JP2007528343A - ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法 - Google Patents
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Abstract
新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドと、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法が開示されている。より詳細には、本発明は、抗腫瘍薬として役に立つ可能性のある、DNA配列選択剤としての新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法に関する。本発明は、特に、腫瘍薬としての可能性がある新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法に関する。これら化合物は、一般式（XIV）を持つ。
Description
本発明は、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドと、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法に関する。より詳細には、本発明は、抗腫瘍薬として役に立つ可能性のある、DNA配列選択剤としての新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法に関する。本発明は、特に、腫瘍薬としての可能性がある新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法に関する。
ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン抗腫瘍抗生物質は、アントラマイシンとして一般に知られている一群の化合物である。過去数年の間に、新規なピロロ[2,1-c]ベンゾジアゼピン（PBD）を開発することにますます興味が持たれるようになってきている。この抗生物質はDNAと共有結合的反応をし、N10〜C11位置にある求電子性イミンへの酸不安定性アミノ結合を通じ、二本鎖DNAの副溝の中に位置するN2-グアニン付加化合物を形成する（Kunmoto, S.、Masuda, T.、Kanbayashi, N.、Hamada, M.、Naganawa, H.、Miyamoto, M.、Takeuchi, T.、Umezawa, H.、J. Antibiot.、1980年、第33巻、665ページ；Kohn, K.w.とSpeous, C.L.、J. Mol. Biol.、1970年、第51巻、551ページ；Hurley, L.H.、Gairpla, c.、Zmijewski, M.、Biochem. Biophys. Acta.、1977年、第475巻、521ページ；Kaplan, D.J.とHurley, L.H.、Biochemistry、1981年、第20巻、7572ページ）。この分子は右まわりのねじれを持っているため、3つの塩基対にまたがるB形二本鎖DNAの副溝の曲率に添うことができる。最近、C2がエキソ-メチレン置換された2つのDC-81サブユニットにそのサブユニットのC-8位置のIを通じてプロパンジオキシ・リンカー挿入体が結合したものを含むRBD二量体が開発された（Gregson, S.J.、Howard, P.W.、Hartely, J.A.、Brooks, N.a.、Adams, L.J.、Jenkins, T.C.、Kelland, L.R.、Thurston, D.E.、J. Med. Chem.、2001年、第44巻、737ページ）。最近の発展は、2つのPBDユニットをそのPBDユニットのC-8位置を通じて結合させることで、DNAを架橋させることのできる二官能性アルキル化剤を得るというものである（Thurston, D.E.、Bose, D.S.、Thomson, a.S.、Howard, P.W.、Leoni, A.、Croker, S.J.、Jenkins, T.C.、Neidle, S.、Hurley, L.H.、J. Org. Chem.、1996年、第61巻、8141ページ）。最近、DNA結合能力が大きくて強力な抗種湯活性を有する架橋していないイミン-アミド混合PBD二量体が合成された（Kamal, A.、Ramesh, G.、Laxman, N.、Ramulu, P.、Srinicas, O.、Neelima, K.、Kondapi, A.K.、Srinu, V.B.、Nagarajaram, H.M.、J. Med. Chem.、2002年、第45巻、4679ページ）。このイミン-アミドPBD二量体は、以下に示す構造を有する。
天然のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンは、ストレプトミセス属に由来する一群の抗腫瘍抗生物質に属する。最近、DNAの特定の配列を認識して結合できるという理由で、PBD系が大いに注目されている。天然のPBDの具体例としては、アントラマイシン、DC-81、トマイマイシン、シビロマイシン、ネオトラマイシンなどがある。
しかしこれら抗生物質の臨床効果は、いくつかの制約（例えば水への溶解度が小さいこと、心臓毒性、薬剤抵抗性の進行、代謝不活性化）によって妨げられている。そのため従来技術の欠点を持たない抗生物質が緊急に必要とされている。
したがって本発明の重要な1つの目的は、抗腫瘍薬として役立つ新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドを提供することである。
本発明の別の目的は、抗腫瘍薬として役立つ新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法を提供することである。
本発明の上記の目的と他の目的は、新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッド化合物を提供することによって達成される。本発明により、7-メトキシ-8-｛n-[4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]アルキル｝-オキシ(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン（V）、7-メトキシ-8-(n-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝アルキルオキシ-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ-1H-ベンゾジアゼピン-5-オン（V）、7-メトキシ-8-(n-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝アルキル)オキシ-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン（IX）、7-メトキシ-8-(n-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝アルキルオキシ-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンの調製方法も提供される。ただしこれら化合物の脂肪族鎖の長さはさまざまである。これらの新規な化合物は、DNA結合活性と抗がん（抗腫瘍）活性も示す。これらの新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンは、以下に示す一般式（XIV）を有する。
