JP2007531518A - レナラーゼ(モノアミンオキシダーゼc)の検出、単離及び使用 - Google Patents
レナラーゼ(モノアミンオキシダーゼc)の検出、単離及び使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、共にその全体が本明細書に参照により援用されている2004年3月19日付けで提出された米国仮特許出願第60/554,552号及び2004年10月1日付けで提出された米国仮特許出願第60/615,452号に基づき、35U.S.C.第119条(e)に従う優先権資格を有するものである。
本発明は、米国政府から得た資金により一部支援され(国立衛生研究所認可番号K08DK0291702号)、従って米国政府は本発明について一定の権利を有する。
体液及び電解質代謝の調節は、腎臓の主要な機能である。血液は糸球体を通って腎臓の中に入り、これが細胞及びタンパク質をろ過し、糸球体ろ過と呼ばれるプロセスを通して血漿と同一のイオン組成をもつ流体を生成する。糸球体ろ過液はこのとき、その体積及びイオン組成を漸進的に修正する全く異なる一連の管状セグメントを通って走行する。物理的な力、局所的なあるいは循環するホルモンを含めた数多くの因子が糸球体ろ過を調節するものとして知られている(ブレナー(Brenner)ら、1976年)。同様にして、腎尿細管再吸収及び分泌はかなり複雑な調節プロセスによって修正される。
本発明以前は、MAO−A及びMAO−Bのみが、ヒトの体内で同定された2つのモノアミンオキシダーゼである。ヒトゲノミクスデータベースを用いてヒトにおける新規の分泌タンパク質を同定し特徴づすることを試みる間に、本発明者らは、新しいモノアミンオキシダーゼを同定した。本発明は、ノルエピネフリン、ドーパミン及びエピネフリンなどの生体アミンを代謝するモノアミンオキシダーゼの分泌形態の同定及び特徴づけについて開示している。新たに同定されたモノアミンオキシダーゼは、ヒトにおいてモノアミンを代謝する同定された第3の酵素であることから、本発明者らはそれを「MAO−C」と名付けた。それは腎臓により分泌されたタンパク質であることから、代替的に「レナラーゼ」とも呼ばれる。MAO−C即ちレナラーゼは、モノアミンオキシダーゼファミリーの新しい成員であることから、該酵素は同様に、MAO−A及びMAO−Bと同様に脳内で重要な役割を果たすものと予想されている。
本書中の全ての刊行物及び特許出願は、各々個々の刊行物又は特許出願が参照により特定的にかつ個別に参照により援用されるべく指示された場合と同じ程度で参照により援用される。
本書で使用されているように、以下の用語の各々は、本節においてそれに結びつけた意味を有する。
I. 単離された核酸
A. センス核酸
本発明は、哺乳類の腎臓の発現された分子、レナラーゼ又はそのフラグメントをコードする単離された核酸において、(配列番号:1)の配列を有する少なくとも1つの核酸と少なくとも約40%の同一性を共有する核酸を含んでいる。代替的には、核酸は、本書で開示されている配列番号:1に対し少なくとも約45%の相同性又は少なくとも約50%の相同性、又は少なくとも約55%の相同性又は少なくとも約60%の相同性、又は少なくとも約65%の相同性又は少なくとも約70%の相同性、又は少なくとも約75%の相同性又は少なくとも約80%の相同性、又は少なくとも約85%の相同性又は少なくとも約90%の相同性、又は少なくとも約95%の相同性又は少なくとも約98%の相同性、又は少なくとも約99%の相同性を有している。1実施形態においては、該核酸配列又は分子は配列番号:1の配列により提供される。
或る種の状況においては、レナラーゼの発現を阻害することが望ましい可能性があり、従って該発明は、レナラーゼ発現の阻害にとって有用な組成物が含まれる。かくして、該発明は、転写との関係においてアンチセンス配向にある、哺乳類のレナラーゼをコードする核酸の一部分又は全長に対し相補的である単離された核酸に関するものである。該アンチセンス核酸は、配列番号:1と少なくとも約40%の相同性をもつ核酸又はそのフラグメントと相補的である。その他の実施形態においては該アンチセンス核酸は、転写との関係においてアンチセンス配向にある、配列番号:1の配列をもつ哺乳類レナラーゼをコードする核酸の一部分又は全長又はそのフラグメントに対し相補的である核酸に対し少なくとも約45%の相同性、又は少なくとも約50%の相同性、又は少なくとも約55%の相同性、又は少なくとも約60%の相同性、又は少なくとも約65%の相同性、又は少なくとも約70%の相同性、又は少なくとも約75%の相同性、又は少なくとも約80%の相同性、又は少なくとも約85%の相同性、又は少なくとも約90%の相同性、又は少なくとも約95%の相同性、又は少なくとも約99%の相同性を有する。最も好ましくは、該核酸は、配列番号:1である核酸の一部分又は全長又はそのフラグメントに対して相補的である。かかるアンチセンス核酸は、腎臓発現された(レナラーゼ)分子の発現、機能又はその両方を阻害するのに役立つ。
A. ポリペプチド、その類似体及び修飾
本発明は同様に、哺乳類レナラーゼを含む単離されたポリペプチドを内含している。1実施形態においては、哺乳類レナラーゼを含む単離されたポリペプチドは、配列番号:2のアミノ酸配列をもつポリペプチドに対する少なくとも約15%の相同性をもつ。変形実施形態においては、哺乳類レナラーゼを含む単離されたポリペプチドは、ラットレナラーゼに対する少なくとも約20%の相同性、又は少なくとも約25%の相同性、又は少なくとも約30%の相同性、又は少なくとも約35%の相同性、又は少なくとも約40%の相同性、又は少なくとも約45%の相同性、又は少なくとも約50%の相同性、又は少なくとも約55%の相同性、又は少なくとも約60%の相同性、又は少なくとも約65%の相同性、又は少なくとも約70%の相同性、又は少なくとも約75%の相同性、又は少なくとも約80%の相同性、又は少なくとも約85%の相同性、又は少なくとも約90%の相同性、又は少なくとも約95%の相同性、又は少なくとも約98%の相同性、又は少なくとも約99%の相同性を有する。1実施形態においては、哺乳類レナラーゼを含む単離されたポリペプチドは、ラットレナラーゼのものである。もう1つの実施形態においては、哺乳類レナラーゼ分子を含む単離されたポリペプチドは配列番号:2である。
グリシン、アラニン;
バリン、イソロイシン、ロイシン;
アスパラギン酸、グルタミン酸;
アスパラギン、グルタミン;
セリン、トレオニン;
リシン、アルギニン;
フェニルアラニン、チロシン
本書の他の箇所で実証されているように、本発明は同様に、レナラーゼを産生する細胞からのレナラーゼポリペプチドの生産及び単離のための方法にも関する。該発明は同様に、かかる細胞が成長させられる培地からのレナラーゼの生産及び単離の方法をも考慮している。
本発明は同様に、動物特に哺乳類の体液からのレナラーゼポリペプチドの精製方法にも関する。レナラーゼを産生するあらゆる動物を、その体液からのレナラーゼの精製のために使用することができる。適切な動物の例としては、マウス、ラット、ウマ、ブタ、イヌ、サル、ウシ及びヒトが含まれるがこれに制限されるわけではない。
本発明はさらに、酵素活性のために補因子を含む薬学組成物を提供する。本書の他の場所でより詳細に開示されているように、レナラーゼは、その官能性のために補因子FADを必要とするフラビンアデノシンジヌクレオチド(FAD)含有酵素である。本発明をひとたび備えたならば、当業者にとって、実質的にFADと類似の要領で機能し得るもの及び当該技術分野において周知のものといったその他の酵素補因子を、レナラーゼ活性の活性化又は非活性化のために利用することができる、ということは直ちに明らかになる。これらの補因子にはFAD類似体、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP)、チアミンピロリン酸、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、フラビンモノヌクレオチド(FMN)、ピリドクサルリン酸、補酵素A、テトラヒドロ葉酸、アデノシン三リン酸、グアノシン三リン酸及びS−アデノシルメチオニン(SAM)、金属イオン、金属ポルフィリン、例えば、ヘム基、ビオチン、α2ミクログロブリン、チアミンピロリン酸、補酵素A、ピリドクサルリン酸、補酵素B12、ビオサイチン、テトラヒドロ葉酸、及びリポ酸が含まれるがこれに制限されるわけではない。
