JP2007526793A - 生分解性を有する薬剤溶出ステント - Google Patents

Abstract

本発明は、薬剤を添加された生分解性ステントと、患者の易破綻性プラークを治療するための方法に関する。このステントは、複数の層又は領域を備え、これら層又は領域は、固有の生体内消失速度と薬剤充填特性を有する。一実施形態においては、これら層及び領域は、放射状、円周状、直線状に組み合わせて形成され、配置される。

Description

本発明は、全体として、生体医学材料の化学的改良に関する。本発明に述べる生体医学材料としては、自然に発生する架橋試薬ゲニピンで架橋するコラーゲン及び／又はキトサン・マトリックスが挙げられる。より詳しくは、本発明は、架橋性のコラーゲン、キトサン及び／又はフィブリン接着剤に関連し、医療用インプラントや医療用インプラントに複数の生体活性剤が充填されたものに関する。
生体活性剤としては、治療目的で効果を発揮するように調整された一般的な薬剤が好適に使用可能である。このような医療用インプラントは、架橋試薬、ゲニピン、ゲニピン誘導体或いはゲニピンと類似する物質（例えば、アグリコン・ゲニポシド酸（aglycon geniposidic acid）など）で架橋する。或いは、医療用インプラントは、紫外線で架橋する。
更に、本発明は、薬剤が充填された生分解性ステントに関する。生分解性ステントは、患者の易破綻性プラークを治療するために用いられる。この生分解性ステントは、複数の層若しくは領域を備え、各層若しくは領域は、それぞれ固有の生分解速度を備え、また、各層若しくは領域にはそれぞれ個別に各種の薬剤が充填される。

本発明は、米国仮特許出願第６０／５１８，０５０号（出願日：２００３年１１月７日 発明の名称：「Drug-eluting Stent Having Collagen Carrier Chemically Treated with Genipin」）、米国仮特許出願第６０／５４７，９３５号（出願日：２００４年２月２６日 発明の名称：「Biodegradable Stent for Treating Vulnerable Plaque」）、米国仮特許出願第６０／５６５，４３８号（出願日：２００４年４月２６日 発明の名称：「Drug-eluting Biodegradable Stent and Method of Use」）、米国仮特許出願第６０／５７４，５０１号（出願日：２００４年５月２６日 発明の名称：「Drug-Eluting Biodegradable Stent with Crosslinked Chitosan」）及び米国仮特許出願第６０／５８５，７７５号（出願日：２００４年７月６日 発明の名称：「Drug-eluting Biodegradable Stent with Crosslinked Fibrin Glue」）に基づく優先権を主張する。
これらの優先権の基礎となった出願に記載の事項は全て、本出願に参照として組み込まれるものである。本出願は、また、米国特許出願第１０／６１０，３９１号（出願日：２００３年６月３０日 発明の名称：「Drug-eluting Device Chemically Treated with Genipin」）に関して優先権を主張し、当該米国特許出願に記載の全ての事項もまた、本出願に参照として組み込まれるものである。

生体分子の架橋は、生物医学的な応用分野において最適な効果を発揮するものとして望ましいことが多い。例えば、コラーゲンは、生物組織の構造的枠体を構成し、主に、バイオプロテーゼ（bioprostheses）や他のインプラントされた構造体を形成するために用いられる。このような形成物として、人工血管を例示可能である。人工血管は、細胞湿潤及び細胞増殖に対して良好な媒体となる。しかしながら、コラーゲン組織由来の生体材料は、該生体材料が人体に埋め込まれる前に、化学的に改質されるとともにその後殺菌される必要がある。
コラーゲン組織の凝固若しくは架橋は、強度を増加させるとともに抗原性並びに免疫抗原性を低減させる。

本発明の第１の特徴は、ゲニピンを備える薬剤含有生体材料の架橋が、低い抗原性並びに免疫抗原性を有する結果物を得ることを可能とするという点である。生体材料としては、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、キトサン、Ｎ，Ｏ，カルボキシルメチル・キトサン（N,O,carboxylmethyl chitosan:NOCC）及びこれらに類する物質（例えば、フィブリン接着剤、生体シーラント、フィブロネクチン誘導体並びにこれらの組み合わせ）が例示できる。これらは、少なくとも１つのアミノ官能基を備え、アミノ官能基はゲニピンと反応する。

コラーゲン・シートは、創傷被覆材としても使用される。このコラーゲン・シートは水蒸気に対する高い気体透過性の利点を備え、また急速な創傷治癒の利点を備える。コラーゲン・シートの欠点は、低い引張強度とコラゲナーゼによりコラーゲンが容易に劣化する点である。
コラーゲン・シートの架橋は、コラゲナーゼによる亀裂発生を低減させ、引張強度を改善する。本発明の特徴の１つとして、架橋された薬剤含有コラーゲン・シートから作り出されるコラーゲン帯体は、薬剤溶出ステントといったステントの周囲に負荷をかけ、再狭窄や他の異常の発生を緩和するのに好適に使用可能である。
更なる特徴として、コラーゲン・シートやコラーゲン帯体は、凝固可能なコラーゲンから作られてもよい。同様に、現在開示されている公知の他の生体材料からコラーゲン・シート或いはコラーゲン帯体が作られてもよい。

臨床的に、生体組織が、バイオプロテーゼ心臓弁、小径の人工血管、人工靭帯、生体パッチ及び他の類するものを製造する際に用いられてもよい。しかしながら、生体組織が人体に埋め込まれる前に、生体組織は架橋試薬や化学的に改質する薬剤を用いて定着され、その後殺菌される必要がある。
生体組織或いはコラーゲンの定着は、抗原性並びに免疫抗原性を低減させ酵素による劣化を防ぐこととなる。様々な架橋試薬が、生体組織を定着させる際に用いられる。これら架橋試薬としては、合成化学物質が好適に使用可能である。例えば、具体的には、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒド・スターチ、グリセルアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアネート、ジメチルアジポイミデート、カルボジイミド及びエポキシ化合物が例示できる。
しかしながら、これらの化学物質は、高い細胞毒性を有する。したがって、細胞組織の生体適合性を損なう可能性を生ずる。これら化学物質のうち、グルタルアルデヒドは、アレルギ特性を有するものとして知られ、職業性皮膚障害を引き起こす。グルタルアルデヒドは、１０乃至２５ｐｐｍ以上の濃度で細胞毒性を示し、細胞培養において３ｐｐ以下であることが望ましい。したがって、許容細胞毒性の範囲内であって、安定性があり、生体適合性を備える架橋された物質を形成する架橋試薬（即ち、架橋反応薬）であって、生物医学的応用に好適に使用可能な架橋試薬を提供することが望まれている。

ゲニピン架橋心臓弁の例は、Sung等、本発明の共同発明者により報告されている（論文名：「Reconstruction of the right ventricular outflow tract with a bovine jugular vein graft fixed with a naturally occurring crosslinking agent (genipin) in a canine model」 著書名：「Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery vol.122第1208頁から第1218頁」 発行年度：２００１年）。この報告に記載される事項全ては、本明細書に参照として組み込まれる。
Sung等は、ゲニピン並びにゲニピンをコラーゲン含有生体組織心臓弁に架橋させる手法を開示する。このコラーゲン含有生体組織心臓弁は動物のインプラント研究に用いられている。

この目的、即ち、生物医学的応用に好適に使用可能な架橋試薬を提供するために、自然に架橋を生じさせる試薬（ゲニピン）が生体組織の定着に用いられる。米国特許出願第０９／２９７，８９８号（出願日：１９９７年１１月４日 発明の名称：「Chemical modification of biomedical materials with genipin」）並びにこの出願に関連するＰＣＴ国際出願に係る公報ＷＯ９８／１９７１８号に記載の内容は、本明細書に参照として組み込まれる。
ゲニピンの細胞毒性は、３Ｔ３線維芽細胞を用いて生体外で研究されている。この結果、ゲニピンは、グルタルアルデヒドより低い細胞毒性を有することが報告されている（著者：Sung HW 著書名：「J Biomaster Sci Polymer Edn」 １９９９年発行、第６３頁から第７８頁）。加えて、ゲニピンの遺伝毒性が、モンゴルキヌゲネズミの卵巣細胞（CHO-K1：Chinese hamster ovary）を用いて生体外で試験されている。この試験によれば、ゲニピンが、CHO-K1細胞内で染色体異常誘発性反応を生じさせないことが示唆されている（著者：Tsai CC等 著書名：「J Biomed Master Res 2000」 ２０００年発行、第５８頁から第６５頁）。この報告に記載の内容は、本明細書に参照として組み込まれる。
生体材料（コラーゲン含有基質或いはキトサン含有基質を含む）は、許容細胞毒性の範囲内のゲニピンで処理されることが、生物医学分野の応用に対して第１の必要事項である。

本出願に係る発明者のうちの１人による米国特許出願第１０／０６７，１３０号（出願日：２００２年２月４日 発明の名称：「Acellular Biological Material Chemically Treated with Genipin」）に記載の全ての事項は、本発明に参照として組み込まれる。この出願は、無細胞組織を開示し、この無細胞組織は、宿主細胞移行の微小環境を提供する。これにより、生体外での内皮細胞増殖或いは生体内内皮細胞増殖が行われ、組織再生が促されるとともに加速される。ゲニピン処理された生物学的生体材料は、抗原性並びに免疫抗原性を低減させる。

アテローム性動脈硬化症は、心臓へ栄養素を供給する血管の部分的閉塞を引き起こす。血管のアテローム性の閉塞は、高血圧、虚血性障害、発作、心筋梗塞を引き起こす。典型的な血管形成術及び／又はステント移植は、このような症状に対する対策となるが、３０乃至４０％の患者に対して再狭窄を生じせしめる。この再狭窄は、内膜平滑筋細胞の過形成により生ずる。
内膜平滑筋細胞の過形成の根本的な原因は、主として、血管平滑筋の損傷と内皮形成部の損傷である。

内膜の厚さを増加させる血管損傷は、血管形成及び／又はステント移植に起因する機械的損傷により生ずる。バルーンカテーテルによる損傷後の内膜の厚さの増大が動物実験により試験される。この実験において、バルーン形成術後の人間の患者に生ずる動脈の再狭窄がモデル化される。損傷の後、中膜平滑筋細胞の増殖が生じ、その後、中膜平滑筋細胞の多くが、内弾性板の開窓を介して内膜へ移動するとともに増殖し、新生内膜損傷を形成する。

血管狭窄は、血管造影や超音波造影技術を用いて検知並びに評価され、経皮経管冠動脈形成術（バルーンカテーテル法）により治療される。しかしながら、経皮経管冠動脈形成術の後数ヶ月以内に、血流量の減少が略３０乃至４０％の患者で見受けられる。これは、上述の如く、血管形成術やステント移植の作業の間生じた血管の機械的損傷に起因して生ずる再狭窄の結果である。

再狭窄の防止或いは血管形成処置後の内膜平滑筋細胞の増殖の減少の試みにおいて、多くの医薬剤が臨床学的に採用され、血管形成処置と同時或いは血管形成処置の後に用いられている。再狭窄の進展を防止する或いは減少させる試みにおいて用いられる医薬剤の多くは、あまり有効ではない。下記に列記される薬剤のいくつかが臨床学的に好適な結果をもたらすものとして報告されている。ロバスタチン、ＤＰ−１９０４といったトロンボキサンＡ_２シンセターゼ阻害因子、エイコサペンタエン酸、シプロステン（プロスタサイクリン類似物）、トラピジル（血小板由来の成長因子）、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、低分子重量ヘパリンなどである。上記の薬剤及びこれら薬剤の効能は本明細書に参照として組み込まれる。
ゲニピンと架橋するコラーゲン或いはキトサンを含有するステント或いはインプラントを介して損傷部位を効果的に治療するために、本発明において開示される医薬剤の部位ごとの管理を提供することは本発明の１つの特徴である。

多くの化合物が標準的な動物実験モデルにおいて評価されている。免疫抑制剤サイクロスポリンＡが評価され、相矛盾する結果が報告されている。Jonassonは、サイクロスポリンＡは、生体内の動脈バルーンカテーテル法の後の内膜増殖損傷を抑制するが、生体外においては、平滑筋細胞の増殖を抑制しないと報告している。内皮細胞を除去されたウサギをサイクロスポリンＡで治療しても、生体内では、内膜増殖の有意な減少を観察することはできないと報告されている。加えて、泡沫状の大食細胞の内膜増殖が、内弾性板に隣接する領域に存するとともに空胞を備える多くの平滑筋細胞とともに観察される。このことはサイクロスポリンＡが動脈損傷部に形成される損傷部を増減或いは強化する効果を生ずる可能性を示す。

モーリス等は、米国特許第５，５１６，７８１号で、ラパミシン（シロリムスとしても知られる）及び土壌微生物ストレマイシス・ヒグロスコーピクス（Streptomyces Hygroscopicus）により作り出される大環状のトリエン抗生物質を開示し、これらは、アルブミン・アレルギ反応に応じて、液体性抗体（IgEのようなもの）の形成を防ぎ、ネズミのＴ細胞活動を抑制し、組織不適合性のげっ歯類内の器官の生存時間を延ばし、哺乳類内の移植に対する拒絶反応を抑制する。
ラパミシンは、カルシウム依存型、カルシウム独立型、サイトカイン独立型及び酵素Ｔ及びＢ細胞のG1-Sインターフェースでの分離を防止する。ラパミシンは、II-1により誘導されるガンマ−インタフェロンの生成を抑制するとともに膜抗体の表出により生ずるガンマ−インタフェロンを抑制する。移植後の動脈の厚さの増加は、ＣＧＡとして知られる。これは移植片生存の制限因子であり、移植された宿主の免疫システムにより生ずる移植された血管に対する慢性の免疫反応により生ずる。

更にモーリス等は、米国特許第５，５１６，７８１号において、ＣＧＡを防止するためにラパミシンを用いることと、彼らの発明とは相違するものであることを主張している。ＣＧＡは、被移植者自身の血管の損傷を含まず、拒絶反応の類であるからである。この開示された米国特許第５，５１６，７８１号は、自然の血管に対する血管損傷に関するものである。結果として生ずる内膜平滑筋細胞の増殖は、免疫システムを含むものではなく、関連する成長因子によるものである。例えば、バルーンカテーテル法による損傷の後の動脈内膜の厚さの増加は、成長因子（PGDF, bFGF, TGFb, IL-1及びその他）が平滑筋細胞の増殖並びに移動を誘発することにより生ずると考えられている。上記の米国特許第５，５１６，７８１号は、本明細書に参照として組み込まれる。

過去において、ポリマ材料或いはプラスチック材料が、薬剤或いは医薬品をステントの周囲に配するためのキャリアとして用いられ、再狭窄の治療に利用されている。例えば、米国特許第６，５４４，５４４号（Hunter等）による開示は本発明に参照として組み込まれる。
Hunter等は、腫瘍切除部位の治療方法を開示する。この治療方法は、調合薬剤を患者に投与する段階を備える。調合薬剤としては、パクリタキセル或いはその類似物或いはその誘導体が例示される。また、これら調合薬剤が、切開後の腫瘍の切開縁へ投与される。癌の局所的再発並びに切開部分での新生血管の形成が、これにより抑制される。調合薬剤としては、更にポリマが例示できる。ポリマは、ポリカプロラクトン（poly(caprolactone)）、ポリ乳酸（poly(lactic acid)）、ポリエチレン−ビニルアセテート（poly(ethylene-vinil acetate)）及びポリ乳酸・グリコール酸（poly(lactic-co-glycolic)acid）が挙げられる。

他の例として、生体適合性ＰＣ（英国ロンドンのBiocompatibles社により製造されるホスホリルコリン）が、薬剤キャリアとして或いは血管形成術及び／又はステント移植に起因する組織損傷を治療する表面改質剤として用いられる。この技術は、疎水性の物質を用いる。この疎水性物質は、初期の接着を補助するとともにステンレス鋼製のステント基材上へのポリマのフィルム形成を助ける。また、この技術は、ポリマとステント表面との間の架橋を可能とし、確実な固着をもたらす他の物質を用いる。
コーティングは、ステントに強固に接着し、損傷を受けることなくバルーン拡張の間、耐え続ける。治療薬は、コーティングされた基材内に充填される。コーティングされた基材としては、ホスホリルコリンが例示される。
本発明のいくつかの特徴は、生体材料からなる生分解性ステントに関連する。生体材料は、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料である。生分解性ステントの原材料としての基質と生体材料が更に混合される。この基質は、ホスホリルコリンである。

薬剤は、物理的にポリマ構造内に、しばしば充填され、混合され或いは捕捉される。これにより薬剤がゆっくりと放出されることとなる。薬剤キャリアとして好適なプラスチック・ポリマは生体適合性を備えていない。その一方で、生体適合性を備えるプラスチック・ポリマは、ある種の薬剤を含有することができず、治療に効果を奏する量の薬剤を、適時に放出することができない。それゆえ、治療効果を持続させる必要がある期間の間、治療に効果を発揮する量の薬剤を放出可能な生体適合性を備える薬剤キャリアが臨床的に必要とされている。

米国特許第５，０８５，６２９号（登録日：１９９２年２月４日）に記載の内容全てが本明細書に参照として組み込まれる。この特許は、生分解性、生体適合性並びに再吸収性を有する溶出ステントを開示する。このステントは、（ａ）Ｌ乳酸、（ｂ）グリコライド及び（ｃ）イプシロン−カプロラクトンのターポリマを備える。
この発明は、尿管障害或いは尿管損傷を治療する方法に関する。この方法は、生分解性、生体適合性並びに再吸収性を有する溶出ステントを利用する。更にこの発明は、ステントの再吸収の速度を調整する方法を開示する。
生分解性且つ生体適合性の材料からなるステントは、安全性と無害な消滅を保証し、ステントを必要としなくなった後のステント除去のための第２の手術を要する必要がない。

易破綻性プラークへの治療にとって理想的なステントは、ステントの目的を果たした後に生分解性を発揮し、分解された物質が生体適合性を発揮するものである。また、機械的な機能を発揮するのに十分な物理的特性を備え、挿入の容易化のために長手方向に十分な柔軟性を備え、再狭窄を局所的に防止するために薬剤運搬を可能とするものである。

米国特許第５，４６４，４５０号（登録日：１９９５年１１月７日）に記載の内容全てが本明細書に参照として組み込まれる。この特許は、生分解性材料からなるステントを開示する。生分解性材料は、薬剤を包含し、薬剤は、生分解性材料の分解速度により制御される速度で放出される。ステントは、全体として管形状の本体部を備える。本体部は更に、本体部を貫通する開口部並びに対向する縁により定義されるスロットを備える。これにより、ステントの挿入並びに位置決めを可能とする。

米国特許第６，２００，３３５号（登録日：２００１年３月１３日）並びに米国特許第６，６３２，２４２号（登録日：２００３年１０月１４日）に記載の内容全てが本明細書に参照として組み込まれる。これら特許は、生体の血管に挿入されるステントを開示する。このステントは、管状部材を備える。管状部材は、一端部から他端部への通路を形成する。管状部材は、主要中間部並びに主要中間部の両端部に一体的に形成された低粘部を備える。低粘部は、主要中間部よりも粘着性が低い。これら低粘部は、ステントが挿入される生体の血管のヤング・モジュールと同等のヤング・モジュールを備える。これにより、ステントが血管内に挿入されたときに、血管内に応力集中部が発生することが防止される。

国際特許公報ＷＯ９８／１９７１８号 米国特許第５，５１６，７１８号公報 米国特許第６，５４４，５４４号公報 米国特許第５，０８９，６２９号公報 米国特許第５，４６４，４５０号公報 米国特許第６，２００，３３５号公報 米国特許第６，６３２，２４２号公報

本発明は、ゲニピン処理を施されたコラーゲン或いはキトサンを含有するインプラント或いはステントを提供することを目的とする。本発明のインプラント或いはステントには、少なくとも１つの生体活性剤が充填される。この生体活性剤は、最適な治療効果のために重要な所望の効能の多くを発揮するものである。特に、架橋されたコラーゲン／キトサン薬剤化合物は薬剤をゆっくりと放出する能力を備え、アテローム性動脈硬化症、易破綻性プラーク及び他の治療適用場面で好適に使用可能である。