本発明の好ましい一実施態様では、一般式（V）、（IX）、（XIII）の化合物（ただしR=H、N-メチルピペラジン、エチルピペラジンのいずれかであり、“n”は3〜5である）の中から選択した新規なピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法が提供される。
そこで本発明により、一般式（V）：
のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドを調製する方法が提供される。この方法は、有機溶媒中で、K2CO3の存在下にて、一般式（I）：
の4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノールを、一般式（II）のN-[4-(n-ブロモアルキルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール：
と12〜24時間の期間にわたって反応させ、(2S)-N-｛n-[4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]アルキルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（III）：
（ただし“n”は3〜5である）を単離し、有機溶媒の存在下でSnCl2・2H2Oを用いてこの一般式（III）の化合物を還流温度までの温度にて還元し、一般式（IV）の(2S)-N-｛n-[4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]アルキル]-オキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール：
（ただしnは3〜5である）を公知の方法で単離し、一般式（IV）のこのアミノ化合物を従来からある脱保護剤と反応させて、一般式（V）のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッド（ただし“n”は上に定義した通りである）を得る操作を含んでいる。
本発明の別の一実施態様では、一般式（IX）のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッド：
を調製する方法が提供される。この方法は、有機溶媒中で、K2CO3の存在下にて、4-[6-4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル]-1H-ベンゾ[イミダゾル-2-イル]フェノール（VI）：
を一般式（II）のN-[4-(n-ブロモアルキルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール：
と12〜24時間の期間にわたって反応させ、(2S)-N-｛n-(4-[6-4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]アルキルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル-ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VII）：
（ただし“n”は3〜5である）を単離し、有機溶媒の存在下でSnCl2・2H2Oを用いてこの一般式（VII）の化合物を還流温度までの温度にて還元し、(2S)-N-｛n-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)アルキルオキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VIII）：
を単離し、一般式（IV）のこのアミノ化合物を従来からある脱保護剤と反応させて、一般式（IX）のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッド（ただし“n”は上に定義した通りである）を得る操作を含んでいる。
本発明のさらに別の一実施態様では、一般式（XIII）のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッド：
を調製する方法が提供される。この方法は、有機溶媒中で、K2CO3の存在下にて、4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（X）：
を一般式（II）のN-[4-(n-ブロモアルキルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール：
と12〜24時間の期間にわたって反応させ、(2S)-N-｛n-(4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)アルキルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XI）：
（ただし“n”は3〜5である）を単離し、有機溶媒の存在下でSnCl2・2H2Oを用いてこの一般式（XI）の化合物を還流温度までの温度にて還元し、(2S)-N-｛n-(4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)アルキルオキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XII）：
（ただしnは3〜5である）を単離し、一般式（XII）のこのアミノ化合物を従来からある脱保護剤と反応させて、一般式（XIII）のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッド（ただし“n”は上に定義した通りである）を得る操作を含んでいる。
4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノール（I）および4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（VI）、4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]ジイミダゾル-2-イル]フェノール（X）という前駆体（Ji, Yu、Hasler, W.、Schmitt, V.R.、Dorn, A.、Baily, C.、Waring, M.J.、Hochstrasser, R.、Keupin, W.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2001年、第9巻、2905ページ）と、(2S)-N-[4-(b-ブロモアルキルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（II）（Kamal, A.、Ramesh, G.、Laxman, N.、Ramulu, P.、Srinivas, O.、Neelima, K.、Kondapi, A.K.、Srinu, V.B.、Nagarajaram, H.M.、J.Med. Chem.、2002年、第45巻、4679ページ）を、文献の方法によって調製した。
