ユーザは可撓性容器を搾ることによって材料を混合しなければならない。米国特許第５８６８４９５号及び第６４４７１５８号に示されたような他の設計は、混合用円盤に流体を通過させる工程を用いる。最後に、米国特許第４９６６４６８号及び第４４３６４５８号に示されたような他の設計は、流体を通して混合用円盤を振動させる。しかし、このような混合装置は剛性のある構造体であり、単一のプロセスを実行するのに必要とされる多数の容器を効果的に減らさない。

材料を製造するプロセスを効率化する結果、生物医薬品加工産業はステンレス鋼製のタンク及び配管とは対照的な使い捨て可能な製造コンポーネントを使用する技術を必要とする。このような容器の一例は、本発明の譲受人に譲受されかつ参照によりその全体を本願明細書に組み入れた、２００２年９月２７日に出願された米国特許同時係属出願第１０／２５６０７０号に開示されている。しかし、そこに開示されたような方法及び装置は典型的な材料を製造するために、使い捨て可能ないくつかの容器を使用する必要がある。

本発明の目的は医薬品材料、生物医薬品材料、化学薬品、化学製剤、及び他の種々の材料の製造において従来の容器を用いて、上記に概説した問題を克服することにある。本発明の目的はそのような製造プロセスにおいて必要とされる容器の数を少なくすることにある。さらなる目的は製造プロセス中に汚染物質が容器に入る可能性を低減させることにある。またさらなる目的は上記産業に使用される容器及び配管の清掃、滅菌、及び再バリデーションに関連するコストを除くことにある。

このような問題及び他の問題は、種々の製造プロセスを実行するように構成された、機械的に起動される可撓性格納容器を用いて克服される。この容器は低抽出物、化学的適合性を有する高強度の可撓性ポリマーまたはコーティング繊維を含み、幅広い動作／保管温度範囲にわたって働き得る。この容器は非常に低いバイオバーデンを有するべきであり、すなわち、生物成長を支援するべきではなく、滅菌可能であり、好適には焼却によって使い捨て可能であるべきである。例示的な材料は、ＰＴＦＥなどの、オレフィン、特にポリエチレン、及びフッ素樹脂である。一実施形態では、容器は上部及び下部チャンバ、両方の端部において上部円盤及び下部円盤、及び該チャンバを形成する２つの部分に容器を分割する１つの中心隔壁を備えた概ね２段階状のデザインを有する。処理される材料で容器を適切に満たせば、例えば、隔壁を動かすための移動長を見込んでおくためにチャンバの半分まで満たせば、中心隔壁は上部円盤に隣接する位置と下部円盤に隣接する位置との間で相対的に動く。中心隔壁は材料を上部チャンバから下部チャンバへと通すことができるように一連の孔も有する。容器の内容物に対して中心隔壁が前後に動くことによって、材料は容器内にある材料を攪拌する隔壁を通過させられる。この内容物の無菌性は装置上の滅菌された出口及び入口を用いて維持される。別の場合には、操作される成分は容器の製造中に破れ易いバッグまたは他の壊れ易い容器内で予め包装されてよい。使用中、成分の入った容器はその内容物を放出するために破裂させられるか、それ以外の場合には開放される。別の場合には、隔壁は、例えば壊れ易い膜を含む。物理的な操作、熱的、化学的、または他の手段により壊れ易い膜を破裂させれば、容器に入っている流体を隔壁の活性部分と接触させることができる。膜は隔壁及び他方の流体の両方との相互作用を妨げるので、膜が破裂する前に流体または複数の流体は別個に保持される。また、隔壁の場所は「中心」にあるものとして記載しているが、内部の上面と下面との間の任意の場所で十分であることを理解すべきである。

別の実施形態では、隔壁はその中に熱いまたは冷たい流体を通すことのできる一続きの溝を備えている。隔壁は容器内で振動させられるので、隔壁を通過する流体の温度は容器内の材料に伝達されて望み通りに材料を加熱または冷却する。

さらなる実施形態では、中心隔壁には化学物質または他の材料を添加できるように容器内で終端する一続きの通路が設けられている。例えば、この容器は発酵容器として使用することができ、ここで組成溶液が容器内の材料に添加された後、リシング溶液が加えられる。この材料を発酵させるために容器内に残しておくことができ、さらに容器内に残して保管することができる。

またさらなる実施形態では、容器は反応器として使用され、これにより上部及び下部隔壁が１対の反応器プレートまたは加圧システムによってある圧力で共に押圧される。容器内の材料に生成された圧力によって、その中の材料を反応させることが容易になる。隔壁には材料の温度を変えるために加熱または冷却された流体が設けられてもよく、混合振動を続けることもできる。

さらなる実施形態では、容器はクロス・フロー式濾過装置として使用されてよく、これにより容器内に位置する隔壁の表面は真空源を中に有する微小孔性の被覆が設けられる。隔壁を混合振動させると、乱れた状態が容器内に生じて吸引力または圧力とともに被覆を所望の粒子に濾過する。

さらに、この容器は精密濾過容器として使用されてよく、これによりさらなる中心隔壁がミクロフィルタを有するチャンバ内に導入される。容器内で材料を混合、加熱、及び反応させた後、材料はミクロフィルタを通されて所望の粒子または他の材料が除去される。

またさらなる実施形態では、本発明の容器は濾塊にスラリーを急送するのに使用されてよい。濾塊繊維フィルタが容器の上部チャンバ内に導入された後、スラリーが上部チャンバ内に添加される。中心隔壁及び下部円盤の一連の操作及び濾塊フィルタを通って容器放出ラインを抜ける液体放出の濾過によって、スラリーは濾塊に還元される。この濾塊をきれいにするために同様のプロセスが使用されてよい。

さらなる実施形態では、容器は上記プロセス後に濾塊を乾燥させるのに使用されてよく、未乾燥の濾塊が容器に導入されてよい。この実施形態では、マイクロ波乾燥機が容器の底部にある反応器プレートの上または下に設置され、チャンバを出ていく通気ラインが容器の上面に設けられている。さらに、中心隔壁はワイヤ・グリッド設計を有しているか、または付加的な中心隔壁がそのようなワイヤ・グリッド設計を備えているかのいずれかである。このグリッドは隔壁の動作とともに濾塊材料を破壊し、ヒータが濾塊を乾燥する。水分及び気体が通気ラインから除去されて濾塊が乾燥される。

容器から材料を取り出すために、放出シュートが容器底面に設けられており、これにより、容器壁を練るか、または容器を破壊することによって材料を容器から排出または搾り出すことができる。容器の内容物をサンプリングかつ認証するためのプロセス中の不連続な時間に容器の内容物を取り込むために、ｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅが使用されてよい。例えば、反応が時間依存性であるプロセスの場合、反応物質／製品の一部はｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅ内に急送され得る。このｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅはサンプルの後ろで密閉、例えば、ヒートシールされ、サンプルを分析して反応の進行が判断される。したがって、容器の内容物を外部環境または作業者に晒すことなくｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅを用いて種々の時間に多数のサンプルを取り込むことができる。

本容器は、上記に概説したような多数のチャンバを備えた容器を使用するとともに上記特徴を有する他の設計及び構造体を有してよい。例えば、本容器は円筒形状、立方体、四角形、五角形、六角形等の多角形、矩形、円錐形、台形、蛇腹形、角張った折り畳み形、及び上記に概説した特徴を提供する他の形状であってよい。