全体として、本発明は、薬剤をゆっくりと放出するように構成されるとともに使用される生体基材を提供することを目的とする。本発明の一実施形態によれば、生体基材は、心臓血管用のステント或いはインプラントである。「生体基材」との用語は、薬剤を含有する生体材料からなる基材である。１つの好適な実施形態においては、周囲環境の変化に応じて凝固し、架橋試薬で架橋した後、生体適合性を備えるものである。架橋試薬としては、ゲニピン、ゲニピン誘導体並びにその類似物（例えば、アグリコン・ゲニポシド酸）、立体異性体及びこれらの混合物が挙げられる。
ある実施例においては、架橋試薬として、更に、エポキシ化合物、ジアルデヒド・スターチ、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ジメチルスベルイミノ、カルボジイミド、サクシニミジル、ジシアナート、アシルアジ化物、ロイテリン、紫外線放射、脱水素熱処理、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、アスコルビン酸、グルコース−リシン、光酸化剤及びこれらに類似するものが挙げられる。
「生体材料」との用語は、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ＮＯＣＣ（Ｎ，Ｏ，カルボキシルメチル・キトサン）、フィブリン接着剤、生体シーラント及びこれらに類するものを意味し、架橋剤（架橋試薬として知られる）で架橋可能なものである。

ある実施形態においては、生体基材を用意するプロセスが示される。このプロセスは、生体材料に薬剤を充填する段階と、薬剤含有生体材料の形状を調える段階と、ゲニピンと架橋する段階を組み合わせたものである。ここで、ゲニピンは、図１に示すような自然に生ずる化合物からなり、またその誘導体、類似物、立体異性体及びこれらの混合物を広く意味する。
他の実施形態においては、薬剤含有生体材料が更に、物理的構造物或いは器具にコーティングされ、接着され或いは充填される。この工程は、架橋試薬（例えば、ゲニピン）と生体材料が架橋する前に行われてもよいし、後に行われてもよい。
生体材料は、溶液、ペースト、ゲル、懸濁液、コロイド或いはプラズマなどといった形態或いは相で提供されるものであってよく、後に凝固するものであってもよい。

本発明の他の目的は、医療用デバイスから薬剤をゆっくりと放出する方法を提供することである。この方法は、ゲニピンで架橋した生体材料内の薬剤を捕捉する段階を備える。医療用デバイスとしては、ステント（生分解性を備えるものであってもよく、生分解性を備えないものであってもよい）、非ステント型インプラント、プロテーゼ（人工器官）或いは経皮デバイスが例示できる。経皮デバイスとしては、カテーテル、ワイヤ、カニューレ、内視器具或いはこれらに類するものが挙げられ、薬剤をゆっくりと放出するために用いられる。
ある実施形態では、非ステント型インプラントが、生体インプラント、非生体インプラント、人口弁輪、心臓弁プロテーゼ、静脈弁バイオプロテーゼ、整形外科用インプラント、歯科用インプラント、眼科用インプラント、心臓血管用インプラント及び大脳用インプラントとして利用される。

本発明の更なる目的は、インプラントからゆっくりと薬剤を放出する方法を提供することである。インプラントは、ゲニピンで架橋した生体材料内の薬剤と化学的イオン結合或いは共有結合する。薬剤は、アミノ側鎖或いはアミノ基側鎖を備える。
本発明のある実施形態では、薬剤のアミノ或いはアミノ基は、架橋試薬を介して、コラーゲンのアミノ基と反応する。

本発明のいくつかの形態は、血管用ステントに関するものである。血管用ステントは、ステントベースを備え、このステントベースは、生分解性を備えるものであってもよく、生分解性を備えないものであってもよい。ステントベースは、少なくとも１つの層でコーティングされ、このコーティング層は、架橋されたコラーゲンからなる。
ある実施形態において、この少なくとも１つのコラーゲンの層は、単一種の薬剤或いは複数種の薬剤を含有する。各コラーゲンの層は、それぞれ異なる薬剤量、薬剤種、薬剤濃度或いはこれらの組み合わせを備える。
他の実施形態においては、ステントベースが、生体材料から構成される。本発明の好適な実施形態において、医療用デバイスが提供される。この医療用デバイスは、生分解性を備える器具であり、一の表面と、少なくとも１つの生体活性剤と、デバイスの前記表面のうち少なくとも一部に充填された生体材料を備える。生体材料は、少なくとも１つの生体活性剤を備える。生体材料は、架橋試薬或いは紫外線照射を用いて架橋される。

本発明のある実施形態は、患者の対象組織を治療する方法に関する。この方法は、少なくとも1種の生体活性剤を含む生体材料からなる少なくとも１つの層若しくは領域を有する生分解性ステントを用意する段階と、生体材料を架橋する段階と、ステントを対象組織に運ぶ段階と、対象組織を治療するために生体活性剤を放出する段階からなる。
更なる実施形態においては、ステントが、第１の生体活性剤を備える第１の生体材料からなる第１の層或いは領域と、第２の生体活性剤を備える第２の生体材料からなる第２の層或いは領域を備える。

本発明のある実施形態は、患者の易破綻性プラークを治療するための生分解性ステントに関する。このステントは複数の層若しくは領域を備える。層若しくは領域のそれぞれは、それぞれ固有の生分解速度並びに固有の薬剤充填特性を備える。薬剤充填特性とは、薬剤種、薬剤量、薬剤放出速度、１以上の薬剤の組み合わせ方法及びこれらに類するものを意味する。
ある実施形態においては、層及び領域が、半径方向、円周方向或いは長手方向に配される。ある実施形態においては、層は、半径方向に配され、領域が円周方向若しくは長手方向に配されるものとして定義される。言い換えれば、半径方向において、１若しくはそれ以上の層が存するのに対して、円周方向或いは長手方向に１若しくはそれ以上の領域が設けられる形態を採用してもよい。

本発明のある実施形態は、薬剤充填生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層若しくは第１領域の生分解速度が、第２層若しくは第２領域の生分解速度以上である。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関し、このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、形状記憶ポリマ或いは生分解性形状記憶ポリマから構成される。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、更に、生体材料を備え、この生体材料は、ホスホリルコリンである。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、生分解性材料は、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリ乳酸・グリコール酸（poly(D,L-lactic-co-glycolic)acid）、ポリカプロラクトン及びこれらの共重合体からなる群から選択される。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、生分解性材料は、ポリヒドロキシ酸、ポリアルカノエイト、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリエーテルエステル、ポリエステルアミド、ポリエステル及びポリオルソエステルからなる群から選択される材料である。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの生体活性剤を備える。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、複数の生体活性剤を備える。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、複数の生体活性剤を備え、この生体活性剤は他の層とは異なるものである。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、ホスホリルコリンがステントの最外層にコーティングされる。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの生体活性剤を備え、この少なくとも１つの生体活性剤は、鎮痛剤／解熱剤、抗喘息剤、抗生物質、抑制剤、抗糖尿病剤、抗カビ剤、血圧降下剤、消炎剤、抗腫瘍剤、抗不安薬、免疫抑制剤、抗偏頭痛剤、鎮静剤／催眠剤、抗精神病薬、抗躁薬、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗痛風剤、抗凝血剤、血栓溶解薬、抗繊維素溶解薬、抗血小板物質並びに抗菌物質、抗ウィルス物質、抗微生物剤、抗感染剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料である。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの生体活性剤を備え、この少なくとも１つの生体活性剤は、アクチノマイシンＤ、パクリタキセル、ビンクリスチン、メトトレキセート、アンギオペプチン、バチマスタット、ハロフジノン、シロリムス、タクロリムス、エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、トラニラスト、デキサメタゾン、マイコフェノリック酸からなる群から選択される。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの生体活性剤を備え、この少なくとも１つの生体活性剤は、ロバスタチン、トロンボキサンＡ_２シンセターゼ阻害因子、エイコサペンタエン酸、シプロステン、トラピジル、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アスピリン、ヘパリンからなる群から選択される材料である。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの生体活性剤を備え、この少なくとも１つの生体活性剤は、アリシン、チョウセンニンジン抽出液、ギンセノシドＲｇ１、フラボン、イチョウ抽出液、グリチルレチン酸、プロアンソシアニドからなる群から選択される材料である。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの生体活性剤を備え、この少なくとも１つの生体活性剤は、ApoA-I Milano或いはApoA-I Milanoの組換え体のホスホリピッド・コンプレックスである。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの生体活性剤を備え、この少なくとも１つの生体活性剤は、生体細胞或いは血管内皮前駆細胞である。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの生体活性剤を備え、この少なくとも１つの生体活性剤は、リポスタビルである。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。このステントにおいて、第１層（若しくは領域）と第２層（若しくは領域）のうち少なくとも１つが、少なくとも１つの生体活性剤を備え、この少なくとも１つの生体活性剤が成長因子であり、この成長因子が、血管内皮成長因子、トランスフォーミング成長因子β、インシュリン様成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関し、このステントは、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択される生体材料で構成される。
更なる実施形態において、ステントは、少なくとも１barの圧壊圧力を備える。更なる実施形態において、ステントは、架橋試薬或いは紫外線照射で架橋される。更なる実施形態において、ステントは、架橋試薬を用いて架橋され、この架橋試薬は、ゲニピン、ゲニピン類似物、ゲニピン誘導体及びこれらの組み合わせである。更なる実施形態において、生体材料は、架橋試薬を用いて架橋される。この架橋試薬は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒド・スターチ、グリセルアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアナート、ジメチルアジポイミデート、カルボジイミド、エポキシ化合物、ロイテリン及びこれらの混合物からなる群から選択される。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関し、このステントは、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント及びこれらの組み合わせからなる群から選択される生体材料から構成される。生体材料は、生分解性ステントの原材料として、基材と更に混合される。基材は、ポリＬ乳酸（poly(L-lactic acid)）、ポリグリコール酸、ポリラクチド・グリコリド（poly(D,L-lactide-co-glycolide)）、ポリカプロラクトン及びこれらの共重合からなる群から選択される。更なる実施形態において、生体材料は、生分解性ステント用の原材料として基材と更に混合される。この基材は、ホスホリルコリンである。更なる実施形態において、ステントは螺旋状ステント或いは複螺旋状ステントである。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関し、このステントは、生体材料からなる。この生体材料は、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。生体材料は少なくとも１つの生体活性剤と更に混合される。
更なる実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤は、鎮痛剤／解熱剤、抗喘息剤、抗生物質、抑制剤、抗糖尿病剤、抗カビ剤、血圧降下剤、消炎剤、抗腫瘍剤、抗不安薬、免疫抑制剤、抗偏頭痛剤、鎮静剤／催眠剤、抗精神病薬、抗躁薬、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗痛風剤、抗凝血剤、血栓溶解薬、抗繊維素溶解薬、抗血小板物質並びに抗菌物質、抗ウィルス物質、抗微生物剤、抗感染剤、血管新生因子及び血管新生阻害因子からなる群から選択される。
更なる実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、アクチノマイシンＤ、パクリタキセル、ビンクリスチン、メトトレキセート、アンギオペプチン、バチマスタット、ハロフジノン、シロリムス、タクロリムス、エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、トラニラスト、デキサメタゾン、マイコフェノリック酸からなる群から選択される。
更なる実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、ロバスタチン、トロンボキサンＡ_２シンセターゼ阻害因子、エイコサペンタエン酸、シプロステン、トラピジル、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アスピリン、ヘパリンからなる群から選択される。
更なる実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、アリシン、チョウセンニンジン抽出液、ギンセノシドＲｇ１、フラボン、イチョウ抽出液、グリチルレチン酸、プロアンソシアニドからなる群から選択される。
更なる実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、ApoA-I Milano或いはApoA-I Milanoの組換え体のホスホリピッド・コンプレックスである。
更なる実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、生体細胞或いは血管内皮前駆細胞である。
更なる実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、リポスタビルである。
更なる実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、成長因子であり、この成長因子が、血管内皮成長因子、トランスフォーミング成長因子β、インシュリン様成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。この生分解性ステントは、生体材料から構成される。生体材料は、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。ステントは複数の層を備え、この層は、生体材料からなる。
ある実施形態においては、複数の層は、分離した或いは分離していない層である。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。この生分解性ステントは、生体材料から構成される。生体材料は、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。ステントは、複数の層を備え、各層は、生体材料からなり、この生体材料は、少なくとも１つの生体活性剤を備える。
ある実施形態において、複数の層のうち第１の層は、第２の層とは異なる生体材料組成物により構成される。

本発明のある実施形態は、患者の易破綻性プラークを治療する方法に関する。この方法は、生分解性ステントを用意する段階を備え、この生分解性ステントは、生体材料から構成される。この生体材料は、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
更に、この方法は、易破綻性プラークが存する部位に、生分解性ステントを配する段階と、少なくとも１つの生体活性剤を易破綻性プラークに放出する段階を備える。
他の実施形態において、易破綻性プラークを治療する方法は、架橋試薬或いは紫外線照射を用いて、生分解性ステントを架橋する段階を備える。

本発明のある実施形態は、生分解性ステントに関する。この生分解性ステントは、円筒形状をなし、水と接触する前には第１の直径若しくは第１の周長を備える。そして、水との接触後、生分解性ステントは、第２の直径若しくは第２の周長を備える。第２直径若しくは第２周長は、第１直径若しくは第２周長よりも少なくとも５％大きい。

本発明のある実施形態は、生分解性ステント或いは生分解性インプラントに関する。この生分解性ステント或いは生分解性インプラントは、架橋されている。また、このステント若しくはインプラントは、少なくとも１つの層若しくは領域を備え、この層若しくは領域は、生体材料からなる。この生体材料は、少なくとも１つの生体活性剤を備え、生体材料を架橋する架橋手段により架橋される（架橋は、永久的なものであってもよく、可逆的なものであってもよい）。
ある実施形態において、架橋された生分解性ステントは、円筒構造をなし、開放環状のステント部材から構成される。ステント部材は、細長いステントベースに沿って配設され、ステントは円筒形状に構成される。

本発明の更なる目的並びに特徴は、以下の説明により明らかなものとなる。本発明は、以下に示す図面並びに例示される実施形態の説明から明確に理解される。
以下、図面を参照しつつ、本発明の実施例について説明する。
以下では本発明の現在考えられる最良の形態を説明する。この説明は本発明の範囲を限定するためではなく、本発明の実施形態の一般的原理を例示する目的でなされるものである。

本明細書中において「ゲニピン（Genipin）」との語は、図１に示す自然に存在する化合物、その誘導体、類似物、立体異性体、及びこれらの混合物を表す。

本明細書中において「架橋試薬（Crosslinking agent）」との語は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒド・スターチ、グリセルアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアネート、ジメチルアヂピミデート（dimethyl adipimidate）、カルボジイミド、ゲニピン、プロアンソシアニジン、ロイテリン、及びエポキシ化合物などの分子のうち２つの分子を架橋結合可能な化学剤を表す。

本明細書中において「生体材料（Biological material）」との語は、コラーゲン（コラーゲン抽出物、可溶性コラーゲン、コラーゲン溶液、或いはその他の種類のコラーゲン）、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント、キトサン（Ｎ，Ｏ，カルボキシルメチル・キトサンを含む）、キトサン含有又はその他のコラーゲン含有生体材料を表す。本発明の変更形態として、「生体材料」との語は、凝固可能な生物学的基質も表す。この生物学的基質は、少なくとも１つの架橋性官能基（例えばアミノ基又はこれに類するもの）を備える。

本明細書中において「生物学的インプラント（Biological implant）」との語は、人体組織に挿入或いは移植された後、その組織内に一定期間留まる医療用デバイスを表す。このような医療用デバイスの例として、徐放性薬剤輸送デバイス、薬剤溶出性ステント、血管又は皮膚移植片、或いは整形外科的プロテーゼ（例えば人工骨、人工靭帯、人工腱、人工筋肉）が挙げられる。

特に、架橋されたコラーゲン薬剤からなる化合物薬剤徐放性デバイス或いは化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療やその他の治療用途に好適に使用可能である。本発明の一実施形態として、生分解性医療用デバイスが提供される。この生分解性医療用デバイスは、複数の層又は領域を有し、それぞれの層又は領域は、少なくとも１種の生体活性剤と、少なくとも１種の生体材料を備える。この生分解性医療用デバイスは架橋試薬により架橋される。一実施形態において、これらの層又は領域は、放射状、円周状、直線状に組み合わせて用いられてもよい。

本明細書中において「薬剤（Drug）」との語は、生体内で治療的、診断的、或いは予防的効果を発揮する化学的分子、生物学的分子、或いは生体活性剤を表す。「薬剤」或いは「生体活性剤（bioactive agent）」（いずれも互換可能な語義）は、合成化学物質、バイオテクノロジにより生成される分子、植物、細胞、遺伝子、成長因子、健康食品、及び／又は代替薬品を含んでもよいが、これらには限定されない。本明細書中において「薬剤」と「生体活性剤」との語は互換可能に用いられる。

一般的に血管は、血液を輸送するための支持構造と、内皮細胞の層に囲まれた血管腔内の血液接触面からなる。露出した血管表面上では、治癒過程の一部として内皮細胞増殖が起こる。内皮細胞増殖においては、隣接する組織から露出した管腔表面へ内皮細胞が増殖する。しかしながら、自己内皮細胞増殖は、一定程度までしか起こらず、起きたとしてもその速度は遅い。内皮細胞の迅速な形成を促進するには、内皮細胞を移植するか、或いは予め内皮細胞を載置したインプラント（例えば本発明の薬剤溶出性デバイス）を宿主に挿入する。このインプラントが宿主に挿入され、生理的な血流に曝されると、デバイス上の内皮細胞の一部は内皮細胞増殖の過程を開始する。同時に、他の一部の内皮細胞がこのデバイス表面に放出され、遅れて内皮細胞増殖を開始する。

本明細書中における「生物学的物質」との語は、薬剤を含有する生体材料からなる物質を表す。本発明の好適な実施形態においては、このような物質は、環境条件の変化により凝固可能で、架橋試薬により架橋された後に生体適合性となる物質である。架橋試薬としては、ゲニピン、エポキシ化合物、ジアルデヒド・スターチ、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ジメチルアジピミデート、カルボジイミド、プロアンソシアニジン、或いはこれに類するものが挙げられる。本発明によるとまた、架橋された生分解性ステント又はインプラントが提供される。このステント或いはインプラントは、生体材料からなる少なくとも１つの層或いは領域を備える。生体材料は、少なくとも１つの生体活性剤を含み、生体材料を架橋するための手段を用いて架橋されている。

（ゲニピンの調製と特性）
ゲニピン（構造式を図２Ａの構造Ｉに示す）は果実（Gardenia jasmindides Ellis）に含有されるイリドイドグリコサイドである。ゲニピンは親化合物であるゲニポサイド（genipisoid）（構造式を図２Ｂの構造ＩＩに示す）から得られる。ゲニポサイドは天然物（Sung HW et al．，Biomaterials and Drug Delivery toward New Millennium, Eds KD Park et al., Han Rin Won Publishing Co., pp.623−632，（２０００年）を参照）から分離される。ゲニピン（ゲニポサイドのアグリコン）はゲニポサイドを酸化させた後、還元と加水分解、或いは酵素による加水分解を行うことにより調製可能である。若しくはゲニピンのラセミ体を合成してもよい。構造Ｉはゲニピンの自然構造を示すが、以下で説明するゲニピンの立体異性体或いは立体異性体の混合物を架橋試薬として本発明にしたがって用いてもよい。

ゲニピンは低い急性毒性（ＬＤ_５０（マウス）i.v.３８２mg／ｋ）を有する。つまり、グルタルアルデヒド他の一般的に使用される合成架橋試薬と比べてゲニピンの毒性は非常に低い。以下に示すように、ゲニピンは、生体内での使用を目的とする生体材料の処理のための有効な架橋試薬であることが示された。このような生体材料として、プロテーゼやその他のインプラント、創傷被覆材、及びその代替物が例示できる。

本発明の目的は、薬剤−コラーゲン−ゲニピン及び／又は薬剤−キトサン−ゲニピン化合物を提供するとともに、このような化合物を、周辺組織に薬剤を徐々に放出可能な心臓血管ステントの周縁部或いは体腔の管腔に塗布することである。このような化合物は、周辺組織に薬剤を徐々に放出可能なステントの外周部に塗布されてもよい。或いはこの化合物から周辺組織に薬剤をゆっくりと放出可能なステントを形成してもよい。