本発明による一般式（V）、（IX）、（XIII）の化合物の代表例を以下にいくつか示す。
1．7-メトキシ-8-｛3-[4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]プロポキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
2．7-メトキシ-8-｛4-[4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]ブトキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
3．7-メトキシ-8-｛5-[4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]ペンチルオキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
4．7-メトキシ-8-(3-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]プロポキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
5．7-メトキシ-8-(4-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]ブトキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
6．7-メトキシ-8-｛5-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]ペンチルオキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
7．7-メトキシ-8-(3-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝プロポキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
8．7-メトキシ-8-(4-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝ブトキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
9．7-メトキシ-8-(5-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝ペンチルオキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
1．7-メトキシ-8-｛3-[4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]プロポキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
2．7-メトキシ-8-｛4-[4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]ブトキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
3．7-メトキシ-8-｛5-[4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]ペンチルオキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
4．7-メトキシ-8-(3-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]プロポキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
5．7-メトキシ-8-(4-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]ブトキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
6．7-メトキシ-8-｛5-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ]ペンチルオキシ｝-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
7．7-メトキシ-8-(3-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝プロポキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
8．7-メトキシ-8-(4-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝ブトキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
9．7-メトキシ-8-(5-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝ペンチルオキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン
C8位置で結合しているピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドのこれら新規なアナログは、いろいろな細胞系で有望なDNA結合活性を示した。合成したこれら分子は、潜在的な配列選択的DNA結合特性を有するため、生物学的に非常に大きな意味を持つ。その結果、以下の反応スキームに示したようにして新規な同種化合物の設計と合成を行なった。この反応スキームには以下の操作が含まれる。
1．置換された2-フェノキシベンゾイミダゾール部分を有するDC-81中間体のC8位置におけるエーテル結合
2．還流温度までの温度での反応混合物の12〜48時間にわたる加熱
3．C8位置で結合したPBD抗腫瘍抗生物質ハイブリッド・イミンの合成
4．さまざまな溶媒（例えば酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール）を用いたカラム・クロマトグラフィによる精製
1．置換された2-フェノキシベンゾイミダゾール部分を有するDC-81中間体のC8位置におけるエーテル結合
2．還流温度までの温度での反応混合物の12〜48時間にわたる加熱
3．C8位置で結合したPBD抗腫瘍抗生物質ハイブリッド・イミンの合成
4．さまざまな溶媒（例えば酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール）を用いたカラム・クロマトグラフィによる精製
反応スキーム