当業者であれば、本願明細書に記載の実施形態、特徴、及び利点は以下の好適な実施形態の説明及び添付図面から理解されよう。

本発明の原理の実施形態を図３〜６に示す。図３には、容器１０の概略的なデザインを示す。この容器は略円筒形であり、高強度の可撓性コーティング繊維から製造されることが好ましい。本発明の実施形態すべてに必要というわけではないが、いくつかの用途では、容器は光開始できるか、または観察できるように透明、例えば、高粘度材料であり得る。いずれにせよ、材料は強化されること、例えば、繊維によって強化された膜であることが好ましい。この容器は円筒の上面及び下面を形成する上部円盤５１０及び下部円盤５２０を有する。容器１０は円盤５１０及び５２０に平行に円筒をさらに分割する隔壁５００も有しており、この隔壁は容器を２つの部分、側壁５３０及び５４０をそれぞれ有する上部部分及び下部部分に分割している。この部分の体積は等しいか、または異なったものであってよい。円盤及び容器壁は、コーナー部に強力な接合を提供して亀裂を防ぐとともに強力な密閉を提供するために、接着剤、材料の重ね合わせ、熱または音波による溶接、あるいは隣接部分（成形部分）に一体化される材料を介してコーナー部３０１にて一体化されている。容器の体積は研究所から市販加工用のパイロット・プラントにまで容易に拡大することができ、最大で２０，０００Ｌ以上が実現可能である。

ハイブリッド容器１０を開示した図７Ｄに示すように、円盤及び容器壁はクランプ・システムを用いて一体化することもでき、これにより隔壁及び円盤は固定される。一例が以下に記載の固定された加熱／冷却隔壁５００である。示したように、隔壁５００の上にはクランプ・ベース７５０が一体化して設けられている。クランプ・ベース７５０上にはクランプ・リング７５１及びクランプ・ボルト７５２が設けられている。上部壁５３０の一部分はクランプ・リング７５１とクランプ・ベース７５０との間で引っ張られている。クランプ・ボルト７５２は側壁５３０の材料をその中に固定するように締め付けられる。クランプ・システムは側壁５３０を隔壁５００に効果的に固定するように隔壁５００の外周全体に確実なクランプ力を提供し、材料または他の流体が容器１０に流入するか、そこから出て行くのを妨げるように十分なクランプ力を提供する。同様のクランプ・システムを上部円盤５１０及び下部円盤５２０に使用してもよい。

上部円盤５１０及び下部円盤５２０は全般的に平坦なデザインである。円盤の各々は外側リング５１１、５２１、及び５０１を有し、それぞれ全般的に円盤の表面周囲のビードである。このような外側リングは繊維、プラスチック、金属、または他の材料で製造することができ、剛性または可撓性のいずれかであり得る。このリングは容器１０を把持するため、または特定の円盤を固定するために使用され得る。可撓性繊維材料層５１２、５０２、及び５２２は、その外側リング内部の各円盤の中心にわたって存在する。可撓性繊維は円盤の中心部全体を含んでよいか、または円盤はそのような材料で囲繞されたプラスチックまたは金属から作られた剛性のあるコアを有してよい。円盤を金属またはプラスチックのみから製造して剛性のある円盤を形成してもよい。この説明のために、可撓性繊維の円盤を記載する。

容器及び円盤の各々の繊維は低抽出物と化学的に適合性のある繊維から形成され、動作温度範囲は幅広い。この繊維は圧力用途で使用されるために十分な材料強度を有していなければならない。高温用途のためには、繊維はＰＴＴＥ（ポリテトラフルオロエチレン）で被覆されていることが好ましく、低温用途のためには、繊維はポリオレフィンで被覆されていることが好ましい。繊維材料と組み合わされたそのような被覆によって、可撓性を有することができると同時に、加熱された状態、冷温状態、及び／または圧力が加わった状態下で種々の化学物質を保持することが可能となる。本願明細書には特定の材料を概説するが、同様の性質を示す他の材料を用いてよい。容器を含んだ材料は焼却によって使い捨て可能であることが有利であるが、いくつかの場合には、特に、導管を中に形成するように、壁が金属、鋳造物で製造されているか、または機械加工されている場合には、隔壁は再使用可能であることが有利である。

図４には、混合容器１０の内部チャンバ、すなわち上部チャンバ１１及び下部チャンバ１２を示している。穿孔領域４００を有する隔壁５００がチャンバを分割している。容器１０があるレベル（典型的には、約半分）まで満たされると、気体（または気体の少なくとも殆ど）が押し出される。穿孔４００によって材料は上部チャンバ１１と下部チャンバ１２との間を通ることができる。隔壁の総面積の比率で表される穿孔の開いた部分の面積は変動してよいが、例えば、典型的には約１０〜９０％または３０〜７５％、より典型的には４０〜６０％、及び好適には４５〜５０％、４５％などである。当然ながら、好適な開いた部分の比率は材料の粘度及び処理される材料の感応性などの種々のパラメータに左右されることを理解すべきである。開いた部分の面積を好適な範囲より大きくまたは小さく変化させるように、穿孔の大きさ及び形状を変えることによって、そのような開いた部分の面積を改変することは本発明の範囲にある。また、図１６に示したように、端部の口が広くなっている可撓性の薄壁状の管１６０１は、隔壁の事前組立て中に隔壁５００の穿孔に挿入することができ、隔壁５００に対して上下に動くことができる。この管１６０１は口が広くなった端部を曲げて、それを孔に押し込むだけで隔壁５００の穿孔に容易に挿入できるように可撓性材料で製造され得る。隔壁５００の孔よりも僅かに小さな径で管を製造することによって、管１６０１は隔壁５００に対して動くことが可能となる。このような管１６０１を提供することによって、管は隔壁５００の矢印１６０２方向の上昇運動中に隔壁５００の孔を通って下方に移動し、容器１０の底部をより効果的に浸食かつ洗浄するためにより長い時間の間、溶質を噴射孔１６０３に暴露することが可能となる。これは沈殿物または固体成分が容器１０の底部に存在する場合に特に効果的である。

渦巻きを生じさせる別のデザインを図１７、１８、及び１９に示している。図１７に示すように、隔壁５００には隔壁５００に対して９０°以外の角度を成している穿孔１７０１が設けられている。この隔壁の動作は隔壁５００の下方への行程中には上部チャンバ内でかつ上方への行程中には底部チャンバ内で渦巻きが自動的に引き起こされるようなある角度で、流体を穿孔１７０１に通過させる。渦巻きが存在することにより、容器１０内での反応物質、溶媒等の分散、及びその反応性を増大させる機会が著しく増強される。図１８は隔壁５００の反対端に印加される力１８０１、１８０２で隔壁５００を傾けることによって渦巻きを誘起する別の方法を示している。傾ける間、スロッシングする混合物は周期的な傾斜の制御のために容器の内容物に与えられる。この周期的傾斜動作は隔壁５００の２つの作動体を位相の配置外の４５°〜９０°で振動させるだけで行うことができる。

図１９Ａは矢印１９０１、１９０２で示したように容器１０を揺動させることによって隔壁５００の穿孔に容器１０の内容物を通すためのさらに別の設計を示している。従来の揺動型のシステムは米国特許第６５４４７８８号に説明されており、参照によりその全体を本願明細書に組み入れた。

図１９Ｂに示すように、本発明の一実施形態は例えば培地及び細胞で部分的に（１０％〜８０％）満たすことができるプラスチック・バッグ１９１０から構成される。チャンバの残りの部分は一般的に膨張され、ガスが充填されたヘッド・スペース１９１２を有し得る。細胞の代謝に必要な酸素は、滅菌用入口フィルタ１９１３（図示せず）を介して導入することのできる空気（または他の酸素を豊富に含んだガス）によって提供されるか、それ以外の場合には容器が密閉される前に導入される。廃棄空気は、（必要に応じて）廃棄フィルタ１９１３（図示せず）を介して、チャンバから放出される。このフィルタ１９１３は細胞を生物反応器からエアロゾルとして一切放出することのできないように確実にするために変形され得る。このフィルタを用いて、バッグが押圧された場合には、通気口１９１４を通る逆流によって結果として汚染が生じさせないようにすることもできる。バッグ１９１０は前後に、例えば枢動点１９１６にわたって動くことのできる揺動プラットフォーム１９１５に取り付けることができる。典型的な揺動速度は任意の角度で、典型的には水平から１〜２５°、典型的には２〜１５°、及び好適には水平から４〜１０°で、５〜１００回／分までの任意の速度、典型的には５〜７５回／分、好適には１０〜３０回／分であり得る。