本出願以前に、米国特許第５，９２９，０３８号（発明者：Chang）は、一般式上で５員の炭化水素環と１つの結合を共有している６員の炭化水素環を含むイリドイド化合物を用いるＢ型肝炎の治療方法を開示している。更に米国特許第６，１６２，８２６号及び米国特許第６，２６２，０８３号は、抗Ｂ型肝炎ウィルス活性と肝臓保護活性を有するゲニピン誘導体を開示している。これら３件の特許いずれもが本明細書中に引用されている。これら特許の記載内容には、組織工学的用途において適度な多孔性を有する構造或いはコラーゲン・マトリックスを有する組織／デバイスを用意することは開示されていない。このような構造或いはコラーゲン・マトリックスを用意する段階においては、組織工学のための原料が、許容可能な程度に低い細胞毒性を有するゲニピン、ゲニピン誘導体、或いはその類似物を用いて化学的に修飾される。

ゲニピン誘導体及び／又はゲニピン類似物は以下の化学式１乃至化学式４により表される構造を有する。
化学式１はゲニピン類似物の構造を示す。

ただし、化学式１において、Ｒ_１は低級アルキル基を示す。
Ｒ_２は低級アルキル基、ピリジルカルボニル基、ベンジル基、或いはベンゾイル基を示す。
Ｒ_３はホルミル基、ヒドロキシメチル基、アジドメチル基、１−ヒドロキシエチル基、アセチル基、メチル基、ヒドロキシ基、ピリジルカルボニル基、シクロプロピル基、（１，３−ベンゾヂオクソラン−５ｙｌ）カルボニル基、３，４，５−トリメトキシベンゾイル基、或いは１，３ベンゾジオクソラン−５−ｙｌ基により置換された或いは置換されていないアミノメチル基、３，４，５−トリメトキシフェノール基、或いは２−クロロ−６−メチル−３−ピリジル基により置換された或いは置換されていないウレイドメチル（ureidomethyl）基、アセチル或いは２−アセチルアミノ２−エトキシカルボニエチル基により置換された或いは置換されていないチオメチル基、ベンゾイル基、ピリジルカルボニル基、或いは３，４，５−トリメトキシベンゾイル基により置換された或いは置換されていないオキシメチル基を示す。
Ｒ_１がメチル基、及びその薬学的に許容可能な塩、或いは立体異性体であるとき、Ｒ_３はメチルホルミル基、ヒドロキシメチル基、アセチル基、メチルアミノメチル基、アセチルチオメチル基、ベンゾイルオキシメチル基、或いはピリチルカルボニルオキシメチル基ではないものとする。

ただし化学式２において、Ｒ_４はｔ−ブチル基、フェニール基、フェノキシ基、ピリジル基、或いはチエニル基により置換された或いは置換されていない低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、フェニルチオ基、アルカニルオキシ基（Ｃ１からＣ１２）を示す。
Ｒ_５はメトキシカルボニル基、ホルミル基、ヒドロキシイミノメチル基、メトキシイミノメチル基、ヒドロキシメチル基、フェニルチオメチル基、或いはアセチルチオメチル基を示す。
Ｒ_５がメトキシカルボニル基ではないならば、Ｒ_４はアセチロキシ基及びその薬学的に許容可能な塩、或いは立体異性体であるものとする。

ただし化学式３において、Ｒ_６は水素分子、低級アルキル基或いはアルカリ金属を示す。
Ｒ_７は低級アルキル基或いはベンジル基を示す。
Ｒ_８は水素原子或いは低級アルキル基を示す。
Ｒ_９はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基、２−ピリジルメトキシ基、あるいはヒドロキシカルボニルメトキシ基を示す。
Ｒ_９がヒドロキシ基及びメトキシ基のいずれでもないならば、Ｒ_６はメチル基であり、Ｒ_８は水素分子及びその薬学的に許容可能な塩、或いは立体異性体であるものとする。

ただし化学式４において、Ｒ_１０は低級アルキル基を示す。
Ｒ_１１は低級アルキル基或いはベンジル基を示す。
Ｒ_１２は低級アルキル基、ハロゲンにより置換された或いは置換されていないピリジル基、低級アルキル基又はハロゲンにより置換されたピリジルアミノ基、１，３−ベンゾジオクソアニル基を示す。
Ｒ_１３及びＲ_１４は、それぞれ水素原子を示すか、或いは共にイソプロピリデン、及びその薬学的に許容可能な塩、或いは立体異性体をなす。

米国特許第５，０３７，６６４号、米国特許第５，２７０，４４６号、欧州特許第０３６６９９８号（発明者：Kyogoku他）に記載の事項は全て参照として本明細書に組み込まれている。これらの特許は、化合物中のアミノ基とゲニピンの架橋結合と、ゲニピンとキトサンの架橋結合を開示している。また、これらの特許はイリドイド化合物とタンパク質の架橋結合も開示している。ここでのタンパク質は植物性、動物性（コラーゲン、ゼラチン）、或いは微生物由来のものいずれであってもよい。しかしながら、これら特許にはコラーゲンを含有するとともにゲニピンと架橋された生体材料に薬剤を添加し、この生体材料を、薬剤をゆっくりと放出するためのキャリアとして用いることについての記載はない。

米国特許第４，２４７，６９８号（発明者：Toyama他）に記載の事項は全て参照として本明細書に組み込まれているが、この特許は赤色に発色した特定のゲニピン類似物の基について開示している。このゲニピン類似物は、化学式１（段落番号００７０）に示すゲニピン類似物においてＲ_１をＨ或いはＣＨ_３と置換して得られる。この特定のゲニピン類似物の基は一般に、アグリコン・ゲニポジド酸（aglycon geniposidic acid）と呼ばれる。

米国特許第５，３２２，９３５号（発明者：Smith）に記載の事項は全て参照として本明細書に組み込まれているが、この特許はキトサン重合体の架橋結合と、その後の共有結合による架橋結合を生成する薬剤との再架橋結合について開示している。しかしながら、Smithの米国特許には、キトサンを含有するとともにゲニピンと架橋された生体材料に薬剤を添加し、この生体材料を、薬剤をゆっくりと放出するためのキャリアとして用いることについては記載されていない。

米国特許第４，８０６，５９５号（Noishiki他）はポリエポキシ化合物などの架橋試薬を用いる組織を治療する方法を開示している。この発明で用いられるコラーゲンとして、不溶性コラーゲン、可溶性コラーゲン、アテロコラーゲン（コラゲナーゼ以外のプロテアーゼを用いてコラーゲン分子の末端にあるテロペプチドを除去することにより生成される）、化学的に修飾されたコラーゲン（上記のコラーゲンをサクシニル化或いはエステル化することにより生成される）、コラーゲン誘導体（例えばゼラチン）、コラーゲンを加水分解して得られるポリペプチド、生体組織（尿管、血管、囲心嚢、心臓弁など）に存在する天然コラーゲンが挙げられている。Noishiki他の特許の開示内容は、参照として本発明に組み込まれている。本明細書中において「生体材料」との語は更に、上記のコラーゲン、コラーゲン分子種、生体組織内のコラーゲン、生物学的インプラントのプリフォーム（成形可能及び／又は凝固可能）内のコラーゲンも表すものとする。

米国特許第６，２６４，９９２号（Voytik−Harbin他）は細胞の成育のための基質としての粘膜下組織を開示している。より詳しくは、この粘膜下組織は、酵素分解並びにゲル化され、形状保持ゲルマトリックスとして成形される。このマトリックスは、生体内及び生体外における細胞増殖及び生育の促進に適する。Voytik−Harbin他の特許の開示内容は参照として本明細書中に組み込まれている。粘膜下組織を更に含む生体材料は、化学的に修飾され、或いはゲニピン又は本発明のその他の架橋試薬により処理されることにより、生物学的物質の成型可能な原材料として使用可能となる。この生物学的物質は、細胞の増殖及び成育を促進するために使用されるとともに、生体内及び生体外において酵素分解に対する抵抗性を有する。本発明の別の実施形態においては、薬剤は粘膜下組織生体材料に添加されて、ゲニピンなどの架橋試薬により架橋される。

米国特許第６，２０６，９３１号（Cook他）は、移植用のプロテーゼ材料を開示しており、プロテーゼ材料の例として、粘膜下組織から採取した生成コラーゲン・ベースのマトリックス構造を挙げている。このように粘膜下組織を採取する際には、粘膜下組織を殺菌の後採取することにより、汚染物質を不活性化並びに除去する。Cook他の特許の開示内容は、本明細書中に参照として組み込まれている。同様に、本明細書中においては「生体材料」の一部として称されるこのコラーゲン・ベースのマトリックス構造は、本発明のゲニピンにより化学的に修飾した後には医療用デバイスに用いる生体材料として使用可能となる。

現在の利用可能な技術にはいくつかの欠点が存在する。第一に、先行技術においては、薬剤輸送の目的でコラーゲン或いはキトサンを用いる際に、適切な架橋なしに用いられる。薬剤を取囲む架橋バリアが存在しないから、コラーゲン或いはキトサンのマトリックス内の薬剤は、短時間に溶出する傾向がある。別の先行技術は架橋されたコラーゲン或いはキトサンについて開示しているが、このコラーゲン或いはキトサンは薬剤徐放性を有さない。薬剤をゆっくりと放出させるために薬剤を含有するコラーゲン／キトサンが架橋される前に、薬剤がコラーゲン或いはキトサン内部に適切に配置されることが重要である。したがって、上記の２つの先行技術を従来の方法で組み合わせても、本発明の新規な特性と、予想困難な効果の全てを得ることはできない。

同時係属中の特許出願である米国出願第１０／９２４，５３８号（出願日：２００４年８月２４日、発明の名称：「Medical use of reuterin」）には、天然の架橋試薬であるロイテリン（β−ヒドロキシプロピオンアルデヒド）が本発明の生体材料を構成する遊離アミノ基と反応可能であることが記載されている。別の同時係属中の特許出願である米国特許出願第１０／９２９，０４７号（出願日：２００４年８月２７日、発明の名称：「Medical use of aglycon geniposidic acid」）には、天然の架橋試薬であるアグリコン・ゲニポシド酸が本発明の生体材料を構成する遊離アミノ基と反応可能であることが記載されている。

（コラーゲン−薬剤−ゲニピン化合物）
本発明の一実施形態として、患者の組織を治療するための方法であって、医療用デバイスとして成型可能であるとともに薬剤を含有する生体材料を用意する段階と、該薬剤を含有する生体材料を架橋試薬により化学的に処理する段階と、該医療用デバイスを対象組織まで運び、そこで薬剤を放出して該組織を治療する段階を備える方法が開示される。以下の実施例において開示される化合物（例えばコラーゲン−薬剤−ゲニピン化合物、キトサン−薬剤−ゲニピン化合物、あるいはこれらの組み合わせ）とその製造方法は、新規で予想困難な、すなわち先行技術からは明らかではなかった効果を生み出す。ここでの医療用デバイスとしては、薬剤をゆっくりと放出するためのステント、非ステント型インプラント或いはプロテーゼが使用可能である。好ましくは、化合物（例えばコラーゲン−薬剤−ゲニピン化合物、キトサン−薬剤−ゲニピン化合物、あるいはこれらの組み合わせ）と共にステントを使用する場合、リンパ管、胃腸管（肝管、胆管、膵管などの様々な管状器官を含む）、尿路（尿管、尿道など）、生殖器官（すなわち輸卵管など）における医療的な使用が可能である。本発明の一実施形態においては、上記の非ステント型インプラントは、弁形成リング、心臓代用弁、動脈弁バイオプロテーゼ（bioprostheses）、整形外科用インプラント、歯科用インプラント、眼科用インプラント、心臓血管インプラント、大脳インプラントであってもよい。本発明の別の実施形態においては、上記の対象組織は、易破綻性プラーク、アテローム性動脈硬化性動脈瘤、腫瘍又は癌、脳組織、血管管腔又は組織、整形外科的組織、眼科的組織、或いはこれらに類するものであってもよい。易破綻性プラークとは、患者の体内で破壊されやすいアテローム性動脈硬化性動脈瘤のことをいう。

本発明の別の実施形態として、薬剤をゆっくりと放出することにより患者の組織を治療するための生物学的物質が開示される。この生物学的物質は、環境条件の変化と同時に凝固可能で、且つ架橋試薬により架橋された後は生体適合性となる。架橋試薬としては、ゲニピン、エポキシ化合物、ジアルデヒド・スターチ、ジメチルアジピミデート、カルボジイミド、グルタルアルデヒド、或いはこれらに類するものを使用可能である。

本発明の更に別の実施形態として、患者の組織を治療するための方法であって薬剤と生体材料を混合する段階と、該薬剤を含有する生体材料を医療用デバイスとして予備成形する段階と、該予備成形された生体材料を架橋試薬により化学的に処理する段階と、該架橋された生体材料を組織の治療の対象である損傷部位まで運ぶ段階を備える方法が開示される。別の実施形態においては、この方法は更に、上記の薬剤を含有する生体材料を固化させる段階を備える。

本発明の一実施形態においては、この方法は更に前記薬剤と前記生体材料を、架橋試薬を介して架橋する段階を備える。前記薬剤は、少なくとも１つの架橋可能な官能基（例えばアミノ基）を備える。

本発明の更に別の実施形態においては、血管再狭窄を治療するための方法が提供される。この方法は、医療用デバイスとして成形可能な薬剤を含有する生体材料を用意する段階と、架橋試薬を用いて該デバイスを化学的に処理する段階と、該医療用デバイスを血管狭窄部位まで運び、該血管狭窄部位を治療する段階を備える。一実施形態においては、この方法は更に、前記薬剤を含有する生体材料を凝固させる段階を備える。

（コラーゲン−薬剤−ゲニピン化合物において使用可能な薬剤）
現在用いられている薬剤溶出性心臓血管ステントにおいて使用される薬剤として、２つの主要なメカニズム、すなわち細胞毒性及び細胞静止作用を備える薬剤を使用可能である。本発明のコラーゲン−薬剤−ゲニピン化合物に用いられる薬剤のうち、細胞毒性メカニズムを備える薬剤としては例えば、アクチノマイシンＤ（actinomycin D）、パクリタキセル、ビンクリスチン、メトトレキセート、アンギオペプチン（angiopeptin）が挙げられる。本発明のコラーゲン−薬剤−ゲニピン化合物に用いられる薬剤のうち、細胞静止作用メカニズムを備える薬剤としては例えば、バチマスタット（batimastat）、ハロフジノン、シロリムス、タクロリムス、エバロリムス、トラニラスト、デキメタゾン、マイコフェノール酸（mycophenolic acid、ＭＰＡ）が挙げられる。本発明の生体活性剤溶出デバイスに使用する生体活性剤は、アクチノマイシンＤ、パクリタキセル、ビンクリスチン、メトトレキセート、アンギオペプチン、バチマスタット、ハロフジノン、シロリムス、タクロリムス、エバロリムス、トラニラスト、デキメタゾン、マイコフェノール酸からなる群より選択される。

分子量が９５８であるエバロリムス（化学式：Ｃ_５３Ｈ_８３ＮＯ_１４）は低水溶性の新規な細胞増殖抑制剤である。エバロリムスには明確な使用制限量が存在しない。しかしながら、エバロリムスの結晶中濃度が７．８ｎｇ／ｍＬを超えると、腎臓移植患者に１７％の確率で血小板減少症が発生する（Expert Opin Investig Drugs 2002；11（12）：1845―1857）。患者の体内で、エバロリムスはシトソリック・イミュノフィリン（cytosolic immunophyllin FKBP12）に結合して成長因子由来の細胞増殖を抑制する。エバロリムスは動物実験においては、単なる金属ステントを使用した対照と比べて新生内膜増殖が５０％減少するという有望な結果が得られた。

米国特許第６，３９５，３００号（発明者Straub他）は、本明細書において開示される方法及び組成物に好適に使用可能な様々な薬剤を開示している。この特許の開示内容は全て参照として本明細書中に組み込まれている。米国特許第６，３９５，３００号及び本明細書中に開示される組成物に適した薬剤としては、以下の種類や例の薬剤、これら薬剤の代替形態が挙げられる。代替形態としては、塩形態、遊離酸形態、遊離基形態、水和物が例示できる。

鎮痛剤／解熱剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ナプロキセンナトリウム、ブプレノルフィン、プロポキシフェン塩酸塩（propoxyphen hydrochloride）、プロポキシフェン・ナプシレート（propoxyphen napsylate）、メペリジン塩酸塩、ヒドロモルフォン塩酸塩、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン重酒石酸塩、ペンタゾシン、ヒドロコドン重酒石酸塩、レボファノール、ジフルニザル、トロルアミン・サリシレート（trolamine salicylate）、ナルブフィン塩酸塩、メフェナム酸、ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタル（butalbital）、フェニルトロキサミンクエン酸塩、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）クエン酸塩、メトトリメプラジン、シンナメドリン塩酸塩、及びメプロバメート）

抗喘息薬（例えば、ケトチフェン及びタラキサノクス）
抗生物質（例えば、ネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、テトラサイクリン、及びシプロフロキサシン）
抗鬱薬（例えば、ネフォパム、オキシペルチン、ドキセピン、アモクサピン、トラゾドン、アミトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トラニルシプロミン、フルオキセチン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンパモ酸塩、イソカルボキサジド、トリミプラミン、プロトリプチリン）
抗糖尿病剤（例えば、ビグアニド及びスルホニル尿素の誘導体）

防カビ剤（例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコニゾール（itraconizole）、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、及びカンジシジン）
抗高血圧症薬（例えば、プロパノロール（propanolol）、プロパフェノン、オキシプレポノール（oxyprenolol）、ニフェジピン、レセルピン、トリメタファン、フェノキシベンザミン、パージリン塩酸塩、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチジン一硫酸塩、ミノキシジル、レシンアミン、ニトロプルシドナトリウム、インドジャボク、アルセロキシロン、及びフェントラミン）

消炎剤（例えば、（非ステロイド系）インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、ピロキシカム、（ステロイド系）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコルト、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン）

抗新生物剤（例えば、シクロフォスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチルＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、カンプトテシン及びその誘導体、フェネステリン（phenesterine）、パクリタキセル及びその誘導体、ドセタキセル及びその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ピポスルファン）

抗不安薬（例えば、ロラゼパム、ブスピロン、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ヒドロキシジンパモエート、ヒドロキシジン塩酸塩、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノン、ダントロレン）
免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、ＦＫ５０６（
タクロリムス））
抗偏頭痛薬（例えば、エルゴタミン、プロパノロール（propanolol）、イソメテプテン・ムケート（isometheptene mucate）、及びジクロラールフェナゾン）
鎮静剤／催眠薬（例えば、ペントバルビタール、セコバルビタールなどのバルビツール酸塩、塩酸フルラゼパム、トリアゾラム、及びミダゾラムなどのベンゾジアザピン（benzodiazapine））
抗狭心症薬（例えば、βアドレナリン遮断薬、ニフェジピン、ジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、ペンタエリトリトールテトラニトレート、四硝酸エリトリチルなどの硝酸塩）

抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、ロクサピンコハク酸塩（loxapine succinate）、ロクサピン塩酸塩（loxapine hydrochloride）、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、フルフェナジン、フルフェナジンデカン酸塩（fluphenazine decanoate）、フルフェナジン・エナンタート（fluphenazine enanthate）、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、パーフェナジン、クエン酸リチウム四水和物、プロクロルペラジン）
抗躁薬（例えば、炭酸リチウム）

抗不整脈薬（例えば、ブレチリウムトシレート、エスモロール、ベラパミル、アミオダロン、エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、メキシレチン、ジソピラミド燐酸塩（disopyramide phosphate）、プロカインアミド、キニジン硫酸塩（quinidine sulfate）、キニジン・グルコナート（quinidine gluconate）、キニジン・ポリガラクトロナート(
quinidine polygalacturonate）、酢酸フレカイニド、トカイニド、リドカイン）

抗関節炎薬（例えば、フェニルブタゾン、スリンダック（sulindac）、ペニシラニン（penicillanine）、サルサレート（salsalate）、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナム酸、金チオリンゴ酸ナトリウム、ケトプロフェン、オーラノフィン、オーロチオグルコース（aurothioglucose）、トルメチンナトリウム）
抗痛風薬（例えば、コルヒシン及びアロプリノール）

抗凝血剤（例えば、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、ワルファリンナトリウム）
血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、及びアルテプラーゼ）
抗線維素溶解性薬（例えば、アミノカプロン酸）
循環代謝改善薬（例えば、ペントキシフィリン）
抗血小板薬（例えば、アスピリン）

抗痙攣薬（例えば、バルプロ酸（valproic acid）、バルプロ酸ナトリウム（divalproex sodium）、フェニトイン、フェニトインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メフォバルビタール、メフェニトイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビトールナトリウム（secobarbitol sodium）、クロラゼペート二カリウム（clorazepate dipotassium）、トリメタジオン）