以下の実施例を参照してこれから本発明を説明する。実施例は例示のためであり、本発明の範囲がその実施例に制限されると考えてはならない。
化合物4-[1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（I）（210mg、1ミリモル）と一般式（II）の(2S)-N-[4-(3-ブロモブチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（521mg、1ミリモル）を乾燥DMF（10ml）の中に入れた。K2CO3（690mg、5ミリモル）を添加し、得られた混合物を12〜24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷-水の中に注ぐと固形物が形成されたため、それを濾過し、水性媒体をEtOAcとCHCl3（50ml）で抽出した後、抽出した溶液を真空中で蒸発させると、固体化合物が得られた。2つの固形物を混合し、クロロホルム／メタノール（8：2）溶媒を用いて粗材料に対してシリカゲル上のクロマトグラフィを行なうと、化合物(2S)-N-｛3-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（III）が粘性のある固形物として得られた。
この化合物(2S)-N-｛3-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（III）（0.649mg、1ミリモル）をメタノール（15ml）に溶かしてSnCl2・2H2O（1.13g、5ミリモル）を添加したものを、TLCによって反応が完了したことがわかるまで2〜5時間にわたって還流させた。次に、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加することによってこの反応混合物のpHを8に調節し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗化合物(2S)-N-｛3-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（IV）が得られた。
化合物(2S)-N-｛3-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（IV）（619mg、1ミリモル）と、HgCl2（613mg、2.26ミリモル）と、CaCO3（246mg、2.46ミリモル）をMeCN-水（4：1）に溶かした溶液を、TLCによって出発材料が完全になくなったことがわかるまで、室温にてゆっくりと撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30ml）で希釈し、セライト床で濾過した。透明な茶色の有機上清を5％飽和NaHCO3（20ml）とブライン（20ml）で抽出し、1つにまとめた有機相を乾燥させた（Na2SO4）。有機層を真空中で蒸発させ、カラム・クロマトグラフィ（95％CH2Cl2-MeOH）で精製すると、化合物7-メトキシ-8-(3-｛4-[1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝プロポキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンが得られた。
1H NMR (CDCl3）δ1.90〜2.10 (m, 2H)、2.20〜2.39 (m, 4H)、3.90 (s, 3H)、3.90 (m, 3H)、4.10〜4.30 (m, 4H)、6.80〜6.98 (3s, 3H)、7.10〜7.30 (m, 2H)、7.45 (s, 1H)、7.5〜7.65 (m, 3H)、7.85〜7.90 (d, 2H)；MS (FAB) 497 [M+H]+。
化合物4-[1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（I）（210mg、1ミリモル）と一般式（II）の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（535mg、1ミリモル）を乾燥DMF（10ml）の中に入れた。K2CO3（690mg、5ミリモル）を添加し、得られた混合物を12〜24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷-水の中に注ぐと固形物が形成されたため、それを濾過し、水性媒体をEtOAcとCHCl3（50ml）で抽出した。その後、抽出した溶液を真空中で蒸発させると、固体化合物が得られた。2つの固形物を混合し、クロロホルム／メタノール（8：2）溶媒を用いて粗材料に対してシリカゲル上のクロマトグラフィを行なうと、化合物(2S)-N-｛4-(4-[1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（III）が粘性のある固形物として得られた。
この化合物(2S)-N-｛4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（III）（633mg、1ミリモル）をメタノール（15ml）に溶かしてSnCl2・2H2O（1.13g、5ミリモル）を添加したものを、TLCによって反応が完了したことがわかるまで2〜5時間にわたって還流させた。次に、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加することによってこの反応混合物のpHを8に調節し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗化合物(2S)-N-｛4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（IV）が得られた。
化合物(2S)-N-｛4-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（IV）（603mg、1ミリモル）と、HgCl2（613mg、2.26ミリモル）と、CaCO3（246mg、2.46ミリモル）をMeCN-水（4：1）に溶かした溶液を、TLCによって出発材料が完全になくなったことがわかるまで、室温にてゆっくりと撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30ml）で希釈し、セライト床で濾過した。透明な茶色の有機上清を5％飽和NaHCO3（20ml）とブライン（20ml）で抽出し、1つにまとめた有機相を乾燥させた（Na2SO4）。有機層を真空中で蒸発させ、カラム・クロマトグラフィ（95％CH2Cl2-MeOH）で精製すると、化合物7-メトキシ-8-(3-｛4-[1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝ブトキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンが得られた。