穿孔フィルタ１９２０は液面上に浮かぶことができる。このフィルタは本質的に中性の浮力を有するように構成されることが好ましい。フィルタ１９２０の下面は使用中に液中に沈む液体透過性の膜１９２１（図示せず）を含み得る。膜１９２１は細胞が膜を通ることができないような多孔性を有していることが好ましい。可撓性濾液管１９２２に吸引力を加えることによって、細胞を含まない濾液はフィルタ１９２０内に引き込まれ、生物反応器から除去される。可撓性管１９２２はフィルタ１９２０の唯一の取り付けポイントであるので、フィルタ１９２０は液面上で自由に動く。生物反応器の揺動が液面にわたってフィルタを前後に迅速に動かし得る。液面のフィルタ１９２０のこの迅速な接線方向の動きを用いて洗浄動作を働かせることができ、フィルタ１９２０が詰まらないように維持する。

灌流フィルタ１９２０は細胞を保持するに適した多孔性の材料から作られた濾過膜を含んでいることが好ましい。好適な実施形態では、濾過膜は平均細孔径が７μｍの焼結多孔性ポリエチレン・シート（Ｐｏｒｅｘ Ｔ３）であり得る。この多孔性ポリエチレンは非常に滑らかな表面であるという利点を有し、細胞がフィルタ１９２０の表面に付着できないように帯電される。このポリプロピレン材料は容易に熱溶接することもできる。ナイロン及びポリエチレンなどの他の適した可塑物を用いることもできる。この濾過膜は非多孔性の上部層に熱溶接されることが好ましい。好適な実施形態では、この層は透明なポリエチレン・フィルムから製造される。濾液管を容易に取り付けられるように、ｈｏｓｅ ｂａｒｂ ｐｏｒｔを上部層に取り付けることができる。ポリエチレン・メッシュをフィルタ１９２０内部に設置して、濾過膜が上部層に対して均一に吸引されるのを阻止し、流れを詰まらせることを防ぐことができる。フィルタ・アセンブリ１９２０全体を熱溶接シームによって密閉することができる。

フィルタ１９２０は生物反応器バッグ内に設置され、捕獲管１９２２は濾液を生物反応器から除去することができるように可撓性の管を用いて接続される。この管はフィルタ１９２０が液面上を自由に動くことができるように十分な可撓性があることが好ましい。フィルタ１９２０及び生物反応器バッグはガンマ線を用いてｉｎ ｓｉｔｕで滅菌することができる。このシステムは使用が非常に簡単である。バッグ１９１０は滅菌された成長促進栄養媒質で充填される。細胞を添加することができ、またバッグ１９１０を揺動プラットフォーム１９１５上に設置することができる。生物反応器は揺動、通気されて細胞の成長を促進する。一旦細胞密度が所望のレベル（典型的には、２〜４００百万個／ｍｌ）に達すると、灌流操作が開始される。細胞を含まない濾液が灌流フィルタ２０を介して引き出され、集められる。等しい量の供給物を添加して栄養物が提供される。この灌流操作は細胞を定常状態の操作にし、何週間もの間延長することができる。灌流操作は栄養物が低速で生物反応器に送られることを必要とする。同時に、容量を合理的に一定に維持し、かつ毒性のある代謝副産物を除去するために、液体は生物反応器から除去されなければならない。分泌された産物の場合、捕獲液は浄化されるべき産物を含んでいるかもしれない。灌流操作では、細胞が生物反応器から出ないようにすることが重要である。別の場合には、生物反応器の細胞濃度は細胞の洗い出しにより低下するであろう。実際には、死滅した細胞及び乾燥する細胞を除去するため及び低レベルの細胞の再成長を除去するために、少量の細胞の損失（＜１０％＞は許容される。単一のフィルタ１９２０を示しているが、隔壁の一方の側に１つまたはフィルタの同一の側に多数といったように多数のフィルタが使用されてよい。

本発明の好適な灌流制御システムを図１９Ｂに示す。生物反応器は典型的には、重量センサ１９３１を備えたフックから懸架することのできる送り容器１９３２から栄養分を供給される。送り速度は送りポンプ１９３３によって制御することができる。この送りポンプ１９３３はコントローラ１９５０によって断続的に操作することができ、入口１９３０を介して供給物を生物反応器に圧送する。コントローラ１９５０は、送り容器１９３２の重量の減少によって測定されるように供給物の予め設定した重量が生物反応器に送り込まれるまで送りポンプ１９３３を作動状態にしておくことができる。次に、捕獲ポンプ１９３４が作動され得る。このポンプ１９３４を用いて灌流フィルタ１９２０を介して濾液を吸引し、これも典型的には送り容器１９３２と同じフックから懸架された収集容器１９３５に収集して材料を圧送することができる。コントローラ１９５０は典型的には、フックにおいて測定される正味の重量減少がゼロになるまで、すなわち容器１９３５に添加される材料の質量が容器１９３２から除去された材料の質量と等しくなるまで、このポンプ１９３４を作動させる。これによって、除去された捕獲の量は生物反応器に添加された供給物と確実に等しくなる。次に、このサイクルは反復され得る。このサイクルの頻度は所望の全体的灌流量になるように調節することができる。添加された供給物及び除去された捕獲物の累積量は重量センサ１９３１のサイクルから容易に算出することができる。この単純な機構によって、送り速度及び捕獲が完全に制御される。価値のある細胞を失わないようにポンプまたはフィルタの障害を警告するように、アラームをプログラムすることができる。

本発明の典型的な隔壁５００のより詳細な図を図５に示している。隔壁の外側リング５０１の内側には繊維５０２の略平坦なピースが位置している。容器の内部チャンバと相互に働く隔壁５００のこの部分は、穿孔領域を形成する一続きの穿孔または孔５０４を有する。各孔５０４は材料を濾過するように設計されていないが、フロー・パターンを形成し、かつ材料が隔壁５００を通過するときに隔壁を用いた混合及び他のプロセスを容易にする乱れを発生させることが意図される。（隔壁の速度と共に）形状、大きさ、及びエッジの性質を改変（例えば、細胞に対しては低く、強力な混合を必要とする化学物質には高く）して、流体の剪断性を変えることができる。

容器１０の混合操作を図６Ａ，６Ｂ，及び６Ｃに示す。全般的に、混合される材料１は上部円盤５１０内に位置する入口管５７０を介して容器１０内に導入される。容器１０は容器を曲げることができるようにその全容量の約半分まで充填される。材料１を容器１０に導入後、入口管５７０は閉鎖される。ほとんどの操作の場合、次に吸引管５５０を介して吸引力が容器に１０に印加されて余分な空気を除去し、容器内の材料１の高さに対して上部円盤５１０を引き下げる。空気を除去することで、隔壁５００を上部壁５１０及び下部壁５２０の各々に対して移動させる容器側壁の皺の行程長が生まれる。この空気の除去は混合プロセス中にガスが同伴されるのを防ぐ。しかし、いくつかの操作は過剰な空気及び他のガスを容器１０内に残すことができる。例えば、いくつかの反応は空気または酸素が存在しないことを必要とするが故、充填中及び次の混合または容器１０の他の使用中の両方において（窒素、希ガスまたは不活性ガスなどの）不活性雰囲気を容器１０内に作ることができる。

一実施形態では、混合動作は図６Ａ及び６Ｂに示したような２つの部分間の隔壁５００の動きを含む。第１の位置では、隔壁５００は上部円盤にほぼ接触するまで引っ張られて、材料１のほぼすべてを容器１０の下部チャンバ内に入れることができる。その結果、下部壁５４０はぴんと張られて材料１の塊を保持する。そのようなものを図６Ａに示す。混合動作中にこの位置にある容器１０の略図を図６Ｃに示しており、容器１０はガスが部分的に除去された状態で、材料１で半分満たされており、隔壁５００が上方に引っ張られるにつれて上部壁５３０が皺になっている間、下部壁５４０はぴんと張った状態になる。この動作は１８０°離間して位置し、かつ隔壁５００の周縁部に接続されたピストン２０２０．２０２１によってなど、手動、空気圧、液圧、磁力または他の任意の電気機械的システムなどの任意の手段を用いて生成され得る。