抗パーキンソン病薬（例えば、エトスクシミド）
抗ヒスタミン剤／止痒剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニルアミン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、メトジラジン）

カルシウム制御に有用な薬剤（例えば、カルシトニン及び上皮小体ホルモン（parathyroid hormone））
抗菌剤（例えば、アミカシン硝酸塩、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミチン酸エステル、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、クリンダマイシンパルミチン酸エステル、クリンダマイシン燐酸エステル、メトロニダゾル、メトロニダゾル塩酸塩、ゲンタマイシン硫酸塩、リンコマイシン塩酸塩、トブラマイシン硫酸塩、バンコマイシン硫酸塩、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチンメタナトリウム、及び硫酸コリスチン）
抗ウィルス剤（例えば、インタフェロンα、β、又はγ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、及びアシクロビール）

抗微生物薬（例えば、セファゾリンナトリウムセフラジン、セファクロール、セファピリンナトリウム、セフキゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム（cefotetan disodium）、セフロキシム・アゾチル（cefuroxime azotil）、セフォタキシムナトリウム、セファドキシル一水和物、セファレキシン、セファロチンナトリウム、セファレキシン塩酸塩一水和物、セファマンドールナフテート、セフォキシチンアトリウム、セフォニシドナトリウム（cefonicid sodium）、セフォラニド、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシムナトリウムなどのセファロスポリン、アンピシリン、アモキシリン、ペニシリンＧベンザチン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、バカンピシリン塩酸塩、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アズロシリンナトリウム（azlocillin sodium）、カルベニシリンインダニルナトリウム、ペニシリンＧプロカイン、メチシリンナトリウム、ナフシリンナトリウムなどの ペニシリン、エリスロマイシンステアリン酸塩、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンラクトビオン酸、エリスロマイシンステアリン酸、エリスロマイシンエシルコハク酸などのエリスロマイシン、テトラサイクリン塩酸塩、ドキシサイクリン（doxycycline hyclate）、ミノサイクリン塩酸塩、アジスロマイシン、クラリスロマイシンなどのテトラサイクリン）
抗感染薬（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）

気管支拡張剤（例えば、塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール（metaproterenol sulfate）、硫酸テルブタリン、イソエタリン、イソエタリン・メシレート（isoetharine mesylate）、イソエタリン塩酸塩（isoetarine hydrochloride）、硫酸アルブテロール、アルブテロール、ビトルテロール・メシレート（bitolterolmesylate）、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、酒石酸水素エピネフリン、エピネフリンなどの交感神経興奮薬、イプラトロピウム臭化物などの抗コリン作動薬、アミノフィリン、ダイフィリン、硫酸メタプロテレノール、アミノフィリンなどのキサンチン、クロモリンナトリウムなどの肥満細胞安定薬、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclomethasone dipropionate、ＢＤＰ）及びジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物（beclomethasone dipropionate monohydrate）などの吸入コルチコステロイド薬（inhalant corticosteroid）、サルブタモール、イプラトロピウム臭化物、ブデソニド、ケトチフェン、サルメテロール、キシナホアート、硫酸テルブタリン、トリアムシノロン、テオフィリン、ネドクロミルナトリウム、硫酸メタプロテレノール、アルブテロール、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン）

ステロイド化合物及びホルモン（例えば、ダナゾール、テストステロンシピオネート、フルオキシメステロン、エチルテストステロン（ethyltestosterone）、テストステロンエナント酸エステル、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、テストステロンシピオネートなどのアンドロゲン、エストラジオール、エストロピペート（estropipate）、結合型エストロゲン（conjugated estrogen）などのエストロゲン、メチルプロゲストロン・アセテート（methylprogestrone acetate）、ノレシンドロン・アセテート（norethindrone acetate）などの黄体ホルモン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液、トリアムシノロナセトニド、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、トリアムシノロンヘキサアセトニド（triamcinolone hexacetonide）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、プレドニゾロン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン・テブテート（prednisolone tebutate）、酢酸プレドノゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸ナトリウムヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、レボチロキシンナトリウムなどの甲状腺ホルモン）

血糖降下剤（例えば、ヒトインスリン、精製ウシインスリン、精製ブタインスリン、グリブリド、クロルプロパミド、グリピザイド、トルブタルニド（tolbutarnide）及びトラザミド）
脂質低下薬（例えば、クロフィブレート、デキストロサイロキシンナトリウム、プロブコール、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、及びナイアシン）
タンパク質（例えば、ＤＮアーゼ、アルギナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、及びリパーゼ）
核酸（例えば、本明細書中に記載される全てのタンパク質を含む医療的に有用なタンパク質をコード化するセンス或いはアンチセンス核酸）
赤血球形成を刺激するために有用な薬剤（例えば、エリスロポイエチン）

抗腫瘍剤／抗逆流剤（antireflux）（例えば、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン）
制吐剤／抗嘔吐剤（例えば、塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリネート、塩酸プロメタジン、チエチルペラジン、及びスコポラミン）

本発明の化合物及び方法に好適に使用可能なその他の薬剤として以下の薬剤が挙げられる。すなわち、ミトーテン、ハロニトロソウレアス（halonitrosoureas）、アントロサイクリン（anthrocycline）、エリプチシン、セフトリアキソン、ケトコナゾール、セフタジジム、オキサプロジン、アルブテロール、バラシクロビル、ウロフォリトロピン（urofollitropin）、ファムシクロビル、フルタミド、エナラプリル、メトフォルミン、イトラコナゾール、ブスピロン、ガバペンチン、フォシノプリル、トラマドール、アカルボース、ローラゼパン（lorazepan）、フォリトロピン（follitropin）、グリピザイド、オメプラゾール、フルオキセチン、リシノプリル、トラムスドール（tramsdol）、レボフロキサシン、ザフィルルカスト、インタフェロン、成長ホルモン、インターロイキン、エリスロポイエチン、顆粒球増加因子、ニザチジン、ブプロピオン、ペリンドプリル、エルブミン、アデノシン、アレンドロネート、アルプロスタジル、ベナゼプリル、ベタキソロール、硫酸ブレオマイシン、デキスフェンフルラミン、ジルチアゼム、フェンタニル、フレカイニド、ゲムシタビン、酢酸グラチラマー、グラニセトロン、ラミブジン、マンガホジピル三ナトリウム（mangafodipir trisodium）、メサラミン、フマル酸メトプロロール、メトロニダゾル、ミグリトール、モエキシプリル、モンテルカスト、酢酸オクトレオチド、オロパタジン、パリカルシトール、ソマトロピン、コハク酸スマトリプタン、タクリン、ベラパミル、ナブメトン、トロバフロキサシン、ドラセトロン、ジドブジン、フィナストリド、トブラマイシン、イスラジピン、トルカポン、エノキサパリン、フルコナゾール、ランソプラゾール、テルビナフィン、パミドロネート、ジダノシン、ジクロフェナク、シサプリド、ベンラファキシン、トログリタゾン、フルバスタチン、ロサルタン、イミグルセラーゼ、ドネペジル、オランザピン、バルサルタン、フェキソフェナジン、カルシトニン、臭化イプラトロピウムである。これらの薬剤は一般に水溶性であると考えられている。

本発明に好適に使用可能な薬剤として、以下の薬剤が挙げられる。すなわち、アルブテロール、アダパレン、メシル酸ドキサゾシン、フランカルボン酸モメタゾン、ウルソジオール、アムホテリシン、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、塩酸ネファゾドン、バルルビシン、アルベンダゾール、結合型エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸ニカルジピン、酒石酸ゾルビデム、ベシル酸アムロジピン、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、ルビテカン（rubitecan）、ベシル酸アムロジピン／塩酸ベナゼプリル、エトドラック、塩酸パロキセチン、パクリタキセル、アトバコン、フェロジピン、ポドフィロクス（podofilox）、パリカルシトール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フェンタニル、プラミペキソール二塩化水素物（pramipexole dihydrochloride）、ビタミンＤ３及び関連する類似物、フィナステリド、フマル酸クエチアピン、アルプロスタジル、カンデサルタン、シレキセチル、フルコナゾール、リトナビル、ブスルファン、カルマバゼピン、フルマゼニル、リスペリドン、カルベマゼピン（carbemazepine）、カルビドーパ（carbidopa）、レボドーパ、ガンシクロビル、サキナビル、アムプレナビル、カルボプラチン、グリブリド、塩酸セルトラリン、レファコキシブ・カルベジロール（refacoxib carvedilol）、クロブスタゾル（clobustasol）、ジフルコルトロン、ハロベタゾルプロプリオネート（halobetasolproprionate）、クエン酸シルデナフィル、セレコキシブ、クロルタリドン、イミキモド、シンバスタチン、シタロプラム、シプロフロキサシン、塩酸イリノテカン、スパルフロキサシン、エファビレンツ、シサプリド一水和物（cisapride monohydrate）、ランソプラゾール、塩酸タムロスシン、モファフィニル（mofafinil）、クラリスロマイシン、レトロゾール、塩酸テルビナフィン、マレイン酸ロシグリタゾン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ロメフロキサシン、塩酸チロフィバン、テルミサルタン、ジアザパム（diazapam）、ロラタジン、クエン酸トレミフェン、サリドマイド、ジノプロストン、塩酸メフロキン、トランドラプリル、ドセタキセル、塩酸ミトキサントロン、トレチノイン、エトドラック、酢酸トリアノシノロン（trianocinolone acetate）、エストラジオール、ウルソジオール、メシル酸ネルフィナビル、インジナビル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、オキサプロジン、フルタミド、ファモチジン、ニフェジピン、プレドニゾン、セフロキシム、ロラゼパム、ジゴキシン、ロバスタチン、グリセオフルビン、ナプロキセン、イブプロフェン、イソトレチノイン、クエン酸タモキシフェン、ニモジピン、アミオダロン、及びアルプラゾラムである。

上記の種類に含まれる薬剤の具体例として次の薬剤が挙げられるが、これらには限定されない。すなわち、パクリタキセル、ドセタキセル及びその誘導体、エポチロン、酸化窒素放出剤（nitric oxide release agent）、ヘパリン、アスピリン、クマジン、ＰＰＡＣＫ、ヒルジン、アンギオスタチン及びエンドスタチンからなるポリペプチド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、エストラジオール、Ｐセレクチン・グリコプロテイン・リガンド−１・キメラ（P-selectin Glycoprotein ligand−１ chimera）、アブシキシマブ、エキソケリン（exochelin）、エレウテロビン（eleutherobin）並びにサルコジクチイン（sarcodictyin）、フルダラビン、シロリムス、トラニラスト、ＶＥＧＦ、トランスフォーミング増殖因子ベータ（transforming growth factor（ＴＧＦ）beta）、インスリン様成長因子（insulin−like growth factor、ＩＧＦ）、血小板由来増殖因子（platelet derived growth factor、ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（fibroblast growth factor、ＦＧＦ）、ＲＧＤペプチド、ベータ線又はガンマ線放出（放射性）剤、及びデキサメタゾン、タクロリムス、アクチノマイシンＤ、バチマスタットなどである。

シロリムスは、イースター島で発見されたStreptomyces菌により産生される天然物由来のマクロライド系抗生物質である。シロリムスは、１９７４年にWyeth−Ayerstによって発酵産物をスクリーニングする過程において発見された。シロリムス（化学式：Ｃ_５１Ｈ_７９ＮＯ_１３、分子量：９１６）は非水溶性であり、シトカイン及び成長因子を介した細胞増殖を阻害する能力を有する。ＦＤＡ（米国食品医薬品局）は、シロリムスを経口免疫抑制剤として一回服用量２乃至５ｍｇを摂取することを認可している。シロリムスの使用法としては、１４０マイクログラム／ｃｍ^２、９０日経過後の薬剤放出率９５％、ポリマに対する薬剤の比率を３０％での使用が提案できる。

本発明のある実施形態においては、薬剤（生体活性剤ともいう）は広く以下のものを含むが、これらには限定されない。すなわち、合成化学薬品、バイオテクノロジ由来の分子、植物、健康食品、エキス、及び／又は代替薬品である。これらの例としては、アリシン並びにこれに類するニンニク抽出物、ギンセノシド（例えば、Ｒｇ１或いはＲｅ）並びにこれに類するニンジン抽出物、フラボン／テルペン・ラクトン並びにこれに類するイチョウ抽出物、グリシレチン酸並びにこれに類するカンゾウ抽出物、ポリフェノール／プロアントシアニド並びにこれに類するブドウ種子抽出物が挙げられる。

上記の医療用物質、試剤、薬剤、或いは生体活性剤の予防並びに治療特性は、当業者の知るところであるから、上記の物質或いは薬剤は、例示のためのみに示されたものであり、使用可能な物質或いは薬剤を限定するものではない。この他の医療用物質も等しく以下で開示する方法、デバイス、及び化合物とともに使用可能である。

本明細書中において、組織に対する「架橋（crosslinking）」、「固定（fixation）」、「化学的改質（chemical modification）」、及び「化学的処理（chemical treatment）」との表現は、互換的に使用可能な表現として用いられている。

図１は、本明細書中に記載される化学的処理方法の例において用いられるグルタルアルデヒドとゲニピンの化学的構造を示す。この他の架橋試薬も、本明細書中に記載のコラーゲン−薬剤−ゲニピン及び／又はキトサン−薬剤−ゲニピン化合物に対して同様に使用可能である。

ゲニピンとグルタルアルデヒドの他に、本発明の化学的処理に使用可能な架橋試薬として、ホルムアルデヒド、ジアルデヒド・スターチ、グリセルアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアネート、ジメチルアジピミデート（dimethylad adipimidate）、カルボジイミド、及びエポキシ化合物が挙げられる。

図３は、本発明に係る架橋試薬グルタルアルデヒド（glutaraldhyde、ＧＡ）とコラーゲンの分子内及び／又は分子間架橋メカニズムを示す図である。
図４Ａは、本発明に係るゲニピンと反応剤のアミノ基の間の反応メカニズムを示す。この反応剤とは例えば、コラーゲン或いは本発明のある種の薬剤のことをいう。図４Ｂは、本発明に係るゲニピン（genipin、ＧＰ）とコラーゲンの分子内及び／又は分子間架橋メカニズムを示す。
図５は、ゲニピンとアミノ含有コラーゲン及びアミノ含有薬剤との架橋を示す図である。また、ゲニピンといった架橋試薬はアミン含有基質やアミン含有薬剤とも架橋可能である。アミン含有基質としてはポリウレタン並びにこれに類するものが挙げられる。

（グルタルアルデヒドによる架橋）
グルタルアルデヒドは、架橋試薬として生体組織の固定のために広く用いられてきた。多くの場合、グルタルアルデヒドは、そのアルデヒド官能基により、生体組織内のリシル或いはヒドロキシル残基或いはεアミノ基と反応する。グルタルアルデヒドを用いて生体組織又は生体マトリックスを固定するメカニズムとして他のメカニズムも存在する。グルタルアルデヒド分子が水溶液中で重合すると同時に、遊離アルデヒド基に目立った縮合反応が起こることがこれまでに報告されている（Nimni ME他著、Nimni ME編、COLLAGEN、第３巻、Boca Raton（ＦＬ）；CRC Press、１９９８年、第１頁−第３８頁）。この重合において、２つのグルタルアルデヒド分子のアルデヒド官能基の間で縮合反応が起こる（図３）。固定の後のグルタルアルデヒドの重合と同時に、コラーゲン線維内の分子内及び分子間に網状の架橋構造が生み出される（図３）。

アミン又はアミノ官能基を有する物質（例えば、薬剤）が、グルタルアルデヒドと、上記のように反応することが理解できる。コラーゲンと、グルタルアルデヒドと、アミン基又はアミノ基を有する薬剤を組み合わせることにより、架橋試薬としてのグルタルアルデヒドを介してコラーゲンと薬剤が結合した架橋による化合物が作り出される。

（アミン基を有するポリマの架橋）
いくつかの生体適合性を有する樹脂ポリマ又は合成ポリマが、その化学構造内に１若しくはそれ以上のアミン基を有する。このようなポリマとして、ポリアミド或いはポリエステル・アミドが挙げられる。このようなポリマのアミノ基は、架橋試薬（例えば、グルタルアルデヒド、ゲニピン、或いはエポキシ化合物）に対して反応性を有する。したがって、アミン基を有するポリマと、グルタルアルデヒドと、少なくとも１つのアミン基又はアミノ基を有する薬剤を組み合わせることにより得られる架橋による化合物においては、ポリマが、架橋試薬としてのグルタルアルデヒドを介して、薬剤と結合されていると考えられる。この他の架橋試薬も使用可能である。

（ゲニピンによる架橋）
Sung WHによりゲニピンがリシンの遊離アミノ基、ヒドロキシリシン、或いは生体組織内のアルギニン残基と反応することが発見された（Biomaterials、１９９９年；２０：１７５９−７２）。先行研究には、ゲニピン及びメチルアミン（最も単純な第一アミン）から生成される青色色素の中間体の構造が報告されている。このメカニズムとして、メチルアミンがゲニピンのＣ−３位にあるオレフィン炭素を求核攻撃し、ジヒドロピラン環が解放した後、結果として生み出されるアルデヒド基を第２のアミノ基が攻撃することにより、ゲニピンメチルアミン・モノマが形成されると提案されている（図４Ａ）。上記の青色の色素は、酸素ラジカルにより引き起こされる重合と、いくつかの中間色素の脱水素により、生み出されると考えられている。

Sung HW（J Thorac Cardiovasc Surg、２００１年；１２２：１２０８−１２１８）に記載されているように、この青色色素の最も単純な組成は、１：１付加である。Sungの説によると、ゲニピンがアミノ酸と同時に反応してイリドイド窒素（nitrogen iridoid）を生成し、このイリドイド窒素が脱水されて芳香族モノマを生成すると考えられている。第２段階においては、二重化が起こる。この二重化は、おそらくはラジカル反応により起こると考えられている。この研究結果によると、ゲニピンが生体組織内或いは凝固可能なコラーゲン含有生体材料内のコラーゲン繊維内の環状構造と、分子内及び分子間架橋を形成すると考えられる。

本明細書中にはゲニピンがアミン基又はアミノ基を有する薬剤と反応する能力を有することが開示される。コラーゲン（生体材料あるいはマトリックス）と、ゲニピンと、アミン基又はアミノ基を有する薬剤を組み合わせることにより得られる架橋による化合物においては、コラーゲンと薬剤が、架橋試薬としてのゲニピンを介して結合される（図５）。

本出願の発明者の１人による同時係属中の米国特許出願第１０／０６７，１３０号（出願日：２００２年２月４日、発明の名称：「Acellular biological material chemically treated with genipin」）に記載されているように、動物実験におけるゲニピンにより固定された細胞性組織や非細胞性組織に対する炎症反応は、グルタルアルデヒドにより固定された組織と比べて非常に低かった。更に、グルタルアルデヒドにより固定された細胞性組織や非細胞性組織に対する炎症反応は、ゲニピンにより固定された組織に対する炎症反応よりも長時間持続した。これらの結果は、ゲニピンにより固定された細胞性及び非細胞性組織の生体適合性が、グルタルアルデヒドにより固定された細胞性及び非細胞性組織よりも優れていることを示している。ゲニピンにより固定された細胞性及び非細胞性組織について比較的低い炎症反応が観察されるのは、これら組織の残基の細胞毒性が、グルタルアルデヒドにより固定された組織の細胞毒性よりも低いからであると考えられる。先行研究によると、ゲニピンはグルタルアルデヒドと比べて大幅に細胞毒性が低いことが示されている（J Biomater Sci Polymer Edn、１９９９年；１０：６３−７８）。グルタルアルデヒドにより固定された細胞性或いは非細胞性組織について観察される細胞毒性は、未反応のグルタルアルデヒドが徐々に浸出することと、グルタルアルデヒドの架橋が可逆的であることが原因であると考えられる。０．０５％以上のグルタルアルデヒドが架橋材料に対して用いられると、慢性的な拒絶反応が引き起こされることが観察されている（J Biomater Sci Polymer Edn、１９９９年；１０：６３−７８）。