核酸及びそれによりコードされたペプチドは、細胞内のレナラーゼ分子の機能を解明するための有用な手段である。さらに、哺乳類レナラーゼ分子を含む核酸及びアミノ酸は、例えばレナラーゼ発現などに影響を及ぼし、高血圧、腎臓疾患、心臓疾患などのための潜在的な治療薬候補である化合物を同定するのに使用可能である有用な標的である。該核酸、それによりコードされるタンパク質又はその両方は、哺乳類内のレナラーゼの発現又は活性を増大又は減少させるために哺乳類に投与可能である。これは、哺乳類内のレナラーゼの過小又は過剰発現が健康な哺乳類におけるレナラーゼの正常な発現に比較して改変されたレナラーゼ発現と結びつけられる疾病又は条件を媒介するような状況において、哺乳類にとって有益であり得る。レナラーゼ発現又は活性を変調させかくして治療上の利益を提供することにより影響され得るこのような身体状態としては、高血圧、腎臓疾患、心臓病などが含まれるがこれに制限されるわけではない。これは、本書の他の箇所でより詳しく開示されているように、ラットにおけるレナラーゼの輸液が血圧及び心拍数を低下させることが示されてきたからである。
本書で開示されているような抗体、リボザイム、干渉性RNA(すなわちRNAi)及びアンチセンス核酸分子に加えて、本発明はさらにレナラーゼ活性を変調させるために小分子を用いる方法をも提供する。本書で使用する「潜在的小分子阻害物質」という用語は、選択されたタンパク質に対し結合するものの酵素の生物活性を阻害する(例えば酵素の触媒速度を低減させる)能力がまた試験されていない小分子を意味する。かかる阻害特性の確認の後、該小分子を、「小分子阻害物質」又はより一般的に「阻害物質」と呼ぶことができる。
A. in vitro発現のためのベクター
その他の関連する態様においては、該発明は、核酸が好ましくは該核酸によってコードされるタンパク質の発現を導く能力を有するような形でプロモータ/調節配列を含む核酸に操作可能に連結された哺乳類レナラーゼをコードする単離された核酸を含む。かくして、該発明は、例えばサンブルックら、(1989年、上掲書)、及びアウスベル(1997年、上掲書)の中で記述されているもののような細胞の中での外因性DNAの同時発現を伴う細胞内への外因性DNAの導入のための発現ベクター及び方法を包含する。
レナラーゼポリペプチドは同様に、往々にして「遺伝子治療」と呼ばれるin vivoでのこのようなポリペプチドの発現によっても本発明に従って利用され得る。
細胞内への発現ベクターの転移のための複数の非ウイルス方法も本発明により考慮されている。これらには、リン酸カルシウム沈殿(グラハム(Graham)及びファンデルエブ(Van Der Eb)、1973年;チェン(Chen)及び岡山、1987年;リップ(Rippe)ら、1990年)DEAE−デキストラン(ゴパル(Gopal)、1985年)、電気穿孔法(タル・カスパ(Tur−Kaspa)ら、1986年;ポッター(Potter)ら、1984年)、直接マイクロインジェクション(ハーランド(Harland)及びワイントラーブ(Weintraub)、1985年)、DNAをロードされたリポソーム(ニコラウ(Nicolau)及びシーン(Sene)、1982年;フレリー(Fraley)ら、1979年)及びリオフェクタミン−DNA複合体、細胞超音波処理(フェチハイマー(Fechheimer)ら、1987年)、高速マイクロプロジェクタイルを用いた遺伝子ボンバードメント(ヤン(Yang)ら、1990年)、ポリカチオン(ブッシフ(Boussif)ら、1995年)及び受容体媒介トランスフェクション(ウー(Wu)及びウー(Wu)、1987年;ウー及びウー、1988年)が含まれる。これらの技術の一部は、in vivo又はex vivoでの使用にうまく適合させることができる。当業者であれば、非ウイルスベクターの使用に関係する技術に慣れ親しんでおり、本書で開示されているもの以外のタイプの非ウイルスベクターが本発明により考慮されていることを理解することと思われる。
非相同タンパク質又はポリペプチドをコードする核酸配列及び単独の又は付加的なタンパク質分解分割部位をコードする配列と組合わせた形の自己プロセッシング分割部位を含む該発明により利用され得るベクター構成体を、in vivoで例えば体細胞といった細胞による非相同コーディング配列の発現のため、又はin vitro又はin vivoでのベクター形質導入された細胞による組換え型ポリペプチドの産生のため、in vitro、ex vivo又はin vivoで細胞内に導入することができる。
(1) 組換え型タンパク質又はポリペプチドを発現する細胞を選択するような条件下でトランスフェクションを受けた細胞を培養する工程;
(2) 組換え型タンパク質又はポリペプチドの発現を評価する工程;
及び
(3) 組換え型タンパク質又はポリペプチドを収集する工程。
本発明はさらに、レナラーゼタンパク質をコードする核酸分子で形質転換された宿主細胞を提供する。宿主細胞は原核細胞又は真核細胞のいずれでもあり得る。該発明のタンパク質の発現のために有用である真核細胞は、その細胞系統が細胞培養方法と相容性がありかつ発現ベクターの伝搬及び遺伝子産物の発現と相容性があるかぎり、制限されない。好ましい真核宿主細胞には、マウス、ラット、サル又はヒト細胞系統及びその他の不死化された細胞系統由来のものといった好ましくは脊椎動物細胞である哺乳類細胞及び酵素、昆虫細胞が含まれるがこれに制限されるわけではない。好ましい真核宿主細胞には、CCL61としてATCCから入手可能なチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、CRL1658としてATCCから入手可能なNIHスイスマウス胚細胞N阻害物質/3T3、ベビーハムスター腎細胞(BHK)及び類似の真核組織培養細胞系統及びその他の不死化された細胞系統が含まれる。
さらに、該発明は、細胞プロセスにおけるレナラーゼの役割を解明するための有用なモデルである、アンチセンス核酸を含む組換え細胞を内含する。すなわち、バルーンにより損傷された脈管内そしてより特定的に言うとその外膜内でのレナラーゼの発現の増加は、レナラーゼが負のリモデリング及び動脈再狭窄に結びつけられる細胞増殖に関与することを示している。従って、レナラーゼに相補的であるもののアンチセンス配向にあるアンチセンス核酸を含むトランスジェニック細胞が、レナラーゼ作用機序の研究及び細胞内でのその役割の研究のための有用な手段である。
該発明には、なかんずくレナラーゼをコードする単離された核酸、それに相補的なアンチセンス核酸、レナラーゼを特異的に結合させる抗体をコードする核酸などを含む組換え細胞が含まれる。1つの態様においては、組換え細胞は、レナラーゼをコードする核酸の一部分をコードするベクター(例えばプラスミド、など)で過渡的にトランスフェクションを受ける可能性がある。該核酸は、細胞ゲノム内に組込まれる必要も、又細胞内で発現される必要もない。その上、該細胞は、原核細胞又は真核細胞であり得、該発明は、いずれかの特別な細胞系統または細胞型に制限されるものとみなされるべきではない。かかる細胞には、線維芽細胞、マウス幹細胞、両生類卵母細胞、骨芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞などが含まれるがこれに制限されるわけではない。
該発明は同様に、特異的にレナラーゼを結合させる抗体又はそのフラグメントをも含んでいる。当業者であれば、本書に提供されている開示に基づいて、レナラーゼを特異的に結合させる抗体がヒトレナラーゼ又はその免疫原性部分などの(ただしこれに制限されるわけではない)該発明のタンパク質と結合することが理解できることと思われる。1実施形態においては、該抗体は配列番号:2のアミノ酸配列を含むラットのレナラーゼに向けられている。