図２０の実施形態では、上部円盤５１０及び下部円盤５２０は反応プレートであり、隔壁５００は中心の駆動アクチュエータ（ピストン２０２０及び２０２１として示した）に取り付けられている。ここでは、可撓性容器１０は反応プレート５１０及び５２０のほかに駆動アクチュエータプレートにも取り付けられている。種々の図に示したように、このようなプレートの各々はデッドマンによって容器１０の材料に固定されてよい。別の場合には、隔壁５００は剛性のある固い接続部を介して容器に接続されてよい。プレートを個々に絞り、広げられるようにするために、反応プレート５１０及び５２０は別個の動作をしてよい。さらに、別個に起動される駆動機構上に隔壁５００を設置することによって、より大きな可撓性が得られて、反応プレート５１０及び５２０の一方または両方に圧力を印加することが可能となる。このようなさらなる可撓性は、種々の処理パラメータ、例えば、力、可動域、温度、及び吸引／圧力を適用することを含む。さらに、容器を容易に充填または空にすることができるように充填／放出管２０２５が含まれてよい。２本の充填／放出管をそれぞれ上部及び底部に備えた容器１０を示しているが、種々の管２０２５の数及び場所を変えることは本発明の範囲にある。例えば、管２０２５は任意の組み合わせで容器の側面に設置されてよい。１軸、２軸、または３軸すべてに容器を回転させるように、付加的な機構が設けられてよい。機械的アクチュエータは容器の内容物とは分離されてよいので、ＣＩＰ／ＳＩＰを必要としない。最終的に、機械的アクチュエータは混合、反応、及び濾過などの任意の数の機能を達成するようにプログラムされてよい。

次に、隔壁は下部円盤５２０に向かって下方に引っ張られる。この動作中、上部壁５３０及び下部壁５４０は共に皺になろう。隔壁が引っ張られるとき、材料１は穿孔領域４００の穴５４０を通過し始め、容器１０の上部チャンバに流入し始める。孔５４０は材料１の迅速な流れを発生し、これにより材料１の成分は混合され、次に材料１は上部チャンバに注入されて材料に乱流を発生し、さらにこれによって成分の混合が容易になる。一旦隔壁５００が下部円盤５２０付近まで完全に引き下げられると、材料１のほぼすべては上部チャンバに入る。この状態を図６Ｂに示す。

次に、混合プロセスは上部円盤５１０に向かって隔壁を上方に引っ張ることによって継続されるが、これは上記とは逆の動作であり、結果として再び図６Ａに示した状態になる。この隔壁５００の上下方向の運動の多様な動作を含んだ完全な混同動作を行うことによって、材料１の成分は完全に混合されるであろう。混合プロセス終了後、材料を容器１０内に保存するか、または別の場所に放出することができる。

さらなる実施形態では、隔壁５００は容器１０内にある材料１を加熱または冷却する誘導加熱／冷却源として使用することができる。図７Ａ及び７Ｂでは、温度管７０３が隔壁５００の繊維の中間層を通っている。管７０３は隔壁５００内に延びる単純な溝状の孔であってよい。管７０３は上部隔壁層７０５と下部隔壁層７０６との間において隔壁５００全体にわたって形成されたチャンバであってもよい。次に、バッフル７０４が隔壁５００の外側部分に接続されて温度管７０３を２つのチャネルまたはチャンバ、すなわち上部チャネル７０８及び下部チャネル７０９に分割しているが、接続孔７０７において上部及び下部チャネルは通じている。隔壁５００の外側繊維リング５０５では、温度流体入口管７０１は隔壁に接続され、温度管７０３の一方のチャネルと連通しており、温度流体出口管７０２は温度管の他方のチャネルに接続されている。温度流体入口管７０１に導入される流体は上部チャネル７０８に沿って温度管７０３を通り、接続孔７０７を降りて温度管を通って下部チャネル７０９まで移動し、温度流体出口管７０２から出て行く。このような管は図７Ｂに示したように隔壁５００内に流体回路を形成している。熱い流体が回路に送られると、この流体は隔壁５００を加熱し、隔壁５００はその熱を容器１０の材料１内に伝達する。冷たい液体が回路に送られる場合も同様である。この誘導加熱／冷却操作は単独で行われてよいが、より効果的なプロセスを提供するように、上記に概説した容器１０の混合動作とともに行われることが好ましい。誘導加熱／冷却プロセスは混合操作と同時に行われてもよい。

上記の溝型加熱システムの別の実施形態として、隔壁５００はその内部チャンバ全体にわたって延在する図７Ｃ及び７Ｄに示した加熱／冷却システムを有してよい。このような設計では、隔壁５００は他の実施形態の可撓性材料の代わりに、１対の平行な剛性のあるプレート７３０及び７４０を含む。剛性のあるプレート７３０と７４０との間には、隔壁上部チャンバ７３１及び隔壁下部チャンバ７４１を剛性のあるプレート間に形成するバッフル・プレート７２０が走っている。加熱または冷却プロセスでは、流体は温度流体入口管７０１を介して隔壁５００に入り、隔壁上部チャンバ７３１に流入する。流体は流体の温度を容器１０の材料内に放散させる隔壁上部チャンバ７３１全体に広がる。次に、流体は中心通路７１０を通って隔壁下部チャンバ７４１に入り、そこで再び流体は、流体の温度を容器１０の材料１の内または外にさらに放散させる隔壁下部チャンバ全体に広がる。次に、流体は、流体がリサイクルされかつ隔壁を介して再循環され得る温度流体出口管７０２を通って隔壁５００を出て行く。このプロセスは混合または他のプロセスを実行しながら完了することもできる。プレート７３０及び／又は７４０は金属、プラスチック、セラミック、複合材料、または同様の材料から形成することができる。

上記の伝導加温プロセスのさらに別の実施形態として、図８に示したような１対の反応プレート９００及び９１０は、例えば上部円盤５１０及び下部円盤５２０に対して容器１０に取り付けることができ、例えば、混合または操作中にマイクロ波加熱を提供し得る。反応プレート９００及び９１０は、容器の上面または底面を介して容器１０のチャンバ内の材料１を加熱するのに用いることのできるマイクロ波放出器がその中に組み込まれてよいか、またはそこに取り付けられてよい。隔壁の誘導加熱は金属製の隔壁を使用して達成することもできる。

図８は材料を含むことのできる壊れ易いバッグ８９０をさらに示している。壊れ易いバッグ８９０を利用することによって、その材料を隔壁及び他の材料から分離して保持することができる。バッグ８９０を壊すだけで、そこに含まれた材料が放出される。このような破壊は（絞りなどの）物理的圧力、化学的、熱、または他の任意の手段によって達成されてよい。このような壊れ易いバッグ８９０は本願明細書に記載の任意の実施形態において利用されてよい。同じく、隔壁５００はバッグ８９０と同じ目的を本質的に達成する膜などの壊れ易い要素を備えてよい。膜が壊れると、容器の内容物は互いに、かつ隔壁と接触することができる。このような膜はバッグ８９０と同様に、またはそれとは異なって破壊されてよい。

別の実施形態では、容器１０は発酵装置などの生物反応として操作されてよい。図９Ａ及び９Ｂに示したように、この装置は隔壁５００に相互接続され容器１０の内部チャンバに連通している付加的な送り管８００及び８１０を有する。送り管８００及び８１０は隔壁５０５の外側繊維リング５０５において内部送り管８０１及び８１１に通じて、続いて送り孔８０２及び８１２を介して容器１０の内部チャンバにそれぞれ通じている。材料が内部チャンバから送り管の外に逆流しないようにする一方向弁が、送り孔８０２及び８１２において、またはその近傍で内部送り管８０１及び８０２の内、または送り管８００及び８１０内にも存在する。このような特徴は、容器１０の混合、反応、または加熱操作中に材料、化学物質、またはガスをチャンバ内に添加する能力を提供する。