1H NMR (CDCl3）δ1.80〜2.10 (m, 6H)、2.21〜2.42 (m, 2H)、3.50〜3.95 (m, 6H)、4.05〜4.30 (m, 4H)、6.70〜6.82 (m, 3H)、7.19〜7.21 (m, 2H)、7.3 (s, 1H)、7.59〜7.70 (m, 3H)、7.80〜7.70 (m, 3H)、7.80〜7.90 (d, 2H)；MS (FAB) 511 [M+H]+。
化合物4-[1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（I）（210mg、1ミリモル）と一般式（II）の(2S)-N-[4-(5-ブロモブチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（549mg、5ミリモル）を乾燥DMF（10ml）の中に入れた。K2CO3（690mg、5ミリモル）を添加し、得られた混合物を12〜24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷-水の中に注ぐと固形物が形成されたため、それを濾過し、水性媒体をEtOAcとCHCl3（50ml）で抽出した。その後、抽出した溶液を真空中で蒸発させると、固体化合物が得られた。2つの固形物を混合し、クロロホルム／メタノール（9：1）溶媒を用いて粗材料に対してシリカゲル上のクロマトグラフィを行なうと、化合物(2S)-N-｛5-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（III）が粘性のある固形物として得られた。
この化合物(2S)-N-｛5-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（III）（0.647g、1ミリモル）をメタノール（15ml）に溶かしてSnCl2・2H2O（1.12g、5ミリモル）を添加したものを、TLCによって反応が完了したことがわかるまで2〜5時間にわたって還流させた。次に、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加することによってこの反応混合物のpHを8に調節し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗化合物(2S)-N-｛5-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（IV）が得られた。
化合物(2S)-N-｛5-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（IV）（617mg、1ミリモル）と、HgCl2（613mg、2.26ミリモル）と、CaCO3（246mg、2.46ミリモル）をMeCN-水（4：1）に溶かした溶液を、TLCによって出発材料が完全になくなったことがわかるまで、室温にてゆっくりと撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30ml）で希釈し、セライト床で濾過した。透明な茶色の有機上清を5％飽和NaHCO3（20ml）とブライン（20ml）で抽出し、1つにまとめた有機相を乾燥させた（Na2SO4）。有機層を真空中で蒸発させ、カラム・クロマトグラフィ（95％CH2Cl2-MeOH）で精製すると、化合物7-メトキシ-8-(5-｛4-[1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝ペンチルオキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンが得られた。
1H NMR (CDCl3）δ1.60〜2.19 (m, 8H)、2.25〜2.39 (m, 2H)、3.60〜4.20 (m, 10H)、6.70〜6.90 (m, 3H)、7.19〜7.30 (m, 2H)、7.50 (s, 1H)、7.65〜7.78 (m, 3H)、7.90〜8.01 (d, 2H)；MS (FAB) 525 [M+H]+。
化合物4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（VI）（328mg、1ミリモル）と一般式（II）の(2S)-N-[4-(3-ブロモブチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（521mg、1ミリモル）を乾燥DMF（10ml）の中に入れた。K2CO3（690mg、5ミリモル）を添加し、得られた混合物を12〜24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷-水の中に注ぐと固形物が形成されたため、それを濾過し、水性媒体をEtOAcとCHCl3（50ml）で抽出した後、抽出した溶液を真空中で蒸発させると、固体化合物が得られた。2つの固形物を混合し、クロロホルム／メタノール（9：1）溶媒を用いて粗材料に対してシリカゲル上のクロマトグラフィを行なうと、化合物(2S)-N-｛3-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VII）が粘性のある固形物として得られた。
この化合物(2S)-N-｛3-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VII）（0.767g、1ミリモル）をメタノール（15ml）に溶かしてSnCl2・2H2O（1.12g、5ミリモル）を添加したものを、TLCによって反応が完了したことがわかるまで5〜7時間にわたって還流させた。次に、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加することによってこの反応混合物のpHを8に調節し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗化合物(2S)-N-｛3-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VIII）が得られた。
化合物(2S)-N-｛3-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VIII）（637mg、1ミリモル）と、HgCl2（613mg、2.26ミリモル）と、CaCO3（246mg、2.46ミリモル）をMeCN-水（4：1）に溶かした溶液を、TLCによって出発材料が完全になくなったことがわかるまで、室温にてゆっくりと撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30ml）で希釈し、セライト床で濾過した。透明な茶色の有機上清を5％飽和NaHCO3（20ml）とブライン（20ml）で抽出し、1つにまとめた有機相を乾燥させた（Na2SO4）。有機層を真空中で蒸発させ、カラム・クロマトグラフィ（80％CH2Cl2-MeOH）で精製すると、化合物7-メトキシ-8-(3-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝プロポキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンが得られた。