該発明は、転写に関してアンチセンス配向にある哺乳類レナラーゼをコードする核酸又はその一部分に相補的な単離された核酸を含む組成物を含む。好ましくは、組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。
A. レナラーゼ発現に結びつけられる又はそれによって媒介される疾病、障害又は身体状態を治療又は緩和する方法。
本発明の一態様においては、哺乳類レナラーゼと結びつけられる又はそれにより媒介される疾病、障害又は身体状態を治療するための方法が提供されている。かかる疾病、障害又は身体状態には、ESRD、慢性高血圧、収縮期高血圧、孤立性収縮期高血圧、糖尿病性高血圧、肺高血圧、急性重症高血圧、無症候性左心室機能障害、慢性うっ血性心不全(CHF)、心筋梗塞(MI)、心調律障害、卒中、アテローム性動脈硬化、うつ病、不安症、躁病及び統合失調症などが含まれるが、これに制限されるわけではない。
本発明はさらに、細胞内のレナラーゼの発明及び/又は活性に影響を及ぼす化合物を同定する方法を含む。該方法は、テスト化合物と細胞を接触させ、このように接触させられた細胞内のレナラーゼの発現及び/又は活性のレベルを、該化合物と接触しておらずその他の点では同一である細胞内でのレナラーゼの発現及び/又は活性と比較する工程を含む。レナラーゼの発現及び/又は活性のレベルが、テスト化合物と接触していないその他の点では同一である細胞内のレナラーゼの発現及び/又は活性のレベルと比べて、テスト化合物と接触した細胞内では高い又は低い場合、これは、そのテスト化合物が細胞内のレナラーゼの発現及び/又は活性に影響を与えることを表わしている。
本発明は、ESRD、慢性腎疾患、高血圧、心臓血管疾患例えば無症候性左心室機能障害、慢性うっ血性心不全及びアテローム性動脈硬化といった(ただしこれに制限されるわけではない)或る種の疾病、障害又は身体状態の診断方法を含む。レナラーゼは同様に、急性腎不全(すなわち、急性腎尿細管壊死又はATN)などのための診断マーカーとしても使用可能である。
この実施例で提示されている実験は、以下のように要約することができる。まず第1に、レナラーゼが同定される。この新規の腎臓分泌タンパク質を単離するために、既存の公共データベース、特定的には哺乳類遺伝子収集プロジェクト(MGC)が利用された。新規分泌タンパク質をコードする合計114の候補遺伝子が以下の基準に基づいて同定された:(i)候補遺伝子が、データベース内の既存のタンパク質に対する20%未満の類似性/同一性で新規タンパク質をコードする;(ii)シグナルペプチド配列を予測する2つの異なる方法を用いて)、推定タンパク質がシグナルペプチド配列を有しているものと予測されている;(iii)(I型膜タンパク質などの一部の膜タンパク質も同様にシグナルペプチド配列を宿していることから)推定タンパク質が膜内外ドメインを含有しない。
材料と方法
MGCデータベースのバイオインフォマティックス解析
この実験の日付現在で哺乳類遺伝子収集物プロジェクトMGCから入手可能な12563個の全く異なるヒト完全ORFcDNAsの全てを3ラウンドの逐次的スクリーニングに付した。MGCの初期解析は2001年12月24日に実施した。まず第1に、ジェンバンク定義の無い遺伝子をさらに詳細な解析のために選択した。第2にラウンド1内で選択された遺伝子によりコードされた予測されたアミノ酸配列をBLAST(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST)を用いて解析し、既知のタンパク質と20%未満の同一性しかないタンパク質をコードするものを選択した。第3に、Signal P V2.0(www.cbs.dtu.dk/services/Signal P−2.01/)及びSOSUIシグナルBeta_Version(http://sosui.proteome.bio.tuat.ac.jp)を用いて推定上のシグナル配列の存在を査定した。その後、両方の方法により予測されたシグナルペプチド配列をもつ新規のタンパク質を、Pfamを用いてドメイン探索に付した。問題のcDNAクローンコーディングクローンをATCCから購入し、両方のストランド上で配列決定し(Yale University、Keck Foundation Biotechnology Resource Laboratory)、BLASTを用いて解析した。
MGCプロジェクトは、ヒト遺伝子の機能的研究を容易にするべく全長cDNAリソースを生成するためのN阻害物質による新たな研究活動である。このプロジェクトは、世界中の研究共同体に対し公けにアクセス可能なリソースを提供する。MGCプロジェクトは、ライブラリの製作、配列決定及びデータベース及び所蔵所の開発ならびにヒト及びその他の哺乳類の全長(読取り枠)配列及び発現済み遺伝子の完全なセットを得ることを目的としたライブラリ構築、配列決定及び解析技術のサポートを伴う(ロザンスキー(Rozanski)ら、1999年;テンデラ(Tendera)ら、2001年)。最も重要なことに、MGCは、選択されたクローンが潜在的に完全な配列を確実にコードするようにするため頑強な情報科学ツールを確立した。MGCはこの実験の日付現在で12563の全く異なるヒト完全ORFcDNAを製作しており、その約20%が新規の遺伝子である(新規遺伝子は、既知のタンパク質と20%未満の類似性/同一性として定義づけされる)。
レナラーゼをコードするMGC12474cDNAクローンをATCCから購入し、両方のストランド上で配列決定し(Yale University Keck Foundation Biotechnology Resource Laboratory)、 National Center for Biotechnology Informationウェブサイト(www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)でBLASTNを用いて公開済みの配列に対するDNA配列の同一性/類似性について解析した。
クローンテック(CLONTECH)からヒト多組織ノーザンブロットを得、[α−32P]dCTPで標識されたレナラーゼcDNAとハイブリッド形成させた。1〜2時間又は一晩、62〜68℃で標識済みプローブ(約2×106cpm/ml)を含有するRapid−hyb緩衝液中でハイブリダイゼーションを実施した。ストリンジェントな条件下でブロットを洗浄し、コダック(Kodak)XARフィルムに曝露した。等しいRNA負荷についての内部対照のためのプローブとしてグリセルアルデヒド−3−ホスファートデヒドロゲナーゼcDNAを使用した。
標準的な対応のあるスチューデントt−アッセイを2つのグループ間の比較に使用した。同等の周期でグループ比較のため標準的な対応のないスチューデントtアッセイを使用した。全てのデータは平均±SEであり、P<0.05が統計的に有意な差として受入れられた。
インポートの生物学的な役割をもつ新規のタンパク質を単離するために、既存の公共データベース、特定的には哺乳類遺伝子収集物プロジェクト(MGC)(ストラウスバーグ(Strausberg)ら、1999年)を、腎臓により分泌される可能性の高い新しいタンパク質を選択するように設計されたアルゴリズムを用いてスクリーニングした。MGCプロジェクトは、遺伝子産物の機能的研究を容易にするためにヒト及びマウスにおける全長cDNAリソースを生成するためのNIHによる新たな研究活動である(ストラウスバーグら、1999年:http://mgc.nci,nih.gov)。分泌されたタンパク質をコードする候補遺伝子を選択するために、MGCが公表したクローン全てを研究した。MGCは、これらの実験の日付現在で12,563の全く異なるヒト完全ORFcDNAを製作しており、その約20%が新規の遺伝子である(新規遺伝子は、既知のタンパク質と20%未満の類似性/同一性として定義づけされる)。MGCデータ解析が2003年8月1日に完成した時点までに、合計で新規分泌タンパク質をコードする114の候補遺伝子が以下の基準に基づいて同定された。