本発明のいくつかの実施形態は、ゲニピンにより架橋されたゼラチンを薬剤キャリアとして用いる。本発明のいくつかの実施形態においては、ゲニピンにより架橋されたフィブリン接着剤及び／または生体シーラントを薬剤キャリアとして用いる。本発明の一実施形態においては、患者の組織を治療するための方法であって、凝固可能な薬剤含有ゼラチン（或いはフィブリン接着剤／生体シーラント）を器具或いは医療用デバイスに塗布する段階と、該薬剤含有ゼラチンを凝固させる段階と、該ゼラチンを架橋試薬により処理する段階と、該医療用デバイスを組織まで運び、該組織を治療する段階を備える方法が提供される。ゼラチンの微小球は、広く評価された薬剤キャリアである。しかしながらゼラチンは、水分の存在する環境では急速に分解するから、長期の薬剤輸送システムの製造にゼラチンを使用することは困難である。Hsingらは、ゲニピンにより架橋された微小球の分解速度が著しく増加することを報告している。米国特許第６，０４５，５７０号は非フィブリン生体シーラントを開示している。このシーラントは、ゼラチン粉砕粉末からなるゼラチン・スラリーを備える。このスラリーには、Gelfoam（登録商標）を希釈剤と混合して用いてもよい。希釈剤は食塩水及び水からなる群から選択される。また、生体シーラントとしては、例えばトロンビン或いはカルシウムを使用する。尚、この特許に記載の事項は全て本明細書中に参照として組み込まれている。

米国特許第６，６２４，１３８号（発明の名称：「Drug-loaded Bioological Material Chemically Treated with Genipin」）及び国際公開公報第ＷＯ２００４／０１２６７６号（発明の名称：「Drug-loaded Bioological Material Chemically Treated with Genipin」）は、患者の組織を治療するための方法であって、薬剤と凝固可能な生体材料を混合する段階と、該薬剤と該生体材料を架橋試薬を用いて化学的に処理する段階と、該凝固可能な薬剤含有生体材料を医療用デバイスに塗布する段階と、該薬剤含有生体材料を凝固させる段階と、該医療用デバイスを対象組織まで運び、該組織を治療する段階を備える方法を開示している。尚、これら特許に記載の事項は全て本明細書中に参照として組み込まれている。

（実施例１：キトサン）
キトサン粉末を約ｐＨ４の酢酸に溶解させる。キトサン（分子量：約７０，０００）はFluka Chemical Co.社（スウェーデン）より購入された。使用したキトサンの脱アセチル度は、約８５％であった。続いて、NaOHによりキトサン溶液を約ｐＨ５．５（キトサン溶液がゲル化する直前）に調整した。次に、検討する薬剤をこのキトサン溶液に加えた。薬剤含有キトサンをステントに塗布する間、NaOHにより環境をｐH７に調節した。これによりキトサンがステント上で凝固した。他の実施形態において、この薬剤含有キトサンからステント或いは多層ステントを形成してもよい。このとき、キトサン・ステントが凝固するように、NaOHにより環境をｐH７に調節する。このような手順は、連続的なアセンブリ・ライン工程において、デバイスにｐH度が段階的に上昇する複数の領域を通過させることにより行われる。キトサン・ステントは更に、例えばゲニピンなどの架橋試薬により処理され、生体耐久性（biodurability）と生体適合性を強化される。キトサンの化学式は、Mi FL、Tan YC、Liang HF、及びSung HW、「In vivo biocompatibility and degradability of a novel injectable-chitosan based implant」（Biomaterials、２００２年；２３：１８１−１９１）によると、以下の通りである。
化学式５はキトサンの化学式を示す。

キトサンはグルコサミンとN−アセチルグルコサミンのコポリマであり、天然のポリマであるキチンから派生する。キチンは商業的に入手可能である。キトサンは生体適合性に優れるとともに、毒性が低い性質上、医薬的材料として有用な材料となりうることが報告されている。本発明のいくつかの実施形態は、生分解性ステントに関し、この生分解性ステントは、次の群から選択される生体材料からなる。すなわち、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント、及びこれらの組み合わせである。他の実施形態においては、ステントは架橋試薬或いは紫外線照射により架橋される。別の実施形態においては、ステントは少なくとも1つの生体活性剤を塗布される。

（実施例２：キトサン・ステント）
キトサン粉末を約ｐH４の酢酸に溶解させる。具体的には、キトサン粉末３グラムを０．５重量％の酢酸を含有する水５０ｍLに加える。キトサン（分子量：約７０，０００）はFluka Chemical Co.社（スウェーデン国ブックス）より購入された。キトサン・ポリマ溶液は、全てのキトサン粉末が溶解するまで約６００ｒｐｍで約３時間、機械的攪拌を行うことにより作成された。続いて、NaOHを用いてこのキトサン溶液を約ｐH５．５（キトサン溶液がゲル化する直前）に調整した。このキトサン溶液に、検討する少なくとも１種の生体活性剤を加える。このように作成された生体活性剤含有キトサンをモールドに塗布する間、NaOHを用いて環境をｐH７に調整する。これにより、キトサンが凝固してステントを形成する。本発明の一実施形態においては、モールドは螺旋状に折畳み可能な中空のモールドであり、例えばシリコン或いはポリウレタンとシリコンのコポリマからなる。キトサンが凝固する間、モールドは正確に螺旋状に折畳まれた状態とされる。キトサンが完全に凝固したら、モールドを取り除いて、成形された形状のキトサン半製品を得る。別の実施例においては、円筒状のモールドの内表面にキトサンを流し込んでキトサン・フィルムを作成する。キトサンが凝固する間、モールドは任意の速度（例えば、数百から数千ｒｐｍ）で回転される。円筒状のフィルムは凝固の後、スパイラル・ナイフを用いてらせん状のキトサン半製品として切り出される（図１２）。第３の実施形態として、キトサンの凝固可能な溶液は、フィルムに成形され、このフィルムが幅約２ｍｍのテープ状に切り分けられる。キトサンのフィルムからなるテープはその後マンドリルと螺旋状の半製品を作成するための手段の上に固定される。この手段は、ヒート・セット或いはその他の環境条件を変化させる手段を備える。

いずれの場合にも、キトサン半製品は更に架橋試薬（例えば、ゲニピン）を用いて処理される。この処理により、生体耐久性、生体適合性が強化される一方で、所望の程度の生分解性が保たれる。本発明の好適な実施形態においては、キトサンの円筒状フィルムは、複螺旋或いは複螺旋状半製品として切り出されてもよい（図１３）。別の好適な実施形態においては、NaOHを用いてキトサン溶液を約ｐH５．５に調整した後、別の基質或いは生体材料を適宜加えて、製造工程中に十分に混合させてもよい。ここで使用可能な生体材料として、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント、エラスチン、カルボキシルメチル・キトサン（N,O,carboxylmethyl chitosan:NOCC）、キトサン−アルギン酸塩複合体、これらの組み合わせ、及びこれらに類するもの、或いはホスホリルコリンが挙げられる。米国特許第５，６０７，４４５号は螺旋形状或いは複螺旋形状のステントを開示している。尚、この特許に記載の事項は全て参照として本明細書中に組み込まれている。この発明の一実施形態として、生分解性ステントに含まれる生体エラスチン成分の酵素による劣化に対する耐久性が、架橋試薬（例えば、タンニン酸）による処理によって強化できることが記載されている（Isenburg JC他、Biomaterials、２００３年）。

Mi FL、Tan YC、Liang HF、及びSung HW、「In vivo biocompatibility and degradability of a novel injectable-chitosan based implant」（Carboydrate Polymers、２００２年；４８：６１−７２）には、キトサン−アルギン酸塩複合体の薬剤を放出する性質を開示している。生体材料であるキトサン−アルギン酸塩複合体は、架橋手段と架橋して、この架橋手段を介して生体材料と架橋可能であり、また少なくとも１種の薬剤或いは生体活性剤を添加可能である。

フィブリン接着剤はフィブリノゲン溶液とトロンビン／カルシウム溶液の２つの溶液からなるシステムである。２つの溶液が混合された結果得られる混合物は、凝固カスケードの最終段階における生成物と類似しており、フィブリン塊を形成する。フィブリン接着剤は、米国においては商業的には入手不可能である。これは、フィブリノゲン成分の調製時に血清学的に感染症が伝播する危険性を伴うからである。フィブリノゲン成分は、自己の血液、単一のドナーからの血液、或いは不特定多数から採取された輸血用血液からすぐに用意できる。自己血液には血清学的に伝播される感染症の危険はないが、緊急時には自己血液を用意できない可能性が高い。フィブリン接着剤は、ヨーロッパでは、Beriplast（登録商標）、Tisseel（登録商標）、及びTissucol（登録商標）の商標で販売されている。フィブリン接着剤は、様々な外科的処置において、様々な解剖学的部位を、修復やシールしたり、組織を接着したりするために使用される。フィブリン接着剤が他の接着剤（例えば、シアノアクリレート）より優れている点は、フィブリン接着剤が天然の生体材料であるから、２乃至４週間で完全に吸収されることである。しかしながら、吸収或いは生体内消失の速度は、適切な架橋試薬を用いると減速できるから、フィブリン接着剤を薬剤溶出ステントに使用することが可能である。

図１２は本発明の原理に従った螺旋状生分解性ステント（４１Ａ）の一実施形態を示す。図１３は本発明の原理に従った複螺旋状生分解性ステント（４１B）の一実施形態を示す。本発明の一実施形態においては、螺旋状ステント（４１Ａ）は螺旋状フィルムを備え、この螺旋状フィルムは、螺旋の直径Ｌ_１、フィルム厚さ、フィルム幅Ｌ_２、及びフィルムの２つの螺旋部分の間の間隔Ｌ_３を有する。フィルム厚さは、通常２０乃至８００ミクロンであり、好ましくは１００乃至５００ミクロンである。フィルム幅Ｌ_２は、通常０．２ｍｍ乃至５ｍｍであり、好ましくは０．５乃至２ｍｍである。間隔Ｌ_３は、通常０．５乃至５ｍｍであり、好ましくは０．５乃至２ｍｍである。冠状動脈以外で使用する際は、上記の寸法の上限を数倍大きくしてもよい。螺旋状フィルムの螺旋の直径Ｌ_１は、フィルムが液体或いは水を吸収して本発明の生分解性ステントを構成する生体材料が膨張すると、第１直径から第２直径に拡大する。一方で、合成ポリマからなる非金属製ステントでは、液体（例えば、水、血漿、或いは血清）を吸収後の直径の変化は小さい。合成ポリマとしては、ポリＬ乳酸（poly（L-lactic acid））、ポリグリコール酸、ポリＤ，Ｌ乳酸・グリコール酸（poly（D,L-lactide-co-glycolide））、ポリエステル・アミド（poly（ester amides））、ポリカプロラクタン、及びこれらの共重合体、並びにこれらに類するものが挙げられる。螺旋の直径が増加することにより、ステントと血管壁との接続が強化される。本発明のいくつかの実施形態においては、生分解性ステントは、水との接触前に第１直径を有し、水との接触後に第２直径を有する。この第２直径は第１直径と比べて少なくとも５％大きいものとする。本発明の一実施形態においては、生分解性ステントは、水との接触前に第１周長を有し、水との接触後に第２周長を有する。この第２周長は第１周長と比べて少なくとも５％大きいものとする。

本発明の一実施形態においては、複螺旋状ステント（４１Ｂ）は、連続した螺旋状のフィルムを備える。この螺旋状フィルムは、第１の螺旋状フィルム（４２）と、第２の螺旋状フィルム（４３）に分岐している。第１の螺旋状フィルム（４２）は、フィルム厚さ及びフィルム幅Ｌ_４を有し、第２の螺旋状フィルム（４３）は、フィルム厚さ及びフィルム幅Ｌ_６を有する。第１の螺旋状フィルム（４２）と第２の螺旋状フィルム（４３）のいずれかのフィルム厚さは、通常約２０乃至８００ミクロンであり、好ましくは、１００乃至５００ミクロンである。フィルム幅Ｌ_４とＬ_６のいずれかは、通常約０．２乃至５ｍｍであり、好ましくは０．５乃至２ｍｍである。第１及び第２の螺旋状フィルムの間の間隔は通常、０．５乃至５ｍｍであり、好ましくは０．５乃至２ｍｍである。冠状動脈以外で使用する際には、上記の寸法の上限を数倍大きくしてもよい。

図１４Ａ、図１４Ｂ、及び図１５乃至図１８は、開放環状の生分解性ステントの一実施形態を示す。
本発明の一実施形態において、ステント（４１Ｃ）は、複数の開放環状ステント部材（４６）を備える。ステント部材（４６）のそれぞれは、部材基部（４４）と、複数の環状要素（４５）を備える。環状要素（４５）のそれぞれは、リング基部に固定される第１端部と、リング基部と接続されない第２の開放環状端部（５１）を備える。図１４Ａ、図１４Ｂ、及び図１５乃至図１７に示すごとく、本発明の一実施形態においては、全ての環状要素（４５）はリング基部から１方向に延出する。別の実施形態においては、環状要素（４５）はリング基部から両方向に延出する。例えば、環状要素（４５）の周長Ｌ_９は、基点（５６Ａ）から開放環の終端部（５６Ｂ）までの長さとする。生体内に配置する前には、生分解性ステント（４１Ｃ）は第１周長Ｌ_７を有する。

図１４Ｂは、生体内に配置後の開放環状生分解性ステント（４１Ｄ）の一実施形態を示す。ステント（４１Ｄ）は、生体内に配置前のステント（４１Ｃ）に対して、生体内に配置後のステントを表す。生体内に配置後のステント（４１Ｄ）は、第２直径Ｌ_８と、第２周長Ｌ_９を有する。第２周長Ｌ_９は、１つの環状部材の基点（５７Ａ）から開放環状終端部（５７Ｂ）までの長さをいう。開放環状要素（４５）は、一度水を吸収すると外側に開く性質を有する。したがって、第２直径Ｌ_８は第１直径Ｌ_７と比べて著しく大きくなる。同様に第２周長Ｌ_１０は、対応する第１周長Ｌ_９と比べて僅かに或いは著しく大きくなる。

図１５及び図１６は、開放環状生分解性ステントの別の実施形態を示す。開放環状生分解性ステント（４１Ｅ）及び／又は（４１Ｆ）は、複数の開放環状ステント部材（４６）を備える。ステント部材（４６）の基端部は互いに対して固定されるとともに、第１ステント部材（４６）の開放環状終端部（５１）が第２ステント部材の開放環状終端部と異なる方向を向くように方向付けられる。これにより、開放環状生分解性ステントの開放環状部のより平衡のとれた配置が可能となる。

図１７は開放環状生分解性ステントの別の実施形態を示す。開放環状生分解性ステント（４１Ｇ）の開環部は、本発明の原理にしたがって螺旋状或いは対角線方向に整列している。ステント（４１Ｇ）は、螺旋状にねじれたステント部材基部（４７）と、複数の環状部材（４８）を備える。環状部材（４８）のそれぞれは、リング基部に固定される第１端部と、リング基部と接続されない第２の開放環状端部（５２）を有する。本発明の一実施形態においては、環状要素の第２の開放環状端部（５２）は、螺旋状にねじれた開環部を有する。若しくは、本発明の開環状ステントの一部或いは全てが、リング基部と重なって延出する環状要素を備えてもよい。

図１８は、本発明の原理にしたがった交互に逆方向に延出する環状要素を備える開放環状生分解性ステント（４１Ｈ）の一実施例を示す。ステント（４１Ｈ）は、部材基部（４９）と、複数の環状要素（５０Ａ）及び（５０Ｂ）を備える。環状要素（５０Ａ）及び（５０Ｂ）のそれぞれは、リング基部に固定される第１端部と、リング基部と接続されない第２の開放環状端部（５３Ａ）及び（５３Ｂ）を有する。本発明の一実施形態においては、図１８に示すごとく、第１の環状要素（５０Ａ）の一部がリング基部から一方に延出し、第２の環状要素（５０Ｂ）の一部がリング基部から逆の方向に延出してもよい。本発明の一実施形態においては、交互に逆方向に延出する環状要素を備える開放環状生分解性ステント（４１Ｈ）は、開放環状フィルム要素を備える。この開放環状フィルム要素は、軸方向に一定の直径Ｌ_１１、フィルム厚さ、フィルム幅、及び任意の２つの環状要素の間の間隔を備える。環状フィルム要素の直径Ｌ_１１は、フィルム要素が液体或いは水を吸収して、本発明の生分解性ステントの製造に使用される架橋された生体材料が膨張した後に、第１直径から第２直径に拡大してもよい。

（実施例３：多層ステント）
上記の実施例で説明した第１の生体活性剤を添加された凝固可能なキトサン溶液或いはその他の生体溶液を作成する手順にしたがって、これら溶液を円筒状モールドの内表面に流し込んでキトサン・フィルムを作成する。キトサン溶液が凝固する間、モールドは任意の速度（例えば、数百から数千ｒｐｍ）で回転される。第１のフィルムが凝固した後、第２の生体活性剤を添加された第２の凝固可能なキトサン溶液或いはその他の生体溶液が、第２のフィルム上に加えられ、そこで凝固される。上記の手順を繰り返すことにより、生体材料からなる多層構造を有する半製品が製造される。本発明の一実施形態において、各フィルムを成形する段階の間に、この半製品が更に架橋されてもよい。多層構造と様々な生体活性剤を有する円筒状フィルムはその後、ナイフを用いて螺旋状に切り出され、螺旋状の半製品或いは複螺旋状の半製品が作成される。更に適宜梱包し、滅菌することにより生分解性ステントが製造される。本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される生体材料からなる生分解性ステントに関する。すなわち、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント、及びこれらの組み合わせである。またこのステントは、生体材料からなる複数の独立した層（例えば１０乃至１５層以下の層）、及び／又は各層が少なくとも１種の生体活性剤を含む生体材料からなる複数の層を備えてもよい。本発明の別の実施形態においては、患者の易破綻性プラークを治療するための方法であって、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される生体材料からなる生分解性ステントを用意する段階と、生分解性ステントを易破綻性プラークに設置し、少なくとも１種の生体活性剤を放出して、該易破綻性プラークを治療する段階を備える方法が提供される。

（実施例４）
検討したい少なくとも１種の薬剤を４℃のコラーゲン溶液に加える。ステント上に薬剤含有コラーゲンを塗布する間、環境温度を約３７℃に調節し、コラーゲンをステント上で凝固させる。この手順は、連続したアセンブリ・ライン工程において、このようなステントが備えられたデバイスを、段階的に温度が上昇する複数の領域を通過させることにより行われる。コラーゲンを塗布する工程を数回繰り返して、薬剤含有コラーゲンの厚さ或いは総量を増やしてもよい。塗布工程において、高用量の薬剤を含有するコラーゲンの塗布した後、低用量の薬剤を含有するコラーゲンを塗布してもよく、逆の順序で塗布を行ってもよい。薬剤含有コラーゲンは更に、架橋試薬（例えば、ゲニピン）により処理され、生体耐久性及び生体適合性が強化される。詳細な固定方法は、Sung等の著書（Sung HW、Chng Y、Liang IL、Chang WH、及びChen YC著「Fixation of biological tissues with a naturally occurring crosslinking agent：fixation rate and effects of pH, temperature, and initial fixative concentration、J Biomed Mater Res、２０００年；５２：７７−８７」に記載されている。

（実施例５）
薬剤とステントを、室温のＮＯＣＣ溶液に加える。キトサン由来の化合物であり、ｐＨ度に対する感度が高いカルボキシルメチル・キトサン（Nitrogen Oxygen carboxylmethylchitosan、ＮＯＣＣ）を薬剤輸送に使用する。ＮＯＣＣはｐＨ７で水溶性を示す。次に、架橋試薬（例えばゲニピン）を用いて、ＮＯＣＣと薬剤をステント上に架橋する。この段階においてＮＯＣＣが凝固する。本発明の一実施形態においては、必要に応じて、架橋の後ｐＨ度を約ｐＨ４まで下げることにより、薬剤含有ＮＯＣＣの硬度を上げて、より固形状にしてもよい。

本出願の発明者による他の研究において、成形／溶解蒸発技術により製造されたゲニピン架橋キトサン膜が評価されている（Mi FL等、J Biomater Sci Polymer Edn、２００１年；１２（８）：８３５−８５０）。架橋されたキトサン・フィルムを用いて生分解性螺旋状ステントを作成可能であり、このキトサン・フィルムの引張強度は５０乃至５５ＭＰａであった。ドッグボーン・サンプル（dog-bone sample）(犬の骨の形状をしたサンプル)の引張強度は円筒状ステントの破壊圧力に間接的に関連しているものと考えられている（Venkatraman S等、Biomaterials、２００３年；２４：２１０５−２１１１）。架橋されたキトサン膜の最終的な引張強度は、Venkatraman PLLA4.3試料と同程度の強度である。また架橋されたキトサン膜が破壊されるときのひずみは、約９乃至２２％である。この値は、Venkatraman PLLA4.3とPLLA8.4試料に対する数値である８乃至１２％（Biomaterials、２００３年；２４：２１０５−２１１１、図５）の範囲内である。更に、架橋されたキトサン膜の膨張率は、インプラントとして好適な親水性を有することを示している。