1H NMR (CDCl3）δ1.90〜2.15 (m, 3H)、2.20〜2.30 (m, 3H)、2.40 (s, 3H)、2.60〜2.75 (m, 4H)、3.10〜3.20 (m, 3H)、3.90 (s, 3H)、4.10〜4.35 (m, 4H)、6.75 (s, 1H)、6.80〜7.1 (m, 5H)、7.60〜7.70 (d, 1H, J=4.4Hz)、7.90〜8.10 (d, 2H)；MS (FAB) 595 [M+H]+。
化合物4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラゾニル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（VI）（328mg、1ミリモル）と一般式（II）の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（535mg、1ミリモル）を12〜24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷-水の中に注ぐと固形物が形成されたため、それを濾過し、水性媒体をEtOAcとCHCl3（50ml）で抽出した後、抽出した溶液を真空中で蒸発させると、固体化合物が得られた。2つの固形物を混合し、クロロホルム／メタノール（8：2）溶媒を用いて粗材料に対してシリカゲル上のクロマトグラフィを行なうと、化合物(2S)-N-｛4-(4-(6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VII）が粘性のある固形物として得られた。
この化合物(2S)-N-｛4-(4-(6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VII）（0.781mg、1ミリモル）をメタノール（15ml）に溶かしてSnCl2・2H2O（1.12g、5ミリモル）を添加したものを、TLCによって反応が完了したことがわかるまで5〜7時間にわたって還流させた。次に、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加することによってこの反応混合物のpHを8に調節し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗化合物(2S)-N-｛4-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VIII）が得られた。
化合物(2S)-N-｛4-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VIII）（751mg、1ミリモル）と、HgCl2（613mg、2.26ミリモル）と、CaCO3（246mg、2.46ミリモル）をMeCN-水（4：1）に溶かした溶液を、TLCによって出発材料が完全になくなったことがわかるまで、室温にてゆっくりと撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30ml）で希釈し、セライト床で濾過した。透明な茶色の有機上清を5％飽和NaHCO3（20ml）とブライン（20ml）で抽出し、1つにまとめた有機相を乾燥させた（Na2SO4）。有機層を真空中で蒸発させ、カラム・クロマトグラフィ（80％ CH2Cl2-MeOH）で精製すると、化合物7-メトキシ-8-(4-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝ブトキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンが得られた。
1H NMR (CDCl3）δ1.80〜2.18 (m, 3H)、2.35 (m, 3H)、2.60〜2.70 (s, 4H)、3.10〜3.20 (m, 4H)、3.60〜3.80 (m, 3H)、3.90 (s, 3H)、4.01〜4.25 (m, 4H)、6.72 (s, 1H)、7.35 (m, 5H)、7.61〜7.30 (d, 1H, J=3.6Hz)、7.98〜8.03 (d, 2H)；MS (FAB) 6.9 [M+H]+。
化合物4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラゾニル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（VI）（328mg、5ミリモル）と一般式（II）の(2S)-N-[4-(5-ブロモブチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（549mg、1ミリモル）を乾燥DMF（10ml）の中に入れた。K2CO3（690mg、5ミリモル）を添加し、得られた混合物を12〜24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷-水の中に注ぐと固形物が形成されたため、それを濾過し、水性媒体をEtOAcとCHCl3（50ml）で抽出した後、抽出した溶液を真空中で蒸発させると、固体化合物が得られた。2つの固形物を混合し、クロロホルム／メタノール（8：2）溶媒を用いて粗材料に対してシリカゲル上のクロマトグラフィを行なうと、化合物(2S)-N-｛5-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VII）が粘性のある固形物として得られた。
この化合物(2S)-N-｛5-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VII）（0.795g、1ミリモル）をメタノール（15ml）に溶かしてSnCl2・2H2O（1.12g、5ミリモル）を添加したものを、TLCによって反応が完了したことがわかるまで5〜7時間にわたって還流させた。次に、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加することによってこの反応混合物のpHを8に調節し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗化合物(2S)-N-｛5-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（VIII）が得られた。
化合物(2S)-N-｛5-(4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（765mg、1ミリモル）と、HgCl2（613mg、2.26ミリモル）と、CaCO3（246mg、2.46ミリモル）をMeCN-水（4：1）に溶かした溶液を、TLCによって出発材料が完全になくなったことがわかるまで、室温にてゆっくりと撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30ml）で希釈し、セライト床で濾過した。透明な茶色の有機上清を5％飽和NaHCO3（20ml）とブライン（20ml）で抽出し、1つにまとめた有機相を乾燥させた（Na2SO4）。有機層を真空中で蒸発させ、カラム・クロマトグラフィ（80％ CH2Cl2-MeOH）で精製すると、化合物7-メトキシ-8-(5-｛4-[6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝ペンチルオキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンが得られた。