すなわち、(i)候補遺伝子は、データベース内の既存のタンパク質に対する20%未満の類似性/同一性で新規タンパク質をコードする;(ii)推定上のタンパク質が(シグナルペプチド配列を予測する2つの異なる方法を用いて)シグナルペプチド配列を収容している;(iii)推定上のタンパク質は(I型膜タンパク質などの膜タンパク質の一部分が同様にシグナルペプチド配列を宿していることから)膜内外タンパク質を含有していない。各々の候補遺伝子の組織発現をノーザンブロット分析により査定し、これは、ヒトの腎臓内でのこれらのクローンの1つの頑強かつ優先的な発現(MGC12474、ジェンバンク登録番号BC005364)を明らかにした(図1A)。MGC12474は1474個のヌクレオチドを有し、その最長の読取り枠(ヌクレオチド22−1047)は、37.8kDaという計算上の分子質量の342個のアミノ酸を伴う新規のタンパク質をコードする(図2A)。レナラーゼと命名されるヒト遺伝子は、およそ311,000bpにわたる7個のエクソンを有し、q23.33にて染色体10上に存在する(図2B)。MotifScanを用いた分析により、N末端にあるシグナルペプチド、FAD結合部位(アミノ酸4〜35)及びアミノ酸11〜339にあるアミンオキシダーゼドメインが明らかになった(図1B)。レナラーゼはモノアミンオキシダーゼA(MAO−A)と13.2%のアミノ酸同一性をもち(図1C)、MAO−Bと弱い類似性を有している(図2C)。
遺伝子発現カセットの構築(TAPフラグメント)
2つの逐次的PCR反応の後、5’−CMVプロモータ及び3’−SV40pAがそれぞれに各候補クローンの5’及び3’末端に添加されるPCRベースのアプローチを使用した。詳細な方法については、リアン(Liang)らにより記述されている。簡単に言うと、この方法は、2つの逐次的PCR工程で構成されている。第1の工程は、万能TAP末端及び標的遺伝子に特異的な配列を含むプライマ(各々0.4μg)を用いて実施される。5’万能TAP末端配列は、CMV前初期遺伝子プロモータを含むDNAフラグメントに相補的であり、増幅された遺伝子にCMVプロモータを付着させるために第2のPCR工程の中で用いられる。3’万能末端は、SV40前初期遺伝子転写ターミネータを含むDNAフラグメントと重複し、同じく増幅された遺伝子に転写ターミネータ配列を付着させるために第2工程のPCRにおいて用いられる。レナラーゼを含有するTAPフラグメントを生成するために、第1工程のPCRに用いられる5’−及び3’プライマは以下の通りである;5’−オリゴ=5’−TGCAGGCACCGTCGTCGACTTAACAatgcgaccccagggccccgccg(配列番号:6、大文字は第2工程のPCRのためのアンカーとして用いられる5’−TAP万能配列であり、小文字はATG開始部位で始まるクローン#2特異的配列である);3’−オリゴ=5’−CATCAATGTATCTTATCATGTCTGATCAACCAGCTACCCATACGATGTTCCAGATTACGCTttttggtagttcttcaataag(配列番号:7、最初の25の塩基は、第2工程のPCRのためのアンカーとして用いられる3’−TAP万能配列であり、下線の付いた配列は、HAとそれに続く停止コドンTGAをコードし、小文字は3’末端で始まるクローンレナラーゼ特異的配列マイナス停止コドンである)。第2工程のPCRのために用いられる5’及び3’プライマはメーカー(ジーンセラピーシステム(GeneTherapy Systems,Inc)、San Diego、カリフォルニア州)によって提供される。
Gene PORTER(ジーンセラピーシステム、San Diego、カリフォルニア州)を用い、メーカーが推奨する手順に従ってin vitroトランスフェクションを実施した。対照として緑色螢光タンパク質TAPフラグメントを用いて査定される通り、一貫して40〜60%のトランスフェクション効率が得られた。
インサートの5’末端の前にT7を含むpDNR−LIB内へとレナラーゼcDNAをクローニングした。レナラーゼmRNAを転写し、その後シングルチューブプロテイン(登録商標)システム3(ノバジェン(Novagen)、カリフォルニア州)を用いて翻訳した。正の対照としてルシフェラーゼT7cDNAを使用した。50μCiの[35S]メチオニンで補足された50μlの反応混合物中の1μgのプラスミドDNA(アマーシャムファルマシアバイオテク(Amersham Pharmacia Biotech)、ニュージャージー州)を用いてメーカーの指示事項に従ってin vitro転写−翻訳を実施した。
GenePORTER(ジーンセラピーシステム)を用いメーカーが推奨する手順に従ってin vitroトランスフェクションを実施した。対照として緑色螢光タンパク質TAPフラグメントを用いて一貫して40〜60%のトランスフェクション効率が得られた。レナラーゼが分泌タンパク質であるか否かをテストするためには、in vivo発現実験において直接使用される転写活性のあるPCR(TAP)フラグメントを生成するためのPCRベースのアプローチを利用した(リアンら、2002年)。
ウサギ抗レナラーゼポリクローナル抗体は、抗原として組換え型GST−レナラーゼ融合タンパク質を用いてプロテインテックグループ(Proteintech Group)(Chicago)により生成された。10週間後、ウサギはGST−レナラーゼタンパク質でのブースタ投与を受けた。第2の抗原注入から6〜8週間後に、ウサギを出血させ、抗レナラーゼ抗体を親和力精製した。
10%のウシ胎児血清、2mMのLグルタミン及び抗生物質で補足されたダルベッコ修正イングル培地の中でHEK239細胞を成長させた。細胞は60〜80%の集密性に至るまで6ウェルの平板内で成長させ、Geneporterを用いメーカーの指示事項に従ってレナラーゼ−HA融合タンパク質を含有するTAPフラグメントでトランスフェクトした。トランスフェクションから48〜72時間後に、細胞溶解物からのタンパク質を10%のSDS−ポリアクリルアミドゲル上で分離しニトロセルロース膜上に移し、抗HAモノクローナル抗体(ロシュケミカルズ(Roche Chemicals))で免疫ブロッティングした。
in situハイブリダイゼーションは、前述の通りに実施した。簡単に言うと、MGCクローン#12474由来の426bpのDNAフラグメントを制限酵素HindIII及びPstI消化により単離した。その後それをpBluescript(登録商標)II KS(+)ベクターへとサブクローニングさせ、DIG標識キット(ロッシュバイオケミカルズ(Roche Biochemicals)でDIG標識されたRNAプローブ内にin vitro転写した。センスストランドを対照として使用する一方、レナラーゼを検出するためにアンチセンスを使用した。パラフィン内に包埋された心臓及び腎臓の組織から切断された切片とハイブリット形成するためにこれらのプローブを使用した。成人の心臓及び腎臓組織は、家族の同意及び大学臨床研究倫理委員会の承認を得て、剖検のケースから入手した。組織をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の4%のパラホルムアルデヒドで一晩定着させた。死後遅延は約7時間であった。組織をグレードエタノールを通して脱水し、キシレンで一掃し、パラフィンで包埋させ、厚み5μmの切片を調製した。
レナラーゼmRNAの組織分布を決定するために、ヒト組織パネル上でノーザンブロッティングを実施した。図1Aに描かれた結果は、レナラーゼmRNAが腎臓内で高レベルで発現され、複数のその他の組織型の中ではより低いレベルで発現されるということを示している。さまざまなヒト組織の中でのレナラーゼmRNAの空間的分布を判定するために、in situハイブリダイゼーションを実施した(図3)。腎糸球体、近位細管(図3A、左パネル)及び心臓ミオサイト(図3B、左パネル)の中に特異的シグナルが検出された。この分布は、腎糸球体、近位細管(図3C、左パネル)及び心筋細胞(図3D、左パネル)の中のレナラーゼタンパク質の検出によって明らかにされる通り、免疫細胞化学実験によって確認された。これらの結果は、高レベルのレナラーゼmRNA発現が組織特異的であることを表わし、それが腎臓、骨格筋、心臓及び肝臓の中に見られる細胞に特異的な機能を有しうるということを示唆している。