この生物反応のプロセスは媒質の事前混合、加熱、及び冷却と共に開始され、これは容器１０または類似する他の容器内で行われてよい。次に、正確な割合の媒質及びシードが上記方法により容器１０に導入される。次に、ガスｈｅａｄが容器１０のチャンバ内にあることが望ましい場合には、例えば、必要に応じてガスｈｅａｄを好気性反応のために導入するかまたは除去するか、嫌気性の場合にはｈｅａｄを除去することが決定される。ガスｈｅａｄが望ましくない場合、ガスｈｅａｄは上記方法により容器１０から除去される。次に、上記方法及び装置を用いて必要に応じて材料１すべてを混合、冷却、加熱し、必要に応じて継続する。

次に、任意にはガスを含んだ組成溶液が必要に応じて、送り管８００を介して、内部送り管８０１及び送り孔８０２を通してチャンバ内に添加される。このような溶液は隔壁５００内で、あるいは隔壁に導入する前に計量することができる。このようなプロセスによって、最小の攪拌で効果的に導入及び混合を行うことが可能となる。適切な地点において、送り管８１０、内部送り管８１１、及び送り孔８１２を介してリシング溶液をチャンバ内に転嫁することもできる。このような溶液は隔壁を通してまたは外部で、任意には個々の送り管を通して計量することもできる。このプロセスの後、計量された溶液を容器１０内に保存するか、または別の場所に放出することができる。

別の実施形態では、容器１０は材料１の成分用の反応器として働く。上記のように、容器１０は１対の反応プレート９００及び９１０を備えている。このようなプレートは容器１０用の熱源を提供することに加え、図８に示したように相互に対して移動して容器１０に対して圧力を提供する。この圧力は容器１０を効果的に絞って化学反応の促進を容易にするとともに、さらに混合を発生させることができる。

このプロセスは上記方法により、かつ図８、９Ａ及び９Ｂに示したように、触媒と共に分離または事前混合された粉末、溶媒等を容器１０のチャンバに添加することによって開始される。必要に応じて、また上記に示したように、ガスｈｅａｄは吸引管５５０を介して除去されてよい。必要に応じて、ガスｈｅａｄを保持することもできる。一旦このような成分が添加され、容器１０が密閉されると、反応プレート９００及び９１０は圧力を印加し始め、容器を絞り始める。送り孔８０２及び８１２を介して導入することによって、触媒が添加されてよい。混合操作中に材料１に接触するように中心隔壁上で捕獲されてもよい。特にシステムが金属製の場合には、触媒は隔壁の穿孔に沿って導入されてもよい。成分は触媒と共に特定のプロセスまたは所望の材料に必要な所定の圧力にされる。さらに、材料は隔壁５００またはマイクロ波あるいは反応器９００及び９１０に関連する他のヒータのいずれかを用いて、上記方法で加熱または冷却されてよい。混合プロセスは反応プロセスを容易にする圧力を用いて同時に実行されてもよい。反応プロセス終了後、材料を容器１０内に保存するか、または別の場所に放出することもできる。

さらなる実施形態では、容器１０の中にはミクロ／限外濾過システムを組み込むことができる。図１０Ａ、１０Ｂ、及び１０Ｃに示したように、隔壁は複数のフィルタ領域及び混合領域を有することができる。容器１０のチャンバ内では、隔壁５００の繊維は種々のフィルタ領域を有し、各領域内では隔壁５００はその外面上に、材料を濾過する微細孔コーティング（フィルタ）１０７０、該コーティングの下の繊維構造体１０５５、及び濾過された材料の取り込み及び移動を可能にする、このような層内のスペーサ繊維層１０８０を有する。容器１０の外部では、外側繊維リング５０５の領域において、隔壁５００は、濾過された材料が隔壁５００の外部から漏れるのを防ぐ、繊維構造体１０６０で強化された非多孔性密封層、及び濾過された材料を取り込みかつ移動させる別のスペーサ繊維層１０８０を有する。スペーサ繊維層１０８０は粒子を容器１０の外側に移動させる輸送管を効果的に提供する。

濾過管１０３０はスペーサ繊維層１０８０に通じており、微細孔コーティング１０７０を通して材料１から粒子をスペーサ繊維層１０８０内に引き込むとともに、吸引源の中を通すようにシステムを介して吸引力を提供する吸引源１０００にさらに接続されている。次に、吸引源１０００は濾過した粒子１０２０を濾液容器１０１０内に堆積させる。７６，０００（11psi）〜９０，０００Ｐａ（13psi）の吸引力は精密濾過のために概ね十分な吸引力を提供するが、用途に応じて他の吸引力を用いてよい。

効果的な濾過操作のために、混合プロセスがフィルタに吸引力を加えながら使用されてよい。混合プロセスは乱流状態を発生させ、容器１０の材料１全体にわたり粒子の均一なレベルを保持するとともにより大きな粒子が微細孔に詰まるのを防ぐ上記に概説したような再循環機能を実行する。材料１の粒子が混合操作中に動いている隔壁５００に接近すると、吸引力がその粒子を材料から吸引システムに引き込むであろう。別の場合には、微細孔の圧力低下は、上記の反応プレート９００及び９１０を用いて容器１０を絞ることにより容器１０の材料１に圧力を印加することによって達成され得る。

この濾過システムの別の実施形態として、図１３Ａに示したように、容器１０の中には隔壁５００に加えてフィルタ隔壁１３００が組み込まれてよい。上記特徴を有する隔壁とは異なり、フィルタ隔壁１３００の中には所定の材料を濾過するミクロフィルタ１３１０が設けられている。フィルタ隔壁１３００は図１３Ｂ及び１３Ｃに示したように隔壁５００と下部円盤５２０との間に位置していることが好ましいが、他の場所でも可能である。

フィルタ隔壁１３００を用いた好適な濾過のプロセスは、図１３Ｂに示したようにフィルタ隔壁１３００が下部円盤５２０に隣接するまでそれを下げることによって開始される。次に、混合、加熱／冷却、反応、及び／または発酵などの本願明細書に記載した他のプロセスを実行してよい。このようなプロセスの後、隔壁５００を混合モードで操作することができ、他方では、隔壁５１０が静止している間に、例えばフィルタ隔壁１３００が隔壁５００に近接するまで及び両隔壁が上部円盤５１０に隣接するまで引っ張り上げられるまでフィルタ隔壁１３００が次に引っ張り上げられる。これによって、材料１３５０をミクロフィルタ１３１０に通過させる圧力が生成されて、保持された材料１３５６をフィルタ隔壁１３００の上に残し、残った材料１３５５を下に残す。濾過中に隔壁５００の混合操作を継続すれば、効果的な濾過に必要な乱流状態が生まれる。

本発明の別の実施形態では、容器１０を用いてスラリー１１５０を濾塊内に急送することができる。図１１Ａ〜１１Ｅに示したように、容器１０は可撓性繊維層１１１０及びスラリー１１５０から濾塊を濾過するか、または洗浄剤から濾塊を濾過する手段を提供する濾塊繊維フィルタ１１２０を有している。さらに、容器１０は引裂きビード１１３１の付いた絶縁フィルムを有する。この絶縁フィルムは混合、加熱／冷却、反応及び／または発酵を可能にして、濾塊フィルタ１１２０に干渉することなく、またスラリー管１１００から出ることなく、容器１０のチャンバ内にスラリーを生成する。

側壁５３０に沿ってｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅ１１４０が設けられているので、ユーザは容器１０のチャンバ内まで到達することができ、かつ引裂きビード１１３１を引っ張って、スペーサ繊維層１１１０の表面及び濾塊繊維フィルタ１１２０から絶縁フィルム１１３０を取り外すことができる。

容器１０を用いて濾塊を生成するプロセスを図１１Ｂ及び１１Ｃに示す。まず、スラリーは上記に概説したプロセスを用いて容器１０のチャンバ内で生成されるか、または入口管５７０（図６Ａ）を介してチャンバ内に置かれ、吸引管５５０（図６Ａ）を介してガスｈｅａｄが吸引されてよい。隔壁５００は下方に移動されて下部円盤５２０と接触する。次に、絶縁フィルム１１３０がｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅ１１４０を用いて引裂きビード１１３１を引っ張ることによって取り外されてスラリー１１５０を濾過できるようになる。