1H NMR (CDCl3）δ1.75〜2.95 (m, 3H)、2.19〜2.21 (m, 3H)、2.55〜2.61 (m, 4H)、3.10〜3.20 (m, 4H)、3.60〜3.80 (m, 3H)、3.85 (s, 3H)、3.90〜4.19 (m, 4H)、6.68 (s, 1H)、6.78〜6.90 (m, 4H)、6.90 (s, 1H)、7.50〜7.60 (d, 1H, J=4.4Hz)、7.90〜8.09 (d, 2H)；MS (FAB) 623 [M+H]+。
化合物4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（X）（342mg、5ミリモル）と一般式（II）の(2S)-N-[4-(3-ブロモブチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（521mg、1ミリモル）を乾燥DMF（10ml）の中に入れた。K2CO3（690mg、5ミリモル）を添加し、得られた混合物を12〜24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷-水の中に注ぐと固形物が形成されたため、それを濾過し、水性媒体をEtOAcとCHCl3（50ml）で抽出した後、抽出した溶液を真空中で蒸発させると、固体化合物が得られた。2つの固形物を混合し、クロロホルム／メタノール（8：2）溶媒を用いて粗材料に対してシリカゲル上のクロマトグラフィを行なうと、化合物(2S)-N-｛3-(4-(6-(4-メチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XI）が粘性のある固形物として得られた。
この化合物(2S)-N-｛3-(4-(6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XI）（0.781g、1ミリモル）をメタノール（15ml）に溶かしてSnCl2・2H2O（1.12g、5ミリモル）を添加したものを、TLCによって反応が完了したことがわかるまで2〜5時間にわたって還流させた。次に、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加することによってこの反応混合物のpHを8に調節し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗化合物(2S)-N-｛3-(4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XII）が得られた。
(2S)-N-｛3-(4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)プロポキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（765mg、1ミリモル）と、HgCl2（613mg、2.26ミリモル）と、CaCO3（246mg、2.46ミリモル）をMeCN-水（4：1）に溶かした溶液を、TLCによって出発材料が完全になくなったことがわかるまで、室温にてゆっくりと撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30ml）で希釈し、セライト床で濾過した。透明な茶色の有機上清を5％飽和NaHCO3（20ml）とブライン（20ml）で抽出し、1つにまとめた有機相を乾燥させた（Na2SO4）。有機層を真空中で蒸発させ、カラム・クロマトグラフィ（80％CH2Cl2-MeOH）で精製すると、化合物7-メトキシ-8-(3-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝プロポキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンが得られた。
化合物4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラゾニル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（X）（342mg、5ミリモル）と一般式（II）の(2S)-N-[4-(4-ブロモブチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（535mg、1ミリモル）を乾燥DMF（10ml）の中に入れた。K2CO3（690mg、5ミリモル）を添加し、得られた混合物を12〜24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷-水の中に注ぐと固形物が形成されたため、それを濾過し、水性媒体をEtOAcとCHCl3（50ml）で抽出した後、抽出した溶液を真空中で蒸発させると、固体化合物が得られた。2つの固形物を混合し、クロロホルム／メタノール（8：2）溶媒を用いて粗材料に対してシリカゲル上のクロマトグラフィを行なうと、化合物(2S)-N-｛4-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XI）が粘性のある固形物として得られた。
この化合物(2S)-N-｛4-(4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XI）（0.795g、1ミリモル）をメタノール（15ml）に溶かしてSnCl2・2H2O（1.12g、5ミリモル）を添加したものを、TLCによって反応が完了したことがわかるまで2〜5時間にわたって還流させた。次に、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加することによってこの反応混合物のpHを8に調節し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗化合物(2S)-N-｛4-(4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XII）が得られた。
化合物(2S)-N-｛4-(4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ブトキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（765mg、1ミリモル）と、HgCl2（613mg、2.26ミリモル）と、CaCO3（246mg、2.46ミリモル）をMeCN-水（4：1）に溶かした溶液を、TLCによって出発材料が完全になくなったことがわかるまで、室温にてゆっくりと撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30ml）で希釈し、セライト床で濾過した。透明な茶色の有機上清を5％飽和NaHCO3（20ml）とブライン（20ml）で抽出し、1つにまとめた有機相を乾燥させた（Na2SO4）。有機層を真空中で蒸発させ、カラム・クロマトグラフィ（80％CH2Cl2-MeOH）で精製すると、化合物7-メトキシ-8-(4-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝ブトキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンが得られた。