（実施例６）
タキソール（パクリタキセル）は、本明細書中で検討される他の薬剤と同様に、水に殆ど不溶である。したがって、まず、約４℃のコラーゲン溶液にパクリタキセルを機械的に分散させる。次に、薬剤含有コラーゲンをステント上に塗布した後、温度を３７℃に上げて、コラーゲン線維をステント上で凝固させる。この塗布工程を複数回繰り返してもよい。続いて、コラーゲンを塗布されたステントをゲニピン水溶液で架橋する。薬剤キャリア（コラーゲン或いはキトサン）への架橋は、架橋度に応じて、薬剤の拡散或いは溶出速度を変化させる。

（実施例７）
タキソール（パクリタキセル）は、本明細書中で検討される他の薬剤と同様に、水に殆ど不溶である。したがって、まず、約４℃のコラーゲン溶液中にパクリタキセルを機械的に分散させる。次に、薬剤含有コラーゲンをステント上に塗布した後、温度を３７℃に上げて、コラーゲン線維をステント上で凝固させる。この塗布の方法としては、スプレー・コーティング、含浸塗工、プラズマ塗工、ペインティングが挙げられ、或いはその他の既知の技術を用いてもよい。塗布工程を複数回繰り返してもよい。生体材料（すなわち、コラーゲン或いはキトサンなどの薬剤キャリア）への架橋は、架橋度に応じて、薬剤の拡散或いは溶出速度を変化させる。また、ステントの第１部分上の生体材料への架橋度は、ステントの第２部分或いは第３部分上の生体材料への架橋度と異なる。

（実施例８）
この実施例においては、生体活性剤としてシロリムスを使用する。まず、約４℃のコラーゲン溶液中にシロリムスを機械的に分散させる。次に、薬剤含有シロリムスをステント上に塗布した後、温度を３７℃に上げて、コラーゲン線維をステント上で凝固させる。この塗布の方法としては、スプレー・コーティング、含浸塗工、プラズマ塗工、ペインティングが挙げられ、或いはその他の既知の技術を用いてもよい。塗布工程を複数回繰り返してもよい。この場合、各塗布工程の後に架橋工程を行う。各架橋工程の架橋度は、ほぼ同じであっても大幅に異なるものであってもよい。若しくは、ステントの第１部分上の生体材料への架橋度は、ステントの第２部分上の生体材料への架橋度と異なってもよい。結果として得られる化学的に架橋されたコラーゲンを含んだシロリムス含有ステントは、滅菌の後梱包され、医療目的の使用に供される。好適な滅菌条件としては例えば、０．２％過酢酸と４％エタノールを用いて、室温で１分間から数時間滅菌する。

本発明のいくつかの実施形態においては、医療用デバイスが提供される。このデバイスは、１つの表面を備えるデバイスと、生体活性剤を備える。デバイスの表面の少なくとも一部に生体材料が塗布される。この生体材料は生体活性剤を含有する。また、この生体材料は、架橋試薬により架橋される。本発明の医療用デバイスは更に、約０．１乃至５％の過酢酸と、約１乃至２０％のアルコール（好ましくはエタノール）からなる滅菌剤を用いて、５乃至５０℃で１分間から数時間滅菌される。

（実施例９）
コラーゲン溶液を用いて冠状動脈用ステントを含浸塗工或いはスプレー・コーティングし、溶液の表面張力が塗布の均一性に与える影響を評価する。対照例として１０ｍｇ／ｍＬのコラーゲン溶液を用いて、室温でステンレス製ステントを含浸塗工した。この溶液の表面張力は高いから、薄型フィルムのステントの隅部（２つの支柱が合わさる部分）にコラーゲンが凝集した。乾燥凝固の後も、ステントの直線状の支柱部分と比べて、ステント隅部のコラーゲンは不均一に厚いままである。第２の試験例においては、界面活性剤（表面張力を低下させる薬剤）として１μＬのオクタノールを対照例と同じコラーゲン溶液に加えた。結果得られたコラーゲンがコーティングされたステントでは、対照例と比べて、ステントの隅部における凝集が少なかった。

液体分子間に働く凝集力が、表面張力として知られる現象の要因である。表面の分子には、他の分子と隣接しない方位があるから、結果として、表面で直接隣接する分子とより強力に結合する。これにより、表面に「膜」が形成されるから、表面から部分的に突出した物体は、完全に溶液に浸漬された物体よりも移動が困難である。表面張力は通常、接触角を測定することにより、単位（dyne／cm）で計測される。この値は、１ｃｍのフィルムを破壊するために必要な力（dyne）を示す。表面張力は表面エネルギ（erg／cm^２）でも同様に表すことができる。２０℃の水の表面張力は、７２．８dyne／cmであり、エチルアルコールは２２．３dyne／cm、水銀は４６５dyne／cmである。本発明のいくつかの実施形態においては、凝固可能な生体材料を医療用デバイス表面の少なくとも一部に塗布する方法であって、該生体材料の表面張力を低減させる段階を備える方法が提供される。この方法の塗布工程においては、含浸塗工、スプレー・コーティング、同時押出し成型、同時鋳物成形、プラズマ塗工、及びこれらに類するものが行われる。

ステント上に塗布される本発明の薬剤含有生体材料からなる「生体物質」及び／又はコラーゲン−薬物−ゲニピン化合物は、使用前に滅菌されてもよい。この滅菌として、凍結乾燥による滅菌、エチレンオキシドによる滅菌、或いはエタノール溶液による滅菌が挙げられる。エタノール溶液による滅菌では、２０乃至７０％のエタノール溶液を用いて、徐々に濃度の高い溶液で数時間滅菌する。最後に、薬剤を塗布されたステントは、滅菌食塩水で洗浄された後梱包される。薬剤キャリア（コラーゲン及びキトサン）は完全に或いは部分的に架橋される。本発明の一実施形態においては、部分的に架橋されたコラーゲン／キトサンを薬剤徐放のための生分解性材料或いは生体内分解性材料として用いてもよい。

図６は血管ステント（１）を備える医療用デバイスを示す断面図である。本発明の原理に従って、ステント（１）は薬剤含有コラーゲン（３）を塗布されており、薬剤含有コラーゲン（３）はゲニピンにより架橋されている。ステントは通常、メッシュタイプの管状補綴物であり、ステンレス、Ｎｉ−Ｔｉ合金のNitinol、金、その他の金属、或いは樹脂材料からなる。血管ステント（１）或いは血管以外で使用されるステント支柱（２）は更に、別の層（４）を備えてもよい。層（４）の組成は、薬剤含有コラーゲンからなる層（３）の組成と僅かに異なる。本発明のある実施形態においては、層（４）は、より多くの薬剤を塗布可能であるとともに、より高い粘着性を有する。よって層（４）はステント支柱或いは医療用デバイスに安定的にコーティングされる。架橋されたコラーゲンが障壁となることにより、薬剤は架橋されたマトリックス外に徐々にしか拡散しない。或いは薬剤は生体内で分解されたコラーゲンとともに放出される。この種のゲニピンにより化学的に処理されたコラーゲン担体を有する薬剤溶出ステントは特に、冠状動脈に対するステントを用いた処置に適している。

薬剤含有コラーゲンに接着する層（４）の特徴は、層（４）がステント支柱に安定的に接着されること、薬剤が緊密に塗布されるから、数週間から数ヶ月間で薬剤がゆっくりと放出されること、及びコラーゲンがゲニピンにより部分的に架橋されても或いは完全に架橋されても安定性が得られることである。

薬剤含有コラーゲンからなる層（３）の特徴は、層（３）は層（４）と互いに安定的に接着されること、及び層（４）と比べて薬剤があまり緊密に塗布されない、或いはコラーゲンが架橋される架橋度が低く、数日間から数週間で薬剤がゆっくりと放出されることである。

ゲニピンにより架橋された薬剤塗布コラーゲン及び／又は薬剤塗布キトサンの特徴は、架橋されたコラーゲン／キトサンに薬剤を浸透させると、浸透された薬剤が拡散する速度を制御可能であること、コラーゲンは組織に対して拒絶反応を起こしにくく、その可撓性を利用して組織に配置できること、及びコラーゲン／キトサン材料を架橋することによりその生体適合性を向上させ、生分解性を制御できることである。コラーゲン−薬剤−ゲニピン或いはコラーゲン−薬剤−キトサン化合物を製造する全工程は、環境を調節可能な設備内でオートメーション化できる。このような方法でも、十分な量のコラーゲン或いは薬剤を、再狭窄の緩和或いはその他の医療的効果のために用いるステント支柱の外面に塗布できる。

図７はステント支柱（２）を備える血管ステント（１）の断面の一実施形態を示す。このステントの表面は、薬剤含有コラーゲンからなる複数の層（５）、（６）、及び（７）によりコーティングされている。これらの層（５）、（６）、及び（７）は、架橋試薬を用いて架橋されるか、或いは紫外線照射処理又は脱水素熱処理される。図７は、ステントの最外部表面を示す。この表面は大まかに、移植後に組織と接触する表面（８Ａ）と、血液との接触表面（８B）に分けられる。本発明の一実施形態においては、薬剤含有コラーゲンの層（５）、（６）、及び（７）の、組織と接触する側（すなわち（５Ａ）、（６Ａ）、及び（７Ａ））における厚さは、血液と接触する側（すなわち（５Ｂ）、（６Ｂ）、及び（７Ｂ））における厚さと異なる。別の実施形態においては、血液と接触する側に、コラーゲンの層が配されなくても、或いは少なくとも１つの層が配されてもよい。更に、薬剤含有コラーゲンの層の薬剤の総含有量、薬剤の種類、或いは薬剤濃度が、組織と接触する側（すなわち（５Ａ）、（６Ａ）、及び（７Ａ））と血液と接触する側（すなわち（５Ｂ）、（６Ｂ）、及び（７Ｂ））においてそれぞれ異なるものであってもよい。更に別の実施形態においては、薬剤含有コラーゲンの層（５）、（６）、及び（７）のそれぞれの架橋度が、組織と接触する側（すなわち（５Ａ）、（６Ａ）、及び（７Ａ））と血液と接触する側（すなわち（５Ｂ）、（６Ｂ）、及び（７Ｂ））において異なるものであってもよい。

（実施例１０）
この実施例においては、生体活性剤としてパクリタキセルを用いる。第１段階として、２０ｍｇのパクリタキセルを１ｍＬの無水アルコールと混合することにより、パクリタキセル溶液（溶液Ａ）を用意する。第２段階として、溶液Ａをコラーゲン溶液に加え、最終的にｐＨ４に調節し、溶液Ｂを得る。溶液Ｂのパクリタキセル濃度は約４ｍｇ／ｍＬである。室温でパクリタキセル含有コラーゲンをステントに塗布し、続いてコラーゲンのｐＨ度をｐＨ７まで上げて、コラーゲン線維をステント上で凝固させる。この塗布の方法としては、スプレー・コーティング、含浸塗工、プラズマ塗工、ペインティングが挙げられ、或いはその他の既知の技術を用いてもよい。この塗布工程は、例えば図７の層（５）、（６）、及び（７）といった複数の層を形成する複数の塗布段階からなるものであってもよい。この塗布段階のそれぞれに続いて架橋する段階が行われる。架橋する段階のそれぞれにおいて、同じ架橋度の架橋を行っても、大幅に異なる架橋度の架橋を行ってもよい。別の実施形態においては、各塗布段階の薬剤の総含有量、薬剤の種類、或いは薬剤濃度は、臨床的な必要に応じて、同一でも異なるものであってもよい。例えば、冠状動脈用ステントでは、最外層が抗血栓薬（例えば、ヘパリン、クマジン、及びこれらに類するもの）を含有して急性の血栓の危険を低減し、中間層が抗増殖剤（例えば、パクリタキセル、エバロリムス、シロリムス、アンギオペプチン、及びこれらに類するもの）を含有して亜急性再狭窄を防止し、或いは消炎薬を含有し、最内層が成長因子或いは血管形成剤を含有し、血管腔における慢性的な内皮細胞化を促進する。消炎薬としては、アスピリン、脂質低下スタチン、脂肪低下リポスタビル、エストロゲン並びにプロゲスチン、エンドセリン受容拮抗剤、インターロイキン６拮抗剤、或いはＶＣＡＭ又はＩＣＡＭに対する単クローン抗体が挙げられる。

リポスタビルの成分は、ホスファチジルコリン（液体状態のレシチン）であり、生体内に存在する天然の酵素である。リポスタビルは当初、１９５０年代に、コレステロールとトリグリセリドを低下させる薬剤として、ブラジル、ドイツ、イタリア、及び南アメリカにおいて認可された。リポスタビルはその後、ブラジルの皮膚科医であるPatricia Rittes（Lipo−Dissolveと呼ばれる治療の創始者として広く知られている）により、整形外科用薬剤として再認識されるに至った。リポスタビルが、注射用脂肪分解剤としてRittesのような海外の医師により実験的に使用された後、米国での使用も開始された。事例的証拠に基づいて適応外使用が認められたことから、少数の米国医師が、外科的処置を好まないが処置を希望する患者に対して、リポスタビルを注射し、目の下のたるみ（eye−bags packing）、上腕部、及びその他の脂肪吸引処置には小さすぎる領域を処置している。患者は数週間の間隔を開けて問題の部位にリポスタビルの注射を受ける。局所麻酔剤が注射部位に使用される。その後患者は数週間待機してから、再び注射を受ける。処置が終了して腫れが収まる頃には、リポスタビルの脂肪分解効果により、注射部位は新たな脂肪のない領域となる。

リポスタビルは小さな領域への使用に最適である。本発明のいくつかの実施形態においては、患者の易破綻性プラークの対象組織を治療するための方法が提供される。この方法は、生分解性デバイスを備える医療用デバイスを用意する段階を備える。この生分解性デバイスの少なくとも一部に生分解性材料が塗布される。生体材料は、リポスタビル或いはその他の脂肪分解剤から選択される少なくとも１つの生体活性剤を含む。この方法は更に、生体材料を架橋試薬或いは紫外線照射により架橋する段階と、医療用デバイスを易破綻性プラークの対象組織まで運び、そこで薬剤を放出して対象組織を治療する段階と備える。本発明の一実施形態においては、生分解性デバイスの分解速度は、架橋された生体材料の分解速度より遅い。この場合、部分的に架橋された生体材料の分解とともに生体活性剤の治療効果が失われた後に生分解性デバイスが完全に分解する。別の実施形態においては、生分解性デバイスの分解速度は、架橋された生体材料の分解速度より速い。この条件では、部分的に架橋された生体材料と、この生体材料内に捕捉された生体活性剤が周辺組織に浸透する。生分解性デバイスが早期に分解することにより管腔表面が再度内皮細胞化を受けやすくなる。

易破綻性プラーク（高リスクプラーク、危険プラーク、不安定プラークともいう）はアテローム性動脈硬化症によるプラークであり、容易に破壊する性質を有する。易破綻性プラークとはまた、血栓を形成しやすいプラーク（thrombosis-prone plaque）や、急速に進行して血栓形成が疑われるプラーク（culprit plaque）となる可能性が高いプラークのこともいう。多くの場合、易破綻性プラークは、活性状態の炎症、大きな脂質コア、薄い皮膜、血小板の攻撃による内皮細胞の侵食、亀裂プラーク（fissured plaque）、末梢血管狭窄、及びその他の因子により特徴付けられる。本発明のいくつかの実施形態においては、少なくとも１種の生体活性剤を塗布された生分解性ステントが提供される。この生体活性剤は、部分的に架橋されたコラーゲン・キャリアを含む。このような生分解性ステントは易破綻性プラークの治療に用いられる。また、このようなステントでは、生体活性剤が、好適な期間、効果的な速度でゆっくりと放出され、これにより、易破綻性プラークに関連した炎症或いは脂質コアが治療される。

（実施例１１）
パクリタキセルは、本実施例においては、生体活性剤として用いられる。他の生体活性剤、例えば、シロリムス、エバロリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、ＡＢＴ−５７８、パクリタキセル及びこれらに類するものは、パクリタキセルの代用として用いられてもよい。
第１段階において、パクリタキセル溶液（溶液Ａ）が用意される。この溶液は、１ｍＬの無水アルコールに２０ｍｇのパクリタキセルを混合したものである。
第２段階において、０．１５ｍＬの溶液Ａと０．６ｍＬの０．５％ゲニピン溶液を４ｍｇ／ｍＬコラーゲン溶液に追加する。そして、最終的にｐＨ値がｐＨ４に調整され、スプレー・コーティングの状態で溶液Ｃを得る。溶液Ｃにおいて、パクリタキセル濃度は４ｍｇ／ｍＬである。
パクリタキセル混合コラーゲンをステントに塗布する。塗布時の温度は３０℃である。その後、２日間３７℃の環境下にコーティングを施されたステントを放置し、凝固させ、酢酸を蒸発させ、ステント上でコラーゲンを架橋させる。ステントへの塗布が、スプレー・コーティング、含浸塗工、ペインティング或いは他の公知技術により行われてもよい。また塗布段階が複数回繰り返し行われてもよい。各塗布段階の後に架橋段階が行われてもよく、架橋段階がいずれも同じ程度の架橋をもたらすものであってもよく、異なる程度の架橋をもたらすものであってもよい。
この工程の結果、得られる薬剤含有ステントは、化学的に架橋されたコラーゲンを備え、臨床的使用のために殺菌され、梱包される。
一例として、好適な殺菌状態において、０．２％の過酢酸及び４％のエタノールが室温で１分間から数時間供給される。他の殺菌方法では、従来から行われてきたエチレンオキシド殺菌が行われる。この方法は、当業者によく知られた方法である。

他の変更形態において、ステントの第１部分（例えば、端部に隣接する部分（９））でのコラーゲンの架橋の程度が、ステントの第２部分（例えば、第１部分（９）の端部から離れた第２部分（１０））でのコラーゲンの架橋の程度と異なる。
ステントの表面が第１部分、第２部分並びに他の部分を備えるものであってもよい。この第１部分、第２部分並びに他の部分の定義は、大きさ、形状や場所には関係なく、対象となる表面領域として定まるものである。
図８は、ステント支柱（２）を備える血管用ステント（１）の長手方向断面の一実施形態を示す。ステント表面は、複数の薬剤含有コラーゲン層（５，６，７）でコーティングされる。薬剤含有コラーゲン層（５，６，７）は、架橋試薬或いは紫外線照射或いは脱水素熱処理により架橋される。図８は、ステント表面或いはコラーゲン層表面を示す。コラーゲン層表面は、移植時に組織と接触する部分（８Ａ）と血液と接触する部分（８Ｂ）とに分類される。第１部分（９）における薬剤含有コラーゲン層（５，６，７）（図中、符号５Ｃ，６Ｃ，７Ｃとして示される部分）の厚さは、第２部分（１０）（図中、５Ｄ，６Ｄ，７Ｄとして示される部分）と異なるものであってもよい。
他の実施形態において、第１部分（９）或いは第２部分（１０）において、全くコラーゲン層を備えない形態や少なくとも１つのコラーゲン層を備える形態を採用可能である。更に、第１部分（９）の薬剤含有コラーゲン層（５，６，７）（図中、５Ｃ，６Ｃ，７Ｃで示す）における薬剤含有総量、薬剤種或いは薬剤濃度が、第２部分（１０）の薬剤含有コラーゲン層（５，６，７）（図中、５Ｄ，６Ｄ，７Ｄで示す）における薬剤含有総量、薬剤種或いは薬剤濃度とそれぞれ異なるものであってもよい。

（多層薬剤添加）
本発明のいくつかの形態は、薬剤溶出インプラント（例えば、ステント）を提供する。この薬剤溶出インプラントは、少なくとも１つのコラーゲン層を備える（いくつかの層或いは全ての層が生体活性剤を備えないものでもよい）。このコラーゲン層は、少なくとも部分的に架橋される。また、薬剤溶出インプラントは、少なくとも１つの薬剤含有層を備える（いくつかの層がコラーゲンや「生体材料」を備えなくともよく、或いは全ての層がコラーゲンや「生体材料」を備えなくともよい）。
薬剤含有層は、ある不活性材料を含有してもよい。例えばフィラー、希釈剤或いはゆっくりと薬剤を放出させる媒体（例えば、生分解性ポリマなど）である。
以下に示す実施形態は、多層薬剤添加ステントを製造するためのものである。更なる実施形態において、異なる薬剤が、各薬剤含有層に用いられる。