スラリー１１５０から濾塊を急送するために、隔壁５００及び下部円盤５２０は上部円盤５１０に向かって、かつそれ対して上方に移動される。このような動きによりスラリーは、濾塊微粒子が通るのを防ぎ、かつスラリー放出物がスラリー管１１００を介して容器１０のチャンバから出ることができるようにする濾塊フィルタ１１２０に入れられる。このスラリー放出物は放出収集器１１０１内に集められる。図１１Ｃに示したように、下部円盤５２０及び隔壁５００は可能なすべてのスラリー放出物がここから除去されて濾塊１１５５を形成するまで上方へ動き続ける。

急送工程の後、さらなる処理を行う前に濾塊を洗浄することが望ましい。このようなプロセスでは、隔壁５００及び下部円盤５２０を上部円盤５１０から離して下方に引き下げると同時に、洗浄溶液が洗浄装置１１０２からスラリー管１１００を介して容器１０のチャンバに注入される。この時点でチャンバの中には濾塊粒子及び洗浄溶液が入っているであろう。次に混合操作を行って濾塊粒子及び洗浄溶液を完全に洗浄し、洗浄スラリー１１５１へと混合することができる。加熱または他のプロセスを実行してもよい。

一旦濾塊粒子が完全に洗浄されると、洗浄溶液は隔壁５００及び下部円盤５２０を上部円盤５１０に向かって引っ張り上げることによってチャンバから除去される。この洗浄溶液は濾塊粒子を濾過する濾塊フィルタ１１２０を通される。次に、洗浄溶液は放出コントローラ１１０１内に集められる。洗浄溶液が完全に除去されると、洗浄された濾塊１１５５が容器１０のチャンバ内に形成される。

濾塊１１５５を形成後、下部円盤５２０は上部円盤５１０から最も離れたその下部位置まで引っ込められる。上部円盤エリアを振動させると、濾塊１１５５は下部円盤５２０に隣接する容器１０の底部に落下するであろう。このプロセスの後、濾塊を容器１０内に保存するか、または別の場所に放出することができる。

濾塊１１５５を形成するプロセスまたは容器１０に濾塊を導入した後、図１２Ａ〜１２Ｄに示したように、そこに組み込まれたワイヤ・グリッド及び／または繊維グリッドを有する付加的な乾燥用隔壁１２２０と共に上記に概説した容器のコンポーネントを用いて濾塊を乾燥させるために容器が用いられてもよい。付加的な隔壁を用いてよいが、その特徴は容器１０に使用される隔壁５００内に組み込まれてよい。分かり易いように、付加的な隔壁を使用するか、または乾燥用隔壁１２２０を使用するかのいずれにせよ、図１２Ｂ〜１２Ｄは乾燥用隔壁１２２０のみを示している。

乾燥は乾燥用の２つの別個のシステムを用いて完了することができる。まず、反応プレート９００は上部円盤５１０または下部円盤５２０の下方に隣接して位置してよい。図においては下部円盤５２０の下に反応プレート９００を示している。上記のように、反応プレート９００の中には、容器１０のチャンバ内に位置する濾塊１１５５を加熱するのに用いることのできるマイクロ波ヒータが組み込まれている。さらに、ガスがガス管１２１０を介して容器１０内に導入されて濾塊１１５５と相互に作用し、次に湿気を多く含んだガスがガス出口間１２２０を介して容器１０を出る。

濾塊１１５５を乾燥させるプロセスを図１２Ｂ〜１２Ｄに示す。濾塊１１５５は先に開示された任意の手段により容器１０内に導入さされるか、または濾塊が上に開示したプロセスによって形成される。図１２Ｂに示したように、乾燥用隔壁１２２０は下部円盤５２０に隣接して設置され、これは共に上部円盤５１０から引き離される。次に、マイクロ波加熱が反応プレート９００によって濾塊１１５５に加えられる。別の場合には、加熱されたガスをガス管１２１０を介して導入し、濾塊１１５５を通過させることもでき、これはガス出口管１２２０から出て行く。所定時間の後、図１２Ｃに示したように、乾燥用隔壁１２２０は下部円盤５２０から離されて上部円盤５１０まで引き上げられて、濾塊１１５５が乾燥用隔壁を移動することが可能となる。第２の所定時間の後、次に容器１０が図１２Ｃに示したように回転される。再度所定時間の後、乾燥用隔壁が今度は上部円盤５１０から離されて下部円盤５２０に向かって引き下げられる。再度所定時間の後、容器１０が再び回転されて図１２Ｂに示した方向に戻る。このプロセスを必要に応じて繰り返して濾塊１１５５を乾燥させてよい。このプロセスの後、乾燥された濾塊を容器１０内に保存するか、または別の場所に放出することができる。

材料、濾塊等を除去するために、容器１０は上部円盤５１０または下部円盤５２０のいずれかから、好適には下部円盤５２０からの除去を可能にする放出シュートを備えている。下部円盤５２０上に位置する放出シュートの主要コンポーネントを図１４Ａ及び１４Ｂに示している。略円形または他の２次元形状を有する引裂きパネル１４２１が下部円盤５２０上に位置している。周縁部のコード１４２２が引裂きパネル１４２１を囲繞し、下部円盤５２０と引裂きパネル１４２１との間で緩衝部を形成している。引裂きビード１４２０を引っ張ると、下部円盤５２０の表面からコード１４２２及びパネル１４７が引っ張られる。折り畳まれた状態の放出バッグ１４１０は引裂きパネル１４２１全体を覆い、また下部円盤５２０に取り付けられている。固定部分１４００及びその上に位置するカバー１４０１を適所に保持するループ１４０１を備えたバッグ・カバーが放出バッグ１４１０全体を覆い、また下部円盤５２０に取り付けられている。カバー１４０１はパネルであってよいか、または放出バッグ１４１０を平坦な方向に保持するストラップであってよい。ループ１４０２はカバーがパネルの場合にはカバー１４０１を囲繞し、カバーを取り外せるように起動される。ループ１４０２はベケット型のループであってよいが、カバー１４０１が単にストラップの場合には、ループ１４０２は単純に接続手段であってもよい。ループ１４０２はカバー１４０１及びバッグ・カバー１４００の残部に隣接する。

容器１０内から材料を除去するプロセスはループ１４０２を起動してカバー１４０１を取り外すことから始まる。次に、図１４Ｂに示したように、ループは下部円盤５２０から垂れ下がる。カバー１４０１を取り外すことにより放出バッグ１４１０に接近することができる。一旦放出バッグ１４１０が完全に広げられると、ｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅ１４１１は放出バッグ１４１０からさらに広げられる。ユーザはｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅ１４１１を放出バッグ１４１０内に押し込んで、手を伸ばして引裂きビード１４２０を取る。引裂きビード１４２０を引っ張ることにより、コード１４２２及び故に引裂きパネル１４２１を下部円盤５２０から除去する。次に、図１４Ｂに示したように、引裂きビード１４２０、コード１４２２、及び引裂きパネル１４２１を下部円盤５２０から引き離してｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅ１４１１に入れる。次にこのプロセスは容器１０内の材料を放出バッグ１４１０に露出させる。次に、材料は放出バッグ１４１０内に直接流れ込むことができるか、または容器１０を十分に練りこんですべての材料を除去することができる。次に、材料を運搬または保存するために放出バッグ１４１０を容器１０から取り出すことができる。放出バッグ１４１０の底部は必要に応じて装置の別の部分への接続口を有してもよい。

図２の典型的な化学プロセスに示した単位操作の各々は容器１０内で別個に行うことができるが、本発明によれば、単一の容器で多数の単位操作を行うことができる。したがって、図２２に示したように、図２のプロセスは点線で示した次の５つのサブプロセスまたはモジュールに分割されている：１．生物反応器モジュール、２．精密濾過モジュール、３．溶解後の精密濾過モジュール、４．限外濾過モジュール、及び５．分離モジュール。