in vitro転写/翻訳
インサートの5’末端の前にT7を含有するpDNR−LIB内にMGC12474クローンをクローニングさせた。レナラーゼmRNAを転写させ、その後シングルチューブプロテイン(登録商標)システム3(ノバジェン、カタログ番号70192)を用いて翻訳した。正の対照としてルシフェラーゼT7cDNAを使用した。メーカーの指示事項に従って50μCiの[35S]メチオニン(アマーシャムファルマシアバイオテク)で補足された50μlの反応混合物の中の1μgのプラスミドDNAを用いてin vitro転写−翻訳を実施した。10μlの生成物を10%のSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分離し、その後オートラジオグラフィ及びウエスタンブロッティングを行なった。
センスプライマ5’−TTTT GGA TCC ATG GCG CAG GTG CTG ATC GTG(配列番号:8)及びアンチセンス3’−TTTT GAA TTC CTA AAT ATA ATT CTT TAA AGC(配列番号:9)を用いてレナラーゼコーディング領域(nt24−1052)を増幅させる。Bam HI及びEco RIで消化した後のPCRフラグメントを、N末端でGSTタグ(26kDa)と同一枠内でpGEX−4T(プロメガ(Promega))内にクローニングさせた。DNA配列決定による適正なクローニングを確認した後、組換え型GST−レナラーゼプラスミドを、組換え体融合産生のためにE.Coli BL21内に形質転換させた。形質転換の後、6リットルの細菌培養を、最後の3.5時間の培養中にIPTG(0.5mM)を添加して16時間220rpm37℃で成長させた。IPTG誘導の時点で10μMのFADを同様に添加した。レナラーゼの存在を、全細菌溶解物の40μgのタンパク質でウエスタンブロッティングにより確認した。
1) 5カラム体積の結合緩衝液でカラムを平衡させる、
2) 0.2ml/分の流速を用いて試料を塗布する。
3) 5〜10カラム体積の結合緩衝液で洗浄するか又は排液中にいかなる材料も現われなくなるまで洗浄する。
4) 5〜10カラム体積の溶出緩衝液で溶出する。
尿素によるRZタンパク質の変性が、熱心な研究及び論争の的となってきた。レナラーゼ変性の研究は、以下のように実施される;
1. およそ1mg/mlの最終タンパク質濃度で50mMのトリス−HCl(pH8)を含有する50μlの試料緩衝液の中で比較すべき2つのタンパク質試料の各々を調製する。
2. 6Mという最終尿素濃度を得るため18mgの固体尿素に50μlの試料(工程1からのもの)を添加することにより、タンパク質を変性させる。
3. 5μlの調製したばかりの100mMのDTT(High−grade H2O中で調製されたもの)を添加することによりタンパク質を還元し、ボルテックスにより混合する。1時間室温で溶液をインキュベートする。
産生され均質になるまで精製された変性レナラーゼの効率の良い再生プロセスを、中性pHで8Mの尿素で変性させ、さまざまな緩衝液を用いて急速に希釈させた。中性pHの緩衝液での急速な希釈は、低いタンパク質回収を生み出した。再生溶液中のタンパク質濃度の減少がタンパク質の回収を改善することはなかった。アルカリ性緩衝液での急速な希釈も、低いタンパク質回収を生み出した。しかしながら、弱酸性の緩衝液は、部分的な酵素活性を伴う量的タンパク質回収を示し、これは回収されたタンパク質がなおも部分再生状態で引き止められていることを表わしていた。従って我々は、低温(4℃)で酸性緩衝液内で形成される部分的に再生されたレナラーゼの効率の良い再生手順をさらに調査した。レナラーゼ酵素活性はpH4で恒常にとどまった。12時間より短かいインキュベーションを伴う同じpH滴定は、より低い酵素活性を生み出した。室温で実施された再生試行は、凝集を導き、活性収量のほぼ半分が4℃で得られた。低温で酸性pH下の尿変性レナラーゼの急速な希釈が特定の立体構造を結果としてもたらし、それを次に生理的pHまでの滴定により未変性状態に転換させることができる、という結論が導き出される。該プロセスは、次のように実施される:
1. 封入体としてレナラーゼタンパク質を精製し、中性に緩衝された8Mの尿素中で可溶化させる。タンパク質により必要とされる通りに、DTTで緩衝液を補足する。
2. タンパク質濃度を0.1mg/mlに調整する。
3. 順番に示すように透析緩衝液に対し各タンパク質を1000μlずつ透析した。
4. 溶液を穏やかに混合しながら、各透析管に1000μlのタンパク質溶液をゆっくりと添加する。
5. 緩衝液配列に従って12時間4℃で透析。
6. 5分間マイクロフュージによりレナラーゼを収集する。
7. 清浄な管内に液体をピペットで入念に取る。これは、再生された可溶性タンパク質を含有しているはずである。
8. 以下の通り再生の成功を査定する:
すなわち、何らかの活性タンパク質が存在する場合か否かを判定するため機能的アッセイを実施するのが最良である。異常な折り畳みの又は凝集したタンパク質は、正しく折畳みされたタンパク質とは異なる活性読取り値を有することになる。再生の成功は、投入されたタンパク質又は活性の30%超が可溶性画分中で回収された場合に達成される。
実験で用いられる緩衝液は以下のものを含む:
緩衝液1:50mM MES pH5.5、10mM NaCl、0.4mM KCl、2mM MgCl2、2 mM CaCl2、0.75MグアニジンHCl、0.5%トリトンX−100、1mM DTT、0.1mM FAD
緩衝液2:50mM MES pH5.5、10mMNaCl、0.4mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、0.5Mアルギニン、0.05%ポリエチレングリコール3、550、1mM GSH、0.1mM GSSH
緩衝液3:50mM MES pH5.5、10mM NaCl、0.4mM KCl、1mM EDTA、0.4Mスクロース、0.75MグアニジンHCl、0.5%トリトンX−100、0.05%ポリエチレングリコール3,550、1mM DTT
緩衝液4:50mM MES pH5.5、200mM NaCl、10mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、0.5Mアルギニン、0.5%トリトンX−100、1mM GSH、0.1mM GSSH
緩衝液5:50mM MES pH5.5、200mM NaCl、10mM KCl、1mM EDTA、0.4Mスクロース、0.75MグアニジンHC、1mM DTT
緩衝液6:50mM MES pH5.5、200mM NaCl、10mM KCl、1mM EDTA、0.5Mアルギニン、0.4Mスクロース、0.5%トリトンX−100、0.05%ポリエチレングリコール3,550、1mM GSH、0.1mM GSSH
螢光マイクロプレート読取り装置を用いたアミンオキシダーゼ活性の連続的測定のための1工程螢光方法を提供するアンプレックスレッドモノアミンオキシダーゼアッセイキット(Amplex Red Monoamine Oxidase Assay Kit)、(モレキュラープローブ(Molecular Probes)、カタログ番号A−12214)を用いて、レナラーゼの酵素アッセイを実施した。該アッセイは、H2O2のための感応性の高い安定したプローブである10−アセチル−3,7−ジヒドロキシ−フェノキサジン、(アンプレックスレッド試薬)を用いたホースラディッシュペルオキシダーゼ対合反応におけるH2O2の検出に基づくものである。2mMという最終的基質濃度でメーカーの指示事項に従って実験を実施した。