（実施例１２）
シロリムスが、本実施例において生体活性剤として用いられる。他の生体活性剤、例えば、エバロリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、ＡＢＴ−５７８、パクリタキセル及びこれらに類するものは、シロリムスの代用として用いられてもよい。
まず、無水エタノールにシロリムスを溶かし、約５００μｇ／ｍＬの濃度にする（これを、溶液Ｘと称する）。
次に、ｐＨが約４で、濃度が約５ｍｇ／ｍＬのコラーゲン溶液を用意する。ｐＨは酢酸により調整される。この溶液を溶液Ｙと称する。
その後、溶液Ｘを回転しているステント上に塗布する（例えば、スプレー・コーティングやこれに類する方法により、この塗布が行われる）。その後、溶液Ｙが装着され、この工程が交互に行われる。この塗布段階が、前に形成された層の完全性を保つのに十分な時間間隔を空けて行われてもよい。
ある実施形態では、層間の混合或いは浸透の程度が所望のものとされる。典型的な作業形態としては、まず、ステントを水平方向に延びるマンドリル上に設置し、マンドリルを１４４ＲＰＭの回転数で回転させる。少なくとも１つの溶液Ｘの層と少なくとも１つの溶液Ｙの層がステント上に形成された後、架橋溶液（この架橋溶液を溶液Ｚと称する）をスプレー式に塗布する。溶液Ｚは、５％のゲニピンを７０％のエタノール内で混合したものであり、十分な量が塗布される。塗布時間は、数秒から数分の間である。その後、ステントは適度な温度環境下（約３７℃）、適度な湿度環境下（約１００％の相対湿度に近い湿度）で、十分な時間（数分から数日）放置される。これにより、部分的にステント上のコラーゲン部分を架橋することが可能となる。このステントは、残渣を取り除き、殺菌した後使用可能となる。

本発明のいくつかの形態は、薬剤溶出ステントを提供する。薬剤溶出ステントは、少なくとも１つの薬剤が添加されたコラーゲン層を備える。コラーゲン層は少なくとも部分的に架橋される。
本発明の更なる実施形態において、薬剤溶出ステントは、少なくとも１つの薬剤が添加されたコラーゲン層を備える。コラーゲン層は少なくとも部分的に架橋される。薬剤溶出ステントは、更に少なくとも１つの薬剤含有生分解性ポリマ層を備える。
ある実施形態において、コラーゲン層及び生分解性ポリマ層が互いに重なり合ってもよい。
他の実施形態において、コラーゲン層が、微量の生分解性ポリマを備え、生分解性ポリマ層が、微量のコラーゲンを備える。コラーゲンはその後部分的に架橋される。各層の薬剤は、それぞれ異なる総量、薬剤濃度、薬剤種、薬剤の組み合わせであってもよい。ここで用いられる「生分解性」との用語は、必要とされる構造的一体性を維持する期間が経過した後、生物に吸収されることが可能である材料及び／又は生理学的な環境との相互作用による機械的分解により、代謝可能或いは排出可能な要素に分解・粉砕される材料を意味する。
ある実施例においては、生分解性ポリマは、生分解性結合を備え、この結合は、エステル基、カルボネート基、アミド基、無水基及びオルソエステル基からなる群から選択される。一例として、ポリエステル・アミド（poly(ester amide)）、特に、ポリ[(8-L-Leu-6）₃-(8-L-Lys(Bz))₁]（poly[(8-L-Leu-6）₃-(8-L-Lys(Bz))₁])は、当業者にとって周知のものであり、米国特許第５，４８５，４９６号やその他文献に開示されている。

（生分解性ステント）
図９は、生分解性ステント（２１）の一実施形態を示す。この生分解性ステント（２１）は、易破綻性プラークの治療や、患者の対象組織の治療に用いられる。この生分解性ステント（２１）は、少なくとも２つの領域を備える。第１の支持領域（２２Ａ，２２Ｂ）は、ステント（２１）の少なくとも連続的な周面部分（図中、符号２５で示す）を備える。支持領域（２２Ａ，２２Ｂ）は、第１の生分解性材料（２４）から構成される。
更に、生分解性ステント（２１）は、第２の治療領域（２３）を備える。第２の治療領域（２３）は、第２の生分解性材料（２６）から構成される。
本発明の他の実施形態において、生分解性ステント（２１）の第２生分解性材料（２６）の生分解速度（ＢＲ_２）が、第１の生分解性材料（２４）の生分解速度（ＢＲ_１）と同等若しくは速いものとされる。
特定の実施形態では、第１生分解性材料（２４）及び／又は第２生分解性材料（２６）が形状記憶ポリマである。

米国特許第６，１６０，０８４号、米国特許第６，３８８，０４３号、米国特許出願第２００３／００５５１９８号、米国特許出願第２００４／００１５１８７号に記載の事項全てが本明細書に参照として組み込まれる。これらの特許並びに特許出願は、生分解性形状記憶ポリマ組成物及び生分解性形状記憶ポリマ組成物から製造される製品を開示する。
この組成物は、少なくとも１つの硬い部分と少なくとも１つの柔らかい部分を備える。硬い部分或いは柔らかい部分のうち少なくとも一方が、架橋可能な基を備える。この部分において、相互侵入網目或いは準相互侵入網目の形成或いは部分間の物理的相互作用によって、これら部分が結合される。
硬い部分の遷移温度以上の温度下で、物体が所望の形状に形成される。そして、物体は、柔らかい部分の遷移温度以下の温度まで冷却される。もし物体がその後、第２の形状に形成されるならば、柔らかい部分の遷移温度以上且つ硬い部分の遷移温度以下の温度まで物体を加熱することで、物体は元の形状に戻る。

図１０は、図９に示すＩ−Ｉ線における生分解性ステントの拡大図である。図１０は、第１支持領域（２２Ａ）と第２治療領域（２３）の界面（２７）を示す。特に、第２生分解性材料（２６）の支柱は、界面（２７）において、第１生分解性材料（２４）の支柱と当接する。
第２生分解性材料の生分解速度（ＢＲ_２）が、第１生分解性材料の生分解速度（ＢＲ_２１）よりも速い場合には、治療領域内の材料は、支持領域内の材料よりもすぐに生分解することとなる。したがって、治療領域の第２生分解性材料の生分解期間の間、支持領域内の材料は、適切な構造の一体性を維持し、ステントを所定の位置で保持することとなる。
ある実施形態において、治療領域は、支持領域により囲まれる独立した島状の領域であってもよい。他の実施形態において、治療領域は、ステントの連続的な周面の一部であってもよく、或いは、１若しくはそれ以上の孤立した島状の領域を備えてもよい。

図１１は、患者の易破綻性プラークに本発明の生分解性ステント（２１）を配設した状態を示す斜視図である。患者の血管（３１）は、分岐部（３４）及び脂質に富んだ易破綻性プラーク（３３）を備える。
本発明のいくつかの実施形態は、患者の易破綻性プラークを治療する方法を提供する。この方法は、（ａ）生分解性ステント（２１）を用意する段階を備える。生分解性ステント（２１）は、第１支持領域を備える。第１支持領域は、第１の生分解性材料（２４）で構成される。支持領域は、少なくともステントの連続的な周面の一部をなす。また、生分解性ステント（２１）は、第２の治療領域を備える。この治療領域は、第２の生分解性材料（２６）から構成される。治療領域は、少なくとも１つの生体活性剤を備える。
患者の易破綻性プラークを治療する方法は、更に、（ｂ）生分解性ステントを血管（３１）の管腔（３２）内の易破綻性プラークへ運ぶ段階と、（ｃ）易破綻性プラーク（３３）の管腔側の面に近接するように、治療領域を方向付ける段階と、（ｄ）少なくとも１つの生体活性剤を放出して、易破綻性プラークを治療する段階を備える。
ある実施形態において、治療領域は、１以上の易破綻性プラークを被覆するとともに治療可能である。

Igaki及びTamai等による米国特許第５，７３３，３２７号、米国特許第６，０４５，５６８号及び米国特許第６，０８０，１７７号に記載の事項は全て本発明に参照として組み込まれる。これら米国特許は、管腔用ステントを開示し、この管腔用ステントは、保持構造を備える。保持構造は、生分解性ポリマ繊維の編糸からなる。生分解性ポリマ繊維は、生体組織内に吸収されることにより消失する。
更に、Igakiによる米国特許第６，２００，３３５号及び米国特許第６，６３２，２４２号に記載の事項全てが本発明に参照として組み込まれる。これら特許はステントを開示する。ステントは、主要中間部と低粘部を備える。低粘部は主要中間部の両端部に一体的に形成される。これらの低粘部は、ステントが挿入される生体の血管のヤング・モジュラスと同等の大きさのヤング・モジュラスを備えるように形成される。これにより、ステントが血管内に挿入されるとき、血管内に応力集中を受ける部分が発生することを防止可能となる。

ある実施形態において、本発明に係る生分解性ステントの治療領域にある第１の生分解性材料或いは第２の生分解性材料が、更に生体材料を備える。生体材料は、架橋試薬或いは紫外線照射により架橋される。
一実施形態において、架橋試薬は、ゲニピン、ゲニピン類似物、ゲニピン誘導体及びこれらの組み合わせである。
他の実施形態において、架橋試薬は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒド・スターチ、グリセルアルデヒド、シアナミド、ジイミド、ジイソシアナート、ジメチルアジポイミデート、カルボジイミド、エポキシ化合物及びこれらの混合物からなる群から選択される。
更に、生体材料は、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン接着剤、生体シーラント、エラスチン、キトサン、Ｎ，Ｏ，カルボキシルメチル・キトサン及びこれらの混合物からなる群から選択される。生体材料は凝固可能な基材であり、生体材料は、溶液、ペースト、ゲル、懸濁液、コロイド及びプラズマから選択される相から凝固してもよい。

ある実施形態において、生分解性ステントの第１の生分解性材料或いは第２の生分解性材料は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリＤ，Ｌ乳酸・グリコール酸、ポリカプロラクトン及びこれらの共重合体からなる群から選択される材料で構成される。
他の実施形態において、生分解性ステントの第１の生分解性材料或いは第２の生分解性材料は、ポリヒドロキシ酸、ポリアルカノエイト、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリエーテルエステル、ポリエステルアミド、ポリエステル及びポリオルソエステルからなる群から選択される材料である。

（実施例１３：ＡＢＴ−５７８を用いる形態）
ある実施例において、本発明の実施例で用意されるステントは、金属、例えば、ステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金のNitinol、形状記憶金属、コバルト−クロム合金、他のコバルト含有合金或いはその他の類するものからなる。
他の実施形態において、本発明の一例として用意されるステントは、非金属ポリマ、例えば、生分解性ポリマ、非生分解性ポリマ、形状記憶ポリマ或いはこれらに類するものからなる。
本実施形態において、ＡＢＴ−５７８が少なくとも１つの生体活性剤の１つとして用いられる。更なる実施形態において、ＡＢＴ−５７８含有層が、組織と接触する面、内部の血液と接触する面或いはステントの全表面に現れる。ＡＢＴ−５７９はAbbott Laboratries社により製造され、ラパミシン類似物である。

生分解性ステントの治療領域内の材料は、少なくとも１つの生体活性剤を備えてもよい。ある実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、鎮痛剤／解熱剤、抗喘息剤、抗生物質、抑制剤、抗糖尿病剤、抗カビ剤、血圧降下剤、消炎剤、抗腫瘍剤、抗不安薬、免疫抑制剤、抗偏頭痛剤、鎮静剤／催眠剤、抗精神病薬、抗躁薬、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗痛風剤、抗凝血剤、血栓溶解薬、抗繊維素溶解薬、抗血小板物質並びに抗菌物質、抗ウィルス物質、抗微生物剤、抗感染剤からなる群から選択される。
ある実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤は、アクチノマイシンＤ、パクリタキセル、ビンクリスチン、メトトレキセート、アンギオペプチン、バチマスタット、ハロフジノン、シロリムス、タクロリムス、エバロリムス、ＡＢＴ−５７８（Abbott Laboratries社製）、トラニラスト、デキサメタゾン、マイコフェノリック酸からなる群から選択される。
更に他の実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、ロバスタチン、トロンボキサンＡ_２シンセターゼ阻害因子、エイコサペンタエン酸、シプロステン、トラピジル、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アスピリン、ヘパリンからなる群から選択される
更なる実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、アリシン、チョウセンニンジン抽出液、フラボン、イチョウ抽出液、グリチルレチン酸、プロアンソシアニドからなる群から選択される
ある実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、アポＡ−Ｉミラノ（ApoA-I Milano）或いはアポＡ−Ｉミラノ（ApoA-I Milano）の組換え体のホスホリピッド・コンプレックスである。
ある実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、生体細胞或いは血管内皮前駆細胞である。
ある実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、リポスタビルを備える。
ある実施形態において、少なくとも１つの生体活性剤が、成長因子であり、この成長因子は、血管内皮成長因子、トランスフォーミング成長因子β、インシュリン様成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

ポリマ・ステントは、押出し成型、鋳物成型、溶接及び繊維の編みこみにより形成される。ポリマ・ステントの製造方法は、ポリマ管への微細加工或いはレーザ加工を含むものである。少なくとも２つの領域を備える生分解性ステントを製造する好適な方法は、溶液成型或いは熱成型であってもよく、これらの方法は、当業者にとってよく知られたものである。また、これらの方法は米国特許第６，２００，３３５号に例示されている。

本発明に用いられる適切な生分解性ポリマは、Domb等による「Handbook of Biodegradable Polymers」（出版社：Harwood Academic Publishers：オランダ、アムステルダム：１９９７年発行）に開示される。
本発明のある形態は、生分解性及び／又は生体吸収性ポリマを組み合わせたものを提供する。これを、本発明に係る薬剤溶出ステント内の薬剤キャリア及び部分的に架橋されたコラーゲン薬剤キャリアとして用いる。
本発明のある実施形態は、医療用デバイスに関する。医療用デバイスは、生分解性の器具を備え、この生分解性の器具は一の表面、少なくとも１つの生体活性剤及び器具の表面の少なくとも一部分に塗布された生体材料を備える。生体材料は、少なくとも１つの生体活性剤を備え、生体材料は、架橋試薬或いは紫外線照射で架橋される。

好適な生分解性ポリマは、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリ乳酸・グリコール酸（poly(D,L-lactide-co-glycolic)）、ポリカプロラクトン、ヒアルロン酸、接着性タンパク質、これらの共重合体並びにこれらの化合物、これらの組み合わせ及び他の生分解性材料との組み合わせを備える。好適な材料は、米国連邦食品医薬品局により承認されている。コラーゲンと薬剤キャリアとしての生分解性ポリマとの相違は、コラーゲンが、ステント上に配された後に架橋可能であるのに対し、ポリマは、それ以上架橋しないという点である。

本発明のある好適な実施形態は、患者の対象組織を治療する方法を提供する。この方法は、（ａ）架橋試薬で生体材料を架橋する段階と、（ｂ）生体活性剤と生体材料を混合する段階と、（ｃ）医療用デバイス或いは医療器具の表面の少なくとも一部に生体材料を塗布する段階と、（ｄ）医療用デバイスを対象組織に運搬し、生体活性剤を放出し、対象組織を治療する段階を備える。
ある実施形態において、患者の対象組織を治療する方法は、医療用デバイスを対象組織に運搬する前に生体材料を凝固させる段階を備える。
他の実施形態において、患者の対象組織を治療する方法は、生体材料を凝固させる前に架橋剤を介して生体材料と生体活性剤を化学的に結合させる段階を備える。生体活性剤は、少なくとも１つの架橋官能基を備える。

本発明の一層広い要旨範囲において、本発明に用いられる「薬剤」は更に生体活性剤或いは生体活性材料を含むものである。例えば、薬学的に活性を有する化合物、蛋白質、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンス遺伝子、ＤＮＡコンパクト試薬、遺伝子／ベクター・システム（即ち、核酸を識別するとともに発現することを可能とするもの）、核酸（例えば、naked DNA, cDNA, RNA, DNA cDNA或いは非感染ベクタ内のRNA或いはウィルス性ベクタ内のRNAが例示される。非感染ベクタ内のRNA或いはウィルス性ベクタ内のRNAは、ペプチド・ターゲティング・シーケンス、アンチセンス核酸（ＲＮＡ或いはＤＮＡ）及びＤＮＡキメラに付着する。ペプチド・ターゲティング・シーケンス、アンチセンス核酸（ＲＮＡ或いはＤＮＡ）及びＤＮＡキメラは、遺伝子シーケンスと、メンブレイン・トランスロケーティング・シーケンス（ＭＴＳ：membrane translocating sequence）及びヘルペス単純ウィルス−１（VP22）といったフェリータンパク質のコード化を備える）、ウィルス性のリポソーム及び陽イオン性のポリマを備える。これらは、所望の適用用途に応じて多種の中から選択されるが、これらの中には、レトロウィルス、アデノウィルス、アデノ関連ウィルス、ヘルペス単純ウィルス及びこれらに類するものが含まれる。

例えば、生物学的に活性を有する溶質は、抗血栓性薬剤、例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、PPACK（デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）、ラパミシン、プロブコール、ベラパミル、血管新生剤及び血管新生阻害剤、抗増殖剤（例えば、エノクサパリン）、アンギオペプチン或いは平滑筋細胞の増殖を防ぐ能力を備える単一クローン系の抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン、ブレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン）、抗腫瘍／抗増殖／抗有糸分裂剤（例えば、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン及びチミジンキナーゼ阻害剤）、麻酔薬（例えば、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン）、抗凝結薬（例えば、D-Phe-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害薬、血小板阻害薬、ティック抗血小板因子（tick antiplatelet facotors））、血管細胞成長促進剤（例えば、成長因子、成長因子受容体アンタゴニスト、転写性活性剤、翻訳性促進剤）、血管細胞成長阻害剤（例えば、成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写性抑制因子、翻訳性抑制因子、複製阻害剤、抑制抗体、成長因子に直接的に抗する抗体、成長因子と細胞毒素からなる二官能価分子、抗体と細胞毒素からなる二官能価分子）、コレステロール低減剤、血管拡張剤、内生血管作動性メカニズムに干渉する薬剤及びこれらの組み合わせである。これらの溶質及び他の化合物は、本発明のデバイス並びに方法に好適に利用可能である。

米国特許第６，４２３，６８２号（登録日：２００２年７月２３日）及び米国特許第６，４８５，９２０号（登録日：２００２年１１月２６日）に記載の事項全てが本明細書に参照として組み込まれる。これら特許は、新規な人間の成長因子アンタゴニスト・タンパク質及びこれらの活性変異体の化合物、単離したポリヌクレオチドを開示する。このポリヌクレオチドは、ポリペプチドをコード化する。ポリペプチドには、組みかえられたDNA分子、クローン遺伝子、アンチセンス・ポリヌクレオチド分子が含まれる。更に、これら特許は、抗体を開示し、この抗体は、１若しくはそれ以上のエピトープを特に認識する。エピトープは、ポリペプチドやハイブリドーマ上に存在するものである。ハイブリドーマは、ミトコンドリア及び細胞中のミトコンドリア内の代謝副産物として合成された有毒物質の抗体機能を作り出す。
本発明のいくつかの実施形態は、凝固可能な生体活性剤含有生体材料を備えるデバイスを提供する。この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は、デバイス表面の少なくとも一部に塗布されている。塗布の後、架橋試薬により、この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は架橋される。そして、生体活性剤は、上記した遺伝子のうち少なくとも１つを含むものである。

米国特許第６，４７６，２１１号（登録日：２００２年１１月５日）に記載の事項全てが本明細書に参照として組み込まれる。この特許は人間のCD39様タンパク質・ポリヌクレオチドを開示する。このポリヌクレオチドは、人間の胎児の肝臓−脾臓、大食細胞及びポリペプチドのｃＤＮＡライブラリから単離されたものである。このポリペプチドは、これらポリヌクレオチド及び突然変異体並びに変異体によりコード化されている。ＣＤ３９（分化のクラスタ３９：cluster of differentiation 39）は、単一クローン系の抗体のクラスタにより識別される細胞表面分子である。単一クローン系の抗体は、リンパ球の分化の系統或いは段階を識別するのに用いられてもよい。これにより、リンパ球の一のクラスが他のクラスと区別されることとなる。
本発明のいくつかの実施形態は、凝固可能な生体活性剤含有生体材料を備えるデバイスを提供する。この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は、デバイス表面の少なくとも一部に塗布されている。塗布の後、架橋試薬により、この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は架橋される。そして、生体活性剤は、上記した人間のCD39様タンパク質・ポリヌクレオチド或いはこれに類するものを備える。