図２３Ａ〜２３Ｅに示したように、生物反応器モジュールは一連の隔壁２００１、２００２、２００３、２００４、２００５等を含み、これは各々、取り外し可能な絶縁フィルム２０１２、２０１３、２０１４、２０１５等によって形成された先のチャンバから別個に封入された体積内にある。単位操作を変える、すなわち、混合操作から濾過操作に変更しようとするときに、絶縁フィルムが破壊されて、混合された成分がさらなる隔壁、例えば２００３によって接触できるように、引裂きビードがそのような絶縁フィルム内に組み込まれている。図２３Ｂ〜２３Ｅに示したように、段階的な単位操作が単一の容器２０１３内ですべて実行されるように、種々の隔壁及び他の絶縁フィルムを提供することによって他の単位操作を達成することができる。

図２３Ａ〜２３Ｅは本発明のある実施形態の典型的な操作を示している。この操作は好適な操作として説明しているが、本発明はこの操作の説明に限定されるべきではない。図２３Ａを参照すると、媒質またはシードが上部を介して生物反応器内に投入され、隔壁２００１に対して隔壁２００３を動かすことによってガス状ヘッドが除去される。隔壁２００２を通して、内容物がｐＨ緩衝液中で、攪拌、加熱、同伴、または測定（酸素含有量など）される。排出される二酸化炭素が生物反応器の上部から放出される。生物反応器の上部から補充媒質を添加して、例えば反応器内の体積中で成長できるように、隔壁２００１から隔壁２００３を引き離すことができる。

生物反応器をその最小の構成から変形するために、絶縁フィルム２０１３は隔壁２００３を露出するように好適にはｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅ（図示せず）を通して除去する。これによって隔壁２００３は底部隔壁からマイクロフィルタに変えられる。この後、ｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅが熱密閉され、絶縁フィルム２０１２を廃棄することができる。

図２３Ａに記載した工程に続く典型的な精密濾過工程を図２３Ｂに示している。ダイアフィルトレーション緩衝液を隔壁２００２を通して添加する。隔壁２００２を垂直方向に動かすと、内容物が乱流によって混合される。隔壁２００３（ここではマイクロフィルタ隔壁）が隔壁２００１に対して移動されて、隔壁２００３にわたって圧力差（ΔＰ）が発生して濾液を空隙Ｂに入れる。濃縮液は隔壁２００３及び２００２を隔壁２００１内に破壊することによって空隙Ａから除去される。絶縁フィルム２０１５をｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅ２１２５から引き出して、隔壁２００５を底部隔壁から別のマイクロフィルタ隔壁に変える。この後、ｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅが熱密閉され、絶縁フィルム２０１５を廃棄することができる。

図２３Ｃはこの実施形態では図２３Ｂに示した精密濾過工程に続く別の精密濾過工程を示している。溶解緩衝液が実際には混合隔壁である隔壁２００４を介して添加される。混合のための乱流は隔壁２００４を垂直方向に相対的に動かすことによってもたらされる。この後、隔壁２００５が隔壁２００１に対して動かされて隔壁２００５にわたってΔＰを発生し、濾液を空隙Ｃに送り込む。濃縮液は隔壁２００５及び２００４を隔壁２００３、２００２、及び２００１内に折り畳むことによって空隙Ｂから除去される。絶縁フィルム２０１７はｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅ２１１７を通して引っ張り出され、底部隔壁から限外濾過隔壁内に隔壁２００７を移す。この後、ｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅが熱密閉され、絶縁フィルム２０１７を廃棄することができる。

図２３Ｄはこの実施形態では図２３Ｃに示した精密濾過工程に続く限外濾過工程を示している。混合のための乱流は隔壁２００６を垂直方向に動かすことによって生成される。隔壁２００７を隔壁２００１に対して動かすことによって隔壁２００７にわたってΔＰが発生され、濾液を空隙Ｄに送り込む。濃縮液は隔壁２００７及び２００６を隔壁２００５、２００４、２００３、２００２、及び２００１内に折り畳むことによって空隙Ｃから除去される。絶縁フィルム２０１８はｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅ２０２８を通して引っ張り出され、底部隔壁から分離隔壁内に隔壁２００８を移す。この後、ｂａｇ ｏｕｔ ｓｌｅｅｖｅが熱密閉され、絶縁フィルム２０１８を廃棄することができる。

図２３Ｅはこの実施形態では図２３Ｄに示した限外濾過工程に続く分離工程を示している。隔壁２００７は吸着が完了するまで、ゆっくりと垂直方向に動かされる。隔壁２００９を隔壁２００１に対して折り畳むことによって、吸収されていない材料の大半が除去される。隔壁２００８を介して溶媒を添加して、所望の製品を脱着するのに必要な濃度の少し下の濃度にする。溶媒及び廃棄物は隔壁２００８を介して除去される。次に、隔壁２００８を介して再度溶媒を添加して所望の製品を脱着するレベルにする。この後、溶媒及び所望の製品は隔壁２００８を介してシステムの外に流れ出る。

さらに、折り畳むことのできる可撓性及び／または使い捨て可能な配管によって、容器を平行に設置することができる。種々の容器間の流れは、計量された量の溶液を適した容器に投入できるように、例えば蠕動ポンプによって制御することができる。例えば、図２３Ｂの精密濾過システムは可撓性配管を介して、入口側のダイアフィルトレーション緩衝液容器及び出口側の濃縮液用の格納容器に接続することができる。このようなシステムは放出された廃棄物のほか処理の結果得られた製品の格納を可能にするだけでなく、投入、処理、放出、サンプリング、検出、及び保存を完全に含むことも可能にする。

本発明は、従来は分離される材料の疎水性誘引の僅かな差に基づいて行われていた固相抽出などの科学的分離に用いることもできる。小さな吸着剤粒子が可動中心隔壁内の床に含まれる。隔壁を垂直方向に動かせば、材料を通して隔壁を動かすことによって再循環が達成される。固相抽出を実行する好適なプロセスは次のようなものである：（１）分離する材料を容器に投入する、（２）容器の上部隔壁を液体の高さまで折り畳むことによってガス容量を除去する、及び（３）分離が完了するまで材料を通して隔壁をゆっくりと上昇、下降させる。このようなシステムによって、材料はサイクル当たり２回吸着剤床を移動する。この後、工程は図２３Ｅに示した分離工程に続く。このシステムによって、体積の特徴が変わることで、システムをより少ない溶媒で稼動することができる。

本発明を用いて粉末混合操作を行うこともできる。好適な実施形態によれば、粉末が上部隔壁を介して添加される前に、中心隔壁は最初は容器の底部にある。空気流を用いて容器の底部及び隔壁の両方から流動床が形成され、これにより空気が先端部から濾過される。一旦床が流動化されると、隔壁を垂直方向に動かして内容物を混合または混和することができる。

特定の設計及び構造について本発明を詳細に記載し、説明してきたがそのような説明は、それが例示及び例証に過ぎないことが明白に理解されるべきであり、限定するものと解釈されるべきではない。本発明の範囲にある上記例示の他の変形が当業者によりなされてよい。上記開示では、容器１０をこの開示では円筒形として示したが、他の種々の形状及び構成が本発明の教示を用いて可能である。例えば、円筒形状の容器を使用する代わりに、容器は図１５Ａ〜１５Ｃに示したような他の形状を取ってよく、この場合容器の側壁にテーパーを形成して上記に概説したプロセスの効果を変えることができる。使用される形状は、必要とされるプロセスの性質を有して選択されるべきである。図１５Ｄには、長方形の箱形のデザインを有する容器のさらなる変形例を示している。三角形の箱形、六角形の箱形、他の多角形の箱形及び構成などの、他の３次元デザインがさらに可能である。図２１に示したように、容器１０の底部の形状は混合の速度に影響を及ぼすが、底部が平坦または皿形のものよりも半球形が好ましい。さらに、混合の程度を上げるためにスタティック・ミキサが穿孔４００内に設置されてよい。

さらに、容器は本願明細書に示し、開示した蛇腹型の構造を必ずしも有する必要はなく、図１５Ｅ及び１５Ｆに示したように、むしろより旋回式の構造体であってよい。そのような構造では、上部円盤、下部円盤、及び隔壁はすべて旋回軸の周囲に旋回される。