化合物4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラゾニル]-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノール（X）（342mg、1ミリモル）と一般式（II）の(2S)-N-[4-(5-ブロモブチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（549mg、5ミリモル）を乾燥DMF（10ml）の中に入れた。K2CO3（690mg、5ミリモル）を添加し、得られた混合物を12〜24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷-水の中に注ぐと固形物が形成されたため、それを濾過し、水性媒体をEtOAcとCHCl3（50ml）で抽出した後、抽出した溶液を真空中で蒸発させると、固体化合物が得られた。2つの固形物を混合し、クロロホルム／メタノール（8：2）溶媒を用いて粗材料に対してシリカゲル上のクロマトグラフィを行なうと、化合物(2S)-N-｛5-(4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XI）が粘性のある固形物として得られた。
この化合物(2S)-N-｛5-(4-(6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XI）（0.809g、1ミリモル）をメタノール（15ml）に溶かしてSnCl2・2H2O（1.12g、5ミリモル）を添加したものを、TLCによって反応が完了したことがわかるまで2〜5時間にわたって還流させた。次に、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加することによってこの反応混合物のpHを8に調節し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、抽出した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗化合物(2S)-N-｛5-(4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XII）が得られた。
化合物(2S)-N-｛5-(4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)フェノキシ)ペンチルオキシ-5-メトキシ-2-アミノベンゾイル｝ピロリジン-2-カルボキシアルデヒドジエチルチオアセタール（XII）（779mg、1ミリモル）と、HgCl2（613mg、2.26ミリモル）と、CaCO3（246mg、2.46ミリモル）をMeCN-水（4：1）に溶かした溶液を、TLCによって出発材料が完全になくなったことがわかるまで、室温にてゆっくりと撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30ml）で希釈し、セライト床で濾過した。透明な茶色の有機上清を5％飽和NaHCO3（20ml）とブライン（20ml）で抽出し、1つにまとめた有機相を乾燥させた（Na2SO4）。有機層を真空中で蒸発させ、カラム・クロマトグラフィ（80％CH2Cl2-MeOH）で精製すると、化合物7-メトキシ-8-(5-｛4-[6-(4-エチルヘキサヒドロ-1-ピラジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル]フェノキシ｝ペンチルオキシ)-(11aS)-1,2,3-11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オンが得られた。
生物活性：国立がん研究所（アメリカ合衆国）で試験管内の生物活性を調べた。
細胞毒性
化合物（IX）に関し、9種類のがん（白血病、非小細胞肺がん、大腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、乳がん）に由来する60種類のヒト腫瘍細胞に対する試験管内での主要な抗がん活性（表1）を評価した。各化合物について、少なくとも5通りの濃度を10倍に希釈し、それぞれの細胞で投与量応答曲線を測定した。48時間連続して薬剤に曝露するというプロトコルを利用し、スルホローダミンB（SRB）タンパク質アッセイによって細胞の生存または増殖を評価した。対照である全細胞増殖に対して細胞の増殖を50％抑制する濃度（GI50）を計算した。化合物（IX）に関し、log10TGI、log10LC50、log10GI50の平均グラフの中央値を表2に示してある。平均グラフのパターンからわかるように、化合物（IX）はさまざまな細胞系で興味深い活性プロファイルと選択性プロファイルを示す。log10TGIとlog10LC50の平均グラフの中央値は、log10GI50の平均グラフの中央値と似たパターンを示した。
一般式（IX）の新規なピロロベンゾジアゼピン・ハイブリッドは、1種類の非小細胞肺がん（NCI-H522）と、1種類のCNSがん（SF-539）と、3種類の黒色腫（SK-MEL-2、SK-MEL-5、VACC-62）と、2種類の腎臓がん（A-498、RXF 393）と、1種類の乳がん（MDA-MB-435）に対して（LC50レベルで）10ナノモルという力価を示した。9種類のがんに対する化合物（IX）のLC50の値（6〜9種類のがん細胞系の平均値）を表3に示してある。
それぞれのタイプのがんは、異なる6〜9種類のがん細胞系の平均値を表わす。
Claims (17)
- 一般式：
- 一般式：
- 一般式：
- 一般式：
- 一般式：
- 一般式：
- 一般式：
- 一般式：
- 一般式：
- 一般式：
- 一般式（V）：
- 一般式（IX）のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッド：
- 一般式（XIII）のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッド：
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドを利用して腫瘍の治療に役立つ薬を調製する方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドが有効量含まれていて、抗腫瘍薬として使用される医薬組成物。
- 哺乳動物の治療法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン・ハイブリッドを有効量投与する操作を含む方法。
- 哺乳動物の治療法であって、請求項15に記載の医薬組成物を有効量投与する操作を含む方法。
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