構造分析は、レナラーゼが、アミノオキシダーゼドメインを含んでいることを明らかにし、このことはレナラーゼがアミン酸化において1つの役割を果たし得ることを示唆していた。従って我々は、基質として一連のアミンを用いてそれがオキシダーゼ活性を有するか否かをテストした。大腸菌内のレナラーゼ融合タンパク質は、GST遺伝子融合素を用いてグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)含有pGEX発現ベクター内にレナラーゼcDNAをクローニングすることによって生成された。図4aに示されているように、レナラーゼは、ドーパミン>エピネフリン>ノルエピネフリンといった等級順の効能でカテコールアミンを特異的に代謝させる。その酵素活性は、FAD含有アミンオキシダーゼの阻害物質、MAO−A及びMAO−Bによる影響を受けなかった(図4b)。
血行動態測定
イナクチン(100mg/kg)でスプレーグ・ドーリーラット(150〜250g)を麻酔した。カテーテル(PE−240)を気道保護のため気管内に設置し、一時間あたり体重100gにつき1.5mlの割合で6.25%のウシアルブミンを伴う標準生理食塩水からなる維持流体溶液を静脈下輸液するために左頸静脈(PE−50)内に設置した。直腸体温計を通してコア温度を監視し、加熱パッドを用いて37℃で体温を維持した。左頸静脈の中に挿入され圧力変換器に接続されたPE−50カテーテルを通して動脈圧及び心拍数を連続的に監視した(ADインストルメンツ(ADInstruments)、コロラド州、USA)。血行動態記録を、PowerLab/8SPデータ収集システム(ADインストルメンツ)を用いてデジタル化し記憶し分析した。外科手術の完了からの回復時間として一時間がラットに許容され、その後の30分は対照期間として使われた。その後、実験グループは0.5mlのPBS中の0.5mgの組換え型レナラーゼのボーラス静脈内注射を受けた。対照グループには、0.5mlのPBS中の0.5mgのBSA又は0.5mgの組換え型グルタチオントランスフェラーゼのいずれかを注射した。血圧と心拍数を連続的に測定し記録した。
ラット残存腎臓モデル(RRKM)
記述されている通りに(和田(Wada)、Mら;J Clin Invest、1997年12月15日;第100(12)号:2977〜83頁)、ラット部分(5/6)腎摘出術又はラット残存腎臓モデルを使用することができる。雄のラット(生後2〜3ヵ月、体重150〜200g)をまず最初に片側腎摘出術(左腎又は右腎)に付す。2.0cmの皮膚切開を腹側正中で行ない、その尾側1.0cmの頭蓋末端をジフォイド(Xyphoid)プロセスに付す。中線に沿って2.0cmの筋肉切開を行なう。右腎を単離し、周囲の脂肪及び結合組織を除去して、腎動脈及び腎静脈そして腎門に入ったときには尿管が明確に見えるようにする。副腎の妨害を最小限におさえるべく注意を払う。腎動脈、静脈及び尿管のまわりに結紮糸(3/0絹糸)を設置する。これらの管を次に腎臓の近くで切断し、腎臓をとり出し、このとき副腎を妨害しないように注意を払う。外科手術の第2工程には、第1工程から7〜10日に残った腎臓の3分の2を取出すことが関与する。血漿クレアチニン(Cr)及びBUNのレベルは、腎臓質量及び機能の損失に起因して劇的に上昇する。次の数週間にわたり、生存する動物の血漿Cr及びBUNレベルは幾分か正常値に向かって下降するが高いままにとどまる。このとき、腎機能は可変的な長さの期間比較的一定又は安定した状態にとどまるように思われる。この時点の後、動物は、死に至るまでの腎機能の基本的に線形の下降が存在する慢性腎不全の期間に入る。
このモデルにおいては、腎摘出を施したラットと擬似手術を受けたラットの両方を手術後およそ5〜6カ月の間維持する。この時点で、腎摘出した動物は慢性腎不全期に入ることになる。
慢性腎不全の開始を予防、阻害又は遅延するためのレナラーゼ(腎臓治療薬)をテストする目的で、ラットを上述の通りに腎摘出術又は擬似手術に付す。手術の第2工程から約2週間後でレナラーゼ療法の開始前にラットを回復させる。この時点で、生存している動物は急性腎不全期を過ぎ、また慢性腎不全に入ってはいない。ラットを12匹からなる2グループに分割する。1グループはビヒクル緩衝液(N×対照)のみを受け、一方もう1つのグループは一日SQで2回ずつ体重1kgあたり100マイクログラムの割合でレナラーゼ治療を受ける。レナラーゼ又はビヒクルの投与は、およそ8〜9週間にわたり続いた。
本態性高血圧症の研究及び心臓血管研究のためには一般に、自然発症高血圧の非近交ラット(SHR)を使用する。生後12週間以上の雄は、信頼性ある形で、200mmHg超の平均収縮期血圧を示す。レナラーゼの高血圧防止効果は、SHRにおいてテストできる。
うっ血性心不全(CHF)モデルは、大型及び小型の動物を含め文献中で充分に記述されている。これらのモデルは、レナラーゼの予防的及び治療的効果をテストするために使用可能である。例えば、ディールハンティー(Delehanty)ら、(ディールハンティー、JMら、Am J Physiol.、1994年3月、第266号(3Pt2):H930−5)により記述されているように、イヌ科の動物(すなわちイヌ)においてCHFを誘発するために急速心室ペーシングモデルを使用することができる。8週間毎分心拍数225回でのペーシングに付されたイヌは、8週間毎分心拍数100回でペーシングされたイヌと比べ高い左心房圧、時間との関係における左心室内圧の一次導関数の低下及び心拍出量の低下によって証明されるように、心不全を発生させた。高速ペーシングを受けたイヌは同様に、血漿NEの上昇及び心筋NE含有量を示した。
「卒中」は、脳に対する血液供給の異常によりひき起こされる突然の機能喪失である。卒中は、「一過性脳虚血発作」又は「TIA(永続的な障害無し)から「部分的非進行性卒中」、「完全な卒中」(永続的で悲惨な神経学的欠損)に至るまでの異なる重症度レベルを示す。
カテコールアミンが血管損傷をひき起こし、高脂血症の存在下でアテローム性動脈硬化の加速及び悪化をひき起こすことがわかっている(ククレジャ(Kukreja)RSら、Atherosclerosis.(1981年)第40(3−4)号、291〜8頁)。従って、レナラーゼはアテローム性動脈硬化を予防/治療する可能性がある。ククレジャら(ククレジャRSら、Atherosclerosis、1981年11月−12月、第40(3−4)号、291〜8頁)によって記述されているように、次の2つの手順を用いてアカゲザルにおいて進行性大動脈及び冠動脈アテローム性動脈硬化を発生させることができる:(a)7ヵ月にわたる高脂肪及び高コレステロール給餌及び(b)この食餌療法と組合せた毎日の静脈内アドレナリン注射(体重1kgあたり50マイクログラム)。手順(b)に付されたサルは、大動脈及び冠動脈内の線維性硬斑の形で著しく進行したアテローム性動脈硬化を発生させることになり、一方その他のグループではこれらの病巣ははるかに頻度が低いものと予想されている。アテローム発生性の食餌療法とアドレナリン注射の両方を受けたサルにおいて、合計血清コレステロール対遊離血清コレステロールの比は、著しく増大することになり、大動脈コレステロール含有量はきわめて高いものとなる。これらのモデルは、アテローム性動脈硬化の予防及び治療に対するレナラーゼの効果をテストするために使用可能である。
上述の実施例に加えて、当該発明者により研究が計画されてきており、又実施中である。1つの研究には、約300人の対象における腎臓の機能とレナラーゼレベルの相関関係の臨床的査定が関与する。これまでに70名の人が登録されてきた。予備結果は、約6〜7週間以内に入手可能となる予定である。もう1つの研究では、発明者らは、慢性腎不全のラットモデルにおける慢性腎臓疾患の進行及び心臓血管合併症の発生に対する皮下注射による慢性レナラーゼ投与の効果を評価する予定である。又さらにもう1つの研究においては、発明者らは、ラットモデルにおけるCMV−レナラーゼベクターの筋内注射の効能を評価する予定である。