この説明から、上記以外の実施形態は本発明の精神及び範囲にあることが明白であるべきである。最後に、構成に起因して、限られた回数であれば容器を再使用することができる。さらに、上記説明は液体を用いたものであるが、任意の流体または流体の組み合わせがいずれかのチャンバで使用されてよい。

従来の医薬品用粉末の製造プロセスを示す工程図である。 従来の生物医薬品製造プロセスを示す工程図である。 本発明の好適な実施形態の容器を示す斜視図である。 内部チャンバを示す、図３に示した容器の断面図である。 図３に示した容器の隔壁を示す斜視図である。 混合操作を示す容器の断面図である。 混合操作を示す容器の断面図である。 ガスｈｅａｄが部分的に除去された、半分充填された状態を示す、図３に示した容器の断面図である。 加熱システムを中に備える隔壁の別の実施形態を示す斜視図である。 ７Ａ−７Ａで切った図７Ａに示した隔壁を示す断面図である。 隔壁内の加熱システムの別の実施形態を示す平面図である。 ７Ｂ−７Ｂで切った図７Ｃに示した隔壁を示す断面図である。 材料を反応させる手段を有する本発明の別の実施形態の容器を示す断面図である。 発酵または他の処理のために容器に他の材料を添加するための付加的な手段を有する隔壁の別の実施形態を示す斜視図である。 発酵または他の処理のために容器に他の材料を添加するための付加的な手段を有する隔壁の別の実施形態を示す略図である。 精密／限外濾過システムを組み入れた隔壁の別の実施形態を示す略図である。 １０Ａ−１０Ａで切った図１０に示した隔壁を示す断面図である。 １０Ｂ−１０Ｂで切った図１０に示した隔壁を示す断面図である。 スラリーから濾塊を製造及び洗浄するシステム及び方法を示す、本発明の別の実施形態の容器の断面図である。 スラリーから濾塊を製造及び洗浄するシステム及び方法を示す、本発明の別の実施形態の容器の断面図である。 スラリーから濾塊を製造及び洗浄するシステム及び方法を示す、本発明の別の実施形態の容器の断面図である。 スラリーから濾塊を製造及び洗浄するシステム及び方法を示す、本発明の別の実施形態の容器の断面図である。 スラリーから濾塊を製造及び洗浄するシステム及び方法を示す、本発明の別の実施形態の容器の断面図である。 本発明の別の実施形態の容器の隔壁を示す斜視図である。 濾塊を乾燥させるシステム及び方法を示す、本発明の別の実施形態の容器の断面図である。 濾塊を乾燥させるシステム及び方法を示す、本発明の別の実施形態の容器の断面図である。 濾塊を乾燥させるシステム及び方法を示す、本発明の別の実施形態の容器の断面図である。 本発明の別の実施形態の容器の隔壁を示す斜視図である。 材料の精密濾過のためのシステム及び方法を示す、本発明の別の実施形態の容器の断面図である。 本発明の容器のための放出手段を示す断面図である。 本発明の容器のための放出手段を示す断面図である。 本発明の容器に可能な種々の設計及び形状を示す略図である。 本発明の容器に可能な種々の設計及び形状を示す略図である。 本発明の容器に可能な種々の設計及び形状を示す略図である。 本発明の容器に可能な種々の設計及び形状を示す略図である。 本発明の容器に可能な種々の設計及び形状を示す略図である。 本発明の容器に可能な種々の設計及び形状を示す略図である。 相対運動が行われる口が広くなった端部が隔壁の穴に設置された可撓性の薄壁状の管を含んだ、本システムの変形例を示す略図である。 攪拌動作を誘起するように隔壁を通って９０°以外の角度で位置決めされた孔が貫通している隔壁のさらなる変形例を示す斜視図である。 隔壁が容器の内容物に対して完全には上下動作をしないが、傾斜動作をするような隔壁／容器のさらなる変形例を示す略図である。 容器がその長手方向軸に沿って揺動される混合プロセスのさらなる実施形態を示す断面図である。 揺動する容器の異なる実施形態を示す工程図である。 容器の内容物に隔壁を通すように隔壁に接続された２つのピストンの使用を示す断面図である。 容器の底部の形状が混合速度に影響を及ぼす状態を示すグラフである。 本発明が図２〜５のモジュールに必要な装置をどのように減らすかを示す図２の変形例の構成図である。 異なる単位操作の種々の段階における、図２の生物反応器モジュールを詳細に示す断面図である。 異なる単位操作の種々の段階における、図２の生物反応器モジュールを詳細に示す断面図である。 異なる単位操作の種々の段階における、図２の生物反応器モジュールを詳細に示す断面図である。 異なる単位操作の種々の段階における、図２の生物反応器モジュールを詳細に示す断面図である。 異なる単位操作の種々の段階における、図２の生物反応器モジュールを詳細に示す断面図である。

Claims (22)

1. 第１の端部または第２の端部に連結された少なくとも１つの可撓性壁及び前記第１及び第２の端部の中間に離間された隔壁を備え、前記隔壁は前記可撓性壁に取り付けられた容器。
2. 前記容器は成分を導入または除去する少なくとも１つの入口を有する請求項１に記載の容器。
3. 前記隔壁は前記第１及び第２の端部に対して相対的運動が可能である請求項１に記載の容器。
4. 前記隔壁は微細孔、吸引デバイス、及び容器内に埋め込まれた可動管から成るグループから選択された少なくとも１つを含む請求項１に記載の容器。
5. 前記第１の端部及び前記第２の端部の少なくとも１つは、絶縁フィルムの取り外しによってさらなる隔壁が露出されるように、絶縁フィルム及びさらなる隔壁を含む請求項１に記載の容器。
6. 前記隔壁は繊維、金属、プラスチック、及びセラミックから成るグループから選択された少なくとも１つから形成される請求項１に記載の容器。
7. 前記隔壁は剛性である請求項１に記載の容器。
8. 前記隔壁は、前記隔壁の総面積の比率として、約１０〜約９０％の範囲の開いた面積を有する請求項１に記載の容器。
9. 前記容器内に位置決めされた少なくとも１つの灌流フィルタをさらに含む請求項１に記載の容器。
10. 前記容器は揺動プラットフォーム上に位置する請求項１に記載の容器を含んだデバイス。
11. 容器内の第１のチャンバから第２のチャンバ流体を相対的に繰り返し通過させる工程を含む方法であり、隔壁に前記流体を通過させる工程を含む方法。
12. 前記第１のチャンバ及び前記第２のチャンバの少なくとも１つからガスを除去する工程をさらに含む請求項１１に記載の方法。
13. 前記第１のチャンバ及び前記第２のチャンバの少なくとも１つに不活性雰囲気を導入する工程をさらに含む請求項１１に記載の方法。
14. 前記方法は、混合、反応、発酵、濾過、滅菌、溶解、及びイオン交換から成るグループのうちから選択される少なくとも１つの工程である請求項１１に記載の方法。
15. 容器内の流体を加熱する工程及び冷却する工程のうち少なくとも１つをさらに含む請求項１１に記載の方法。
16. 前記加熱または冷却工程は前記隔壁に加熱用または冷却用流体を通過させる工程を含む請求項１５に記載の方法。
17. 前記通過させる工程は前記流体に前記隔壁を通過させる工程を含む請求項１１に記載の方法。
18. 前記容器の壁を崩壊させる工程をさらに含む請求項１１に記載の方法。
19. 前記容器に第２の成分を導入する工程をさらに含む請求項１１に記載の方法。
20. 前記容器から第２の流体を導入または除去する工程をさらに含む請求項１１に記載の方法。
21. 材料を処理する方法であって、
    第１の隔壁に容器内の第１の流体を相対的に移動させて第１の処理を実行する工程と、
    第２の隔壁に前記第１の流体を相対的に移動させて第２の処理を実行する工程とを含み、前記第１の処理及び第２の処理は、濾過、混合、反応、加熱、冷却、滅菌、発酵、及び溶解から成るグループから別個に選択される方法。
22. 絶縁フィルムを取り出して前記第２の隔壁に前記流体を露出させる工程をさらに含む請求項２１に記載の方法。

Images