本書で同定されているレナラーゼは、機能的ゲノムデータベースを用いたヒトにおける第3のモノアミンオキシダーゼである。MAO−A及びMAO−Bと同様に、レナラーゼは、ドーパミン(DA)、ノルエピネフリン(NA)及びエピネフリン(EP)などのカテコールアミンを代謝させる。レナラーゼは、それをMAO−A及びMAO−Bと区別するいくつかの重要な独特の特長を有している。第1に、MAO−A及びMAO−Bに比べ、レナラーゼは腎臓の中で卓越して発現され、このことはレナラーゼが末梢におけるカテコールアミン代謝で独特の役割をもつことを示唆している。循環性モノアミンの代謝は、MAO−A、MAO−B、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)及びスルホトランスフェラーゼを含めた多数の細胞内酵素(アイセンホッファー(Eisenhofer)ら、2001年)によって実施されると考えられている。これらの酵素は細胞内の場所を有することから、循環性カテコールアミンの寿命を制限する主要な機序は、酵素による代謝ではなく細胞内への活発な輸送による摂取である。これは、MAO−A及びMAO−Bの主要な役割がアミンの代謝及び神経伝達物質レベル及び細胞内アミン貯蔵の調節にあるという概念と一貫性をもつものである。
ここで引用され、以下に挙げられた参考文献を含むがそれらに限定されない特許、特許出願のそれぞれは、その全体がここに参照として援用される。
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Claims (69)
- 配列番号:2のアミノ酸配列と少なくとも約15%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。
- 配列番号:2のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。
- 配列番号:2のアミノ酸残基17〜342のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがN末端にシグナルペプチドを含まない、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがFAD結合部位を含む、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが活性レナラーゼタンパク質である、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが哺乳類レナラーゼタンパク質である、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがヒトレナラーゼタンパク質である、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがさらに補因子を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記補因子がフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)又はその類似体である、請求項9に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記補因子がフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)である、請求項9に記載の単離されたポリペプチド。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤若しくはビヒクルを含む、又は基本的にそれらから構成されている組成物。
- 経口又は注射投与向けに処方されている、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が即放性又は徐放性剤形である、請求項12に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが微晶質形態である、請求項12に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドがナノ粒子中に封入されている、請求項12に記載の組成物。
- ポリペプチド及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤若しくはビヒクルを含む、又は基本的にそれらで構成されている組成物であって、ポリペプチドが配列番号:2のアミノ酸配列又は配列番号:2の残基17〜342のアミノ酸配列を有する組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチドとフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)を結合させる工程を含む、活性レナラーゼポリペプチドの生産方法。
- 前記補因子がフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)又はその類似体である、請求項18に記載の方法。
- 前記酵素補因子がフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)である、請求項19に記載の方法。
- 少なくとも1つの体液からタンパク質を単離することにより、レナラーゼタンパク質を得る工程を含むレナラーゼタンパク質の獲得方法。
- 前記体液が血液、血清、血漿、唾液、尿、リンパ液、全血、髄液組織培地及び細胞抽出物からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- イオン交換クロマトグラフィ、吸着クロマトグラフィ、リガンド結合アフィニティクロマトグラフィ、ゲル透過クロマトグラフィ又はそれらの任意の組合せを使用することにより、得られた前記レナラーゼタンパク質をさらに精製する工程をさらに含む、請求項21に記載の方法。
- レナラーゼタンパク質を産生する細胞、細胞培養、組織、組織培養、器官又は器官培養から該タンパク質を単離することにより、前記レナラーゼタンパク質を得る工程を含むレナラーゼタンパク質の獲得方法。
- レナラーゼタンパク質を産生するように培地中で細胞を培養し、前記細胞及び/又は培地からタンパク質を単離することによってレナラーゼタンパク質を得る工程を含む、レナラーゼタンパク質の獲得方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチドと特異的に結合する抗体。
- 哺乳類のレナラーゼタンパク質又はそのフラグメントと特異的に結合する抗体。
- 前記抗体がポリクローナル抗体、モノクローナル抗体及び合成抗体からなる群から選択される、請求項26又は27に記載の抗体。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチドの治療上有効な量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類におけるレナラーゼ媒介型身体状態、障害又は疾病を予防、治療又は改善する方法。
- 前記身体状態、障害又は疾病が、腎臓の状態、障害又は疾病;心臓血管の状態、障害又は疾病;心臓の状態、障害又は疾病;中枢神経系(CNS)の状態、障害又は疾病;及びそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記心臓血管の身体状態、障害又は疾病が、高血圧、無症候性左心室機能障害、慢性うっ血性心不全(CHF)、心筋梗塞(MI)、心調律障害、卒中、アテローム性動脈硬化及びこれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記高血圧が、慢性高血圧、収縮期高血圧、孤立性収縮期高血圧、糖尿病性高血圧、肺高血圧、急性重症高血圧及びそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記腎臓の状態、障害又は疾病が、末期腎不全(ESRD)、慢性腎不全及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- レナラーゼ療法を必要とする哺乳類に対しレナラーゼ療法を提供するための方法であって、前記哺乳類に対し請求項1〜8のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチドの治療上有効な量を投与する工程を含む方法。
- ESRDを予防、治療又は改善する方法であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチドの治療上有効な量を、ESRDの予防、治療又は改善を必要とする哺乳類に対し投与する工程を含む方法。
- CNSの状態、障害又は疾病を予防、治療又は改善する方法であって、治療上有効な量のレナラーゼ阻害物質を、CNSの状態、障害又は疾病の予防、治療又は改善を必要とする哺乳類に対し投与する工程を含む方法。
- CNSの状態、障害又は疾病が、うつ病、不安症、躁病、統合失調症及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記レナラーゼ阻害物質が、低分子阻害物質、抗体、リボザイム、干渉RNA及びアンチセンス核酸分子及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法。
- レナラーゼ媒介型の身体状態、障害又は疾病の予防、治療又は改善を必要としている哺乳類において、レナラーゼ媒介型の身体状態、障害又は疾病を予防、治療又は改善するための遺伝子治療の方法であって、前記哺乳類に対し配列番号:1の核酸配列を含む又は配列番号:1の残基24〜1049の核酸配列を含む単離された核酸分子を投与する工程を含む方法。
- 単離された核酸が、さらに、配列番号:1の核酸配列又は配列番号:1の残基24〜1049の核酸配列に対し操作可能に連結されたプロモータを含む、請求項40に記載の方法。
- 単離された核酸がウイルスベクターを用いて投与される、請求項40に記載の方法。
- レナラーゼ媒介型の身体状態、障害又は疾病の予防、治療又は改善を必要とする哺乳類において、レナラーゼ媒介型の身体状態、障害又は疾病を予防、治療又は改善するための遺伝子治療の方法であって、(a)前記哺乳類由来の細胞をex vivoで配列番号:1の核酸配列で又は配列番号:1の残基24〜1049の核酸配列で工学的に処理する工程;及び(b)前記工学的に処理した細胞を前記哺乳類に戻す工程を含む方法。
- 高血圧の予防、治療又は改善を必要とする哺乳類において高血圧を予防、治療又は改善するための方法であって、前記哺乳類に対し治療上有効な量のレナラーゼアゴニストを投与し、それによりレナラーゼの発現を増大させ、哺乳類における高血圧を予防、治療又は改善する工程を含む方法。
- ESRDの予防、治療又は改善を必要とする哺乳類においてESRDを予防、治療又は改善するための方法であって、前記哺乳類に対し治療上有効な量のレナラーゼアゴニストを投与し、それによりレナラーゼの発現を増大させ哺乳類におけるESRDを予防、治療又は改善する工程を含む方法。
- 哺乳類の身体状態、障害又は疾病の診断若しくは診断の補助をする方法、又は哺乳類の身体状態、障害又は疾病に対する感受性の診断若しくは診断の補助をする方法であって、前記身体状態、障害又は疾病が前記哺乳類において改変されたレナラーゼの発現に関連するものであり、前記方法が、前記哺乳類のレナラーゼ発現レベルを検出する工程と、前記哺乳類の前記レナラーゼ発現レベルを、前記身体状態、障害又は疾病を罹患していない哺乳類の前記レナラーゼ発現レベルと比較し、それにより、前記身体状態、障害又は疾病を罹患している、又は前記身体状態、障害若しくは疾病に対する感受性をもつ哺乳類の診断又は診断の補助をする工程と、を含む方法。
- 前記身体状態、障害又は疾病がESRD、高血圧、ANT、心臓血管疾患及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記身体状態、障害又は疾病がCNSの身体状態、障害又は疾病である、請求項46に記載の方法。
- 細胞内のレナラーゼの発現を増大させる化合物を同定する方法であって、
内部でレナラーゼが発現している細胞と1つの化合物を接触させ、該化合物と接触させられた前記細胞内のレナラーゼの発現レベルを、前記化合物と接触させられていない点を除いて同一である細胞内のレナラーゼの発現レベルと比較する工程を含み、
前記化合物と接触させられていない点を除いて同一である細胞内のレナラーゼ発現レベルと比較して、前記化合物と接触させられた前記細胞のレナラーゼ発現レベルがより高いものであることを、前記化合物が前記細胞内でのレナラーゼの発現を増大させたことの指標とする方法。 - 細胞内のレナラーゼの発現を減少させる化合物を同定する方法であって、
内部でレナラーゼが発現している細胞を化合物と接触させ、該化合物と接触させられた前記細胞内のレナラーゼの発現レベルを、前記化合物と接触させられていない点を除いて同一である細胞内のレナラーゼの発現レベルと比較する工程を含み、
前記化合物と接触させられていない点を除いて同一である細胞内のレナラーゼ発現レベルと比較して、前記化合物と接触させられた前記細胞のレナラーゼ発現レベルがより低いものであることを、前記化合物が前記細胞内でのレナラーゼの発現を減少させたことの指標とする方法。 - 請求項49又は50に記載の方法により同定された化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチドに対する結合パートナーを同定するための方法であって、(a)潜在的結合パートナーと前記単離されたポリペプチドを接触させる工程及び(b)前記結合パートナーが前記ポリペプチドの活性に影響を及ぼすか否かを判定し、それにより結合パートナーを同定する工程を含む方法。
- プロモータ/調節配列を含む核酸に対し操作可能に連結された配列番号:1の核酸配列を含む単離された核酸分子。
- プロモータ/調節配列を含む核酸に対し操作可能に連結された配列番号:1の核酸配列の残基24〜1049を含む単離された核酸分子。
- プロモータ/調節配列をコードする核酸配列に対し操作可能に連結された配列番号:1の核酸配列と少なくとも約40%の同一性を有する核酸配列を含む単離された核酸分子。
- 共有結合で連結されたタグポリペプチドをコードする核酸配列をさらに含む、請求項55に記載の単離された核酸分子。
- 請求項55又は56に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項55に記載の核酸分子、請求項56に記載の核酸分子又は請求項57に記載のベクターを含む組換え細胞。
- レナラーゼポリペプチドの生産方法であって、前記レナラーゼポリペプチドを発現する能力をもつ組換え細胞を培養する工程を含み、前記レナラーゼポリペプチドは、配列番号:1の核酸配列と少なくとも約40%の同一性を有する核酸配列を有する核酸分子によってコードされている、方法。
- 請求項59に記載の方法によって生産される単離されたレナラーゼポリペプチド。
- 前記核酸分子が、アミノ酸配列が配列番号:2のアミノ酸配列と少なくとも約95%同一であるレナラーゼタンパク質をコードする、請求項59に記載の方法。
- 請求項61に記載の方法により生産される単離されたレナラーゼタンパク質。
- レナラーゼポリペプチドを生産する方法であって、(a)請求項53に記載の単離された核酸分子を含む組換え細胞を、該核酸分子の発現を可能にする条件下で培養する工程、及び(b)前記細胞により産生された前記レナラーゼタンパク質を回収する工程を含む方法。
- 請求項63に記載の方法によって生産される単離されたレナラーゼポリペプチド。
- 配列番号:1の核酸配列と少なくとも約40%の同一性を有する核酸配列に相補的である単離された核酸分子であって、該相補的核酸分子がアンチセンス配向にある、核酸分子。
- 操作可能に連結されたプロモータ/調節領域をさらに含む、請求項65に記載の単離された核酸分子。
- レナラーゼポリペプチドの生産方法であって、前記レナラーゼポリペプチドをコードする核酸を発現する能力をもつ組換え細胞を培養する工程を含み、前記レナラーゼポリペプチドが、配列番号:1の核酸配列と少なくとも約40%の同一性を有する核酸配列を有する核酸分子によってコードされ、前記相補的核酸がアンチセンス配向にある方法。
- 前記核酸配列がさらに、操作可能に連結されたプロモータ/調節領域をさらに含む、請求項67に記載の方法。
- 請求項67又は68に記載の方法によって生産された単離されたレナラーゼポリペプチド。
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