米国特許第５，７８０，０５２号（登録日：１９９８年７月１４日）に記載の事項全てが本明細書に参照として組み込まれる。この特許は、細胞死から対象細胞を救出する方法を開示する。この方法は、分裂した細胞膜を有する対象細胞を特定の親和性を備える試薬−リポソーム接合に接触させる段階を備える。試薬−リポソーム接合の強さ並びに持続時間は、細胞膜分裂による細胞死を防ぐための接合を可能とするのに十分なものである。
この特許は、選択された試薬を、損傷を受けた対象細胞に運び、診断並びに治療を行う段階を備える方法を開示する。試薬−リポソーム接合は、線維芽細胞成長因子β、血管新生因子、心筋用の高いエネルギを備える基材、抗酸化剤、サイトカイン並びにコントラスト試薬からなる群から選択される生体活性剤を備える。
本発明のいくつかの実施形態は、凝固可能な生体活性剤含有生体材料を備えるデバイスを提供する。この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は、デバイス表面の少なくとも一部に塗布されている。塗布の後、架橋試薬により、この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は架橋される。そして、生体活性剤は、上記した線維芽細胞成長因子β、血管新生因子、心筋用の高いエネルギを備える基材、抗酸化剤、サイトカイン並びにこれに類するものを備える。

米国特許第６，４７５，７８４号（登録日：２００２年１１月５日）に記載の事項全てが本明細書に参照として組み込まれる。この特許は、抗血管新生活動効果を備えるポリペプチド並びにこれらポリペプチドをコード化する核酸に対する方法を開示する。この抗血管新生ペプチドは、少なくとも、プラスミノゲンのクリングル１−３を含む。この米国特許第６，４７５，７８４号は、血管新生並びに不必要な内皮細胞増殖によって特徴付けられる他の状態を抑止するポリペプチド及び核酸を用いる方法を提供する。
アンギオスタチンは、血管新生阻害剤である。アンギオスタチンは、自然に生ずるプラスミノゲンの内部分離物である。人間のプラスミノゲンは、５つの特徴的なタンパク質ドメインを備える。このタンパク質ドメインは、「クリングル構造」と称される。
本発明のいくつかの実施形態は、凝固可能な生体活性剤含有生体材料を備えるデバイスを提供する。この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は、デバイス表面の少なくとも一部に塗布されている。塗布の後、架橋試薬により、この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は架橋される。そして、生体活性剤は、上記した抗血管新生ペプチド、アンギオスタチン、血管新生阻害剤及びこれに類するものを備える。

米国特許第６，４３６，７０３号（登録日：２００２年８月２０日）に記載の事項全てが本明細書に参照として組み込まれる。この特許は、新規な単離したポリペプチド及びこのポリペプチドをコード化する新規な単離したポリヌクレオチドを有する方法並びに化合物を開示する。新規な単離したポリペプチド及びこのポリペプチドをコード化する新規な単離したポリヌクレオチドには、組み換え型ＤＮＡ分子、クローン遺伝子或いはこれらの退化型変異体を含む。特に、自然に発生する変異体、例えば、対立遺伝子変異体（allelic variants）、アンチセンス・ポリヌクレオチド分子、このようなポリペプチド上に存在する１若しくはそれ以上のエピトープを特に認識する抗体及びこのような抗体を作り出すハイブリドーマを含む。
米国特許第６，４３６，７０３号の化合物は更に、ベクタを含む。このベクタは、発現ベクタを含み、発現ベクタにはこの特許にいうポリヌクレオチドが含まれる。また、米国特許第６，４３６，７０３号の化合物は、このようなポリヌクレオチドを含むように遺伝子操作され作り出された細胞及びこのようなポリヌクレオチドを発現するように遺伝子操作された細胞を含む。
本発明のいくつかの実施形態は、凝固可能な生体活性剤含有生体材料を備えるデバイスを提供する。この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は、デバイス表面の少なくとも一部に塗布されている。塗布の後、架橋試薬により、この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は架橋される。そして、生体活性剤は、上記したアンチセンス・ポリヌクレオチド分子及びその類似物である。

米国特許第６，４５１，７６４号（登録日：２００２年９月１７日）に記載の事項全てが本明細書に参照として組み込まれる。この特許は、血管組織を治療する方法並びに哺乳類の血管新生を促進する方法を開示する。哺乳類には、効果を発揮するのに十分な量の化合物が投与される。この化合物は、ＶＲＰ（血管内皮成長因子関連タンパク質：vascular endothelial growth factor-related protein）を備える。
この米国特許第６，４５１，７６４号は、更に、血管内皮に作用する外傷を治療する方法を開示する。この方法は、外傷を被った哺乳類に、効果を発揮するのに十分な量のＶＲＰを含む化合物を投与する段階を備える。また、この米国特許第６，４５１，７６４号は、活性の欠如或いは哺乳類内のＶＲＰに対する受容体の阻害の欠如により特徴付けられる機能不全状態を治療する方法を開示する。
本発明のいくつかの実施形態は、凝固可能な生体活性剤含有生体材料を備えるデバイスを提供する。この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は、デバイス表面の少なくとも一部に塗布されている。塗布の後、架橋試薬により、この凝固可能な生体活性剤含有生体材料は架橋される。そして、生体活性剤は、上記した阻害剤、血管内皮成長因子関連タンパク質に対する受容体或いはこれに類するものである。

「JAMA. 2003;290:2292-2300頁及び2322-2324頁」で報告された内容全体は、本明細書に参照として組み込まれる。ミラノアポタンパク質（Milano Apoprotein）の注入は、急性冠症候群（ＡＣＳ）を伴って、患者内のアテローム性動脈硬化症の急速な退行をもたらす。このことは、「The Journal of the American Medical Association」が１１月５日に発行した予備的なランダムトライアルの結果として示されている。この高密度のリポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を対象とした静脈内治療は、アテローム性動脈硬化症に対する更なる治療の新たな試みを代表するものである。「自然に生ずるアポＡ−Ｉミラノ（ApoA-I Milano）として知られるアポリポタンパク質Ａ−Ｉの変異体を有する約４０人のキャリアは、非常に低い水準のＨＤＬ−Ｃ、明らかな長寿命及びこれらキャリアのＨＤＬ−Ｃの水準から予想され得るものよりもはるかに低いアテローム性動脈硬化症の発生率により特徴付けられる。」とSteven E、Nissen薬学博士並びに共同研究者（オハイオ州、Cleaveland Clinic Foundation）は述べている。ＡＣＳを患う１２３人の患者の年齢は、３８歳から８２歳の範囲である。これら患者は、２００１年１１月から２００３年３月の間で１０の米国センタでスクリーニングされたものである。そして、この中から５７人の患者がランダムに抽出される。プロトコルが完成した４７人の患者のうち、１１人が偽薬を投与され、２１人が低い投与量のアポＡ−Ｉミラノの組換え体のホスホリピッド・コンプレックス（ＥＴＣ−２１６）を投与され、１５人が高い投与量のアポＡ−Ｉミラノの組換え体のホスホリピッド・コンプレックス（ＥＴＣ−２１６）を投与される。投与は静脈注射により行われ、１週間おきに５回行われる。ＡＣＳ及び治療後２週間以内に行われた静脈血管に対する超音波測定は、偽薬を投与されたグループにおいてアテロームの体積が０．１４％の増加を示したのに対し、複合ＥＴＣ−２１６を投与されたグループにおいては、アテローム体積が１．０６％減少していることが明らかとされている。複合ＥＴＣ−２１６を投与されたグループにおいては、アテローム体積の減少の絶対値がベースラインから４．２％のところにある。

この外的に作り出されたＨＤＬ擬態のこの最初のトライアルは、アテローム性動脈硬化症の急速な退行の有意な証拠を示すものである。この著者は、「この新たなアプローチは、長期的な適用を伴って広い範囲の患者に展開可能であり、疾病率や死亡率といった臨床的終着点の多くを査定する価値がある」と述べている。この後に発行された論文において、Daniel J. Rader薬学博士（University of Pennsylvania School of Medicine：フィラデルフィア）は、いくつかの研究の限界について考察している。例えば、サンプルサイズが小さいことや治療期間が短いこと、静脈血管への超音波検査で判明したことと臨床学的優位点の関連性が不明確であること及び通常のアポＡ−Ｉの注入とアポＡ−Ｉミラノの注入の比較がないことがこの考察内で述べられている。

アポＡ−Ｉミラノ及びホスホリピッド・コンプレックスの作用メカニズムがアテローム性動脈硬化症の退行をもたらすか否かは不明であるが、仮定的には、今後行われる改良並びに肝臓による除去を伴って、アポＡ−Ｉミラノ及びホスホリピッド・コンプレックスの作用メカニズムは、アテローム性病変から漿液への逆方向のコレステロール・トランスポートを増大させるものである（JAMA. 2003;290:2292-2300頁）。アポＡ−Ｉミラノ変異体の位置１７３におけるアルギニンに対するシステイン置換は、二量化を可能とし、大きなＨＤＬ粒子を形成することを可能とする。大きなＨＤＬ粒子は、特に逆方向のコレステロール・トランスポートに作用する。生体外実験において、コレステロールが添加されたヘパトーム細胞からの増加したコレステロールの流出が、アポＡ−Ｉミラノのキャリア或いは遺伝子が導入されたネズミからの漿液で増殖することが示されている。結果として、将来、急性冠症候群を患っている患者が、病変部の急速な退行及び安定化をもたらすＨＤＬベースの治療を伴う「急速な誘導治療（acute induction therapy）」を受け、長期にわたる治療が行われ、これら病変の再成長を防ぐことが可能となるかもしれない。このモデルにおいて、長期のＨＤＬベースの治療は、予防段階の生体要素として必要とされることとなる。

本発明の生体活性剤は、アポＡ−Ｉミラノ或いはアポＡ−Ｉミラノの組換え体のホスホリピッド・コンプレックス（ＥＴＣ−２１６）及びこれらに類似するものを含む。これらは、患者のアテローム性動脈硬化症、狭窄症プラーク並びに易破綻性プラークの治療に好適に利用可能であり、病変部位の退行並びに安定化をもたらす。
本発明のいくつかの実施形態は、薬剤溶出ステントに関連する。この薬剤溶出ステントは、生分解性或いは非生分解性のステントベースを備える。ステントベースは、部分的に架橋された生体材料（例えば、コラーゲン）の少なくとも１つの層でコーティングされる。
ある実施形態において、少なくとも１つの生体材料の層が、アポＡ−Ｉミラノ或いはアポＡ−Ｉミラノの組換え体のホスホリピッド・コンプレックスを備える。
他の実施形態において、少なくとも１つの生体材料の層が、アポＡ−Ｉミラノ、アポＡ−Ｉミラノの組換え体のホスホリピッド・コンプレックス及び他の生体活性剤を備える。
他の実施形態において、本発明の薬剤溶出ステントは、生分解性或いは非生分解性のステントベースを備える。このステントベースは、生分解性ポリマ（或いは、生分解性ポリマ及び部分的に架橋された生体材料（例えば、コラーゲン）の組み合わせ）からなる少なくとも１つの層でコーティングされている。そして、この層にアポＡ−Ｉミラノ或いはアポＡ−Ｉミラノの組換え体のホスホリピッド・コンプレックスが添加されている。
好適な実施形態において、本発明に係る生分解性医療用デバイス或いは生分解性薬剤溶出ステントは、少なくとも１つの生体活性剤を備え、この生体活性剤は、アポＡ−Ｉミラノ、アポＡ−Ｉミラノの組換え体のホスホリピッド・コンプレックス、リポスタビル及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

（実施例１４）
ある実施形態において、本発明の一形態で用意されたステントは、ステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金のNitinol、形状記憶金属、コバルト−クロム合金、他のコバルト含有合金、生分解性ポリマ、非生分解性ポリマ、形状記憶ポリマ或いはその他これらに類するものから構成される。
本実施形態において、上記実施例９若しくは１０で説明されたステントは、更にＰＣ（ホスホリルコリン：phosphorylcholine）でコーティングされる。
他の実施形態において、ＰＣコーティングは、ステントの少なくとも内側の面（即ち、血管に挿入された後、血液と接触する面）に施される。
他の実施形態において、ＰＣコーティングは、ステントの少なくとも外側の面（即ち、血管に挿入後、組織に接触する面）に施される。
他の実施形態において、ＰＣコーティングは、ステントの周面全体にわたって施される。

ＰＣは、細胞膜の内側層及び外側層で見つけられる。しかしながら、ＰＣは外側の膜層に存在する主要成分である。ＰＣは、正の電荷及び負の電荷をともに運ぶので（両性イオン）、ＰＣは電気的に中性である。結果として、細胞膜の外側層は、血栓形成を促進しない。
ＰＣが材料上にコーティング或いは組み込まれると、タンパク質及び細胞接着は低減し、血栓形成が最小限化され、炎症反応が低減し、繊維状カプセル形成が最小限化される。
本発明のいくつかの実施形態は、薬剤溶出ステントに関する。このステントは、固定化抗体（例えばＣＤ３４或いはこれに類するもの）を備える。この固定化抗体は、循環血流から内皮始原細胞を誘引し、結果として、ステント支柱上、ステント支柱間を覆う内皮となる。
更なる実施形態において、この抗体が、ステントの少なくとも内側の面、少なくとも外側の面或いは面全体にわたって塗布される。

（可逆性架橋試薬）
ある医学的応用例の場面において、キャリアは、薬剤の装填及び薬剤の放出を容易にする。特にキャリアは、制御された薬剤放出或いは持続的な薬剤放出を可能とする。
ある実施形態において、薬剤キャリアは、生分解性或いは生体適合性を備える材料である。
更なる実施形態において、薬剤キャリアは、生体から得られたものであり、化学的に合成されたものではない。
他の実施形態においては、薬剤キャリアは、所望の程度或いは所望の範囲で架橋される。
他の実施形態においては、薬剤キャリアは、架橋試薬で架橋される。この架橋試薬は、略永久的に架橋構造を維持する。
他の実施形態においては、薬剤キャリアは、架橋試薬で架橋される。この架橋試薬は、架橋構造のうち少なくとも一部を非架橋状態にすることを可能とする。この可逆的な架橋試薬は、特定の薬剤放出場面用に作られた非可逆的な架橋試薬で架橋された架橋構造よりも早く生分解する架橋構造を作り出すことを可能とする。

プロアンソシアニジンは、ゲニピンのような自然に得られる架橋試薬であり、生体材料を架橋することが可能であることが報告されている（J Biomed Mater Res 2003;65A:118-123頁）。プロアンソシアニジンは、ブドウ種子、ナッツ、花、樹皮、フルーツ或いは野菜から一般的に入手可能である。プロアンソシアニジンは、ポリフェノール化合物の特定のグループの一部である。プロアンソシアニジンとタンパク質との間の相互作用に対する４つのメカニズムが仮定される。このメカニズムには、共有結合的相互作用、イオン的相互作用、水素結合的相互作用或いは疎水的相互作用が含まれる。プロアンソシアニジンとコラーゲン・マトリックスとの間の相互作用は、界面活性剤或いは水素結合を弱める溶剤により分裂される（可逆となる）。このことは、プロアンソシアニジンとコラーゲン・マトリックスの形成物は、主として、タンパク質アミドカルボニルとフェノリック・ヒドロキシルとの間の水素結合を含むものであることを示している（Prog Clin Biol Res 1986;213:67-76頁）。

フラボノイド及びポリフェノールが肌やその他の組織を、組織沈着を招く生分解（即ち、組織の架橋）に対して安定化させる効能を備えることが開示されている（J Am Leather Chem Assoc 1944;39:319）。フラボノイドは、一般的に２つのベンゼン環を備える。この２つのベンゼン環は、３つの炭素鎖で接続される。フラボノイドは、フラボノール、イソフラボノール、フラボン、フラボノン、イソフラボノン、イソフラボン、チャルコン及びこれらの類似物を含むものであってもよい。緑茶から得られるポリフェノール化合物（例えば、カテキン）は、関節炎のネズミのモデル化内で炎症を低減させることを示している。緑茶（ツバキ）から見つけられるこの種のカテキンは、エピガロカテキンガレート、エピカテキン、エピガロカテキン及びエピカテキンガレートを含むものであってもよい（H.Butr.2002;132:341-346頁）。カテキンのコラーゲンに対する架橋能力は、別の論文で示されている（Experientia 1981;37:221-223頁）。他の種のポリフェノール化合物は、没食子酸及びペンタガロイルグルコース（タンニン酸）を含むものであってもよい。
本発明のいくつかの実施形態は、生分解性ステントに関し、この生分解ステントは、可逆性架橋試薬で架橋される。可逆性架橋試薬は、ポリフェノール化合物を備える。ポリフェノール化合物としては、プロアンソシアニジン、エピガロカテキンガレート、エピカテキン、エピガロカテキン及びエピカテキンガレートが例示できる。

上述の説明から、生体物質を作る新規な或いは明らかとなっていないプロセスが組織治療の技術分野のために開示されることは喜ばしいことである。この生体物質が、上述のコラーゲン−薬剤−ゲニピン化合物或いはキトサン−薬剤−ゲニピン化合物であり、薬剤をゆっくりと放出するものであってもよい。
このプロセスは、薬剤を凝固可能な生体材料と混合する段階と、化学的に生体材料に処理を施す段階及び／又は架橋試薬を用いて薬剤を処理する段階と、凝固可能な薬剤含有生体物質を医療用デバイスに塗布する段階と、薬剤含有生体材料を凝固させる段階を組み合わせたものである。
結果として得られる生体物質は一般的に抗原性を低減させ、免疫抗原性を低減させ、酵素性劣化を低減させ、薬剤をゆっくりと放出することが可能である。本発明は特定の実施形態に関連して説明されてきたが、これら特定の実施形態は、本発明を単に説明するものにすぎず、本発明を制限するものとして解釈されるべきものではない。さまざまな変更や応用形態は、本発明の要旨の範囲内において当業者が適宜行うことが可能である。

グルタルアルデヒド及びゲニピンの化学的構造を示す。このグルタルアルデヒド並びにゲニピンは、本開示の化学的処理の一実施例に用いられる。 ガーデニア（Gardenia jasmindides Ellis）の果実内に存するイリドイド配糖体を示す（構造Ｉ）。 親化合物ゲニポシドを示す（構造ＩＩ）。親化合物ゲニポシドからゲニピンが派生する。 架橋試薬、分子間及び／又は分子内にコラーゲンを備えるグルタルアルデヒド（ＧＡ）に対して提案される架橋メカニズムを示す。 コラーゲン或いは本発明のある種の薬剤を含む反応体のアミノ基とゲニピンの間の提案される反応メカニズムを示す。 架橋試薬、分子間及び／又は分子内にコラーゲンを備えるゲニピン（ＧＰ）に対して提案される架橋メカニズムを示す。 アミノ含有コラーゲンとアミノ含有薬剤とを架橋するゲニピンに対する概略図である。 血管用ステントの断面図の概略的一例を示す。血管用ステントは、薬剤含有コラーゲンでコーティングされている。また、薬剤含有コラーゲンは、本発明の原理にしたがいゲニピンで架橋されている。 血管用ステントの断面図であり、ステントの一実施形態を示す。ステントは、薬剤含有コラーゲンの層でコーティングされている。薬剤含有コラーゲンはゲニピンで架橋されている。 薬剤含有コラーゲンの層でコーティングされた血管用ステントの長手方向断面図であり、他の実施形態を示す。薬剤含有コラーゲンの層は、ゲニピンで架橋されている。 生分解性ステントを示す図である。生分解性ステントは、第１の支持領域を備え、第１の支持領域は、ステントの連続的な周面部の少なくとも一部を備える。また、生分解性ステントは、第２の治療領域を備える。 図９のＩ−Ｉ線における生分解性ステントの拡大図である。第１の支持領域と第２の治療領域の界面を示す。 患者の易破綻性プラークへの本発明に係る生分解性ステントの配置を示す斜視図である。 本発明の原理にしたがう螺旋状（ヘリカル状）の生分解性ステントの一実施形態である。 本発明の原理にしたがう複螺旋状（ダブルヘリカル状）の生分解性ステントの一実施形態である。 配設前の状態における開放環状の生分解性ステントの一実施形態を示す図である。 配設後の状態における開放環状の生分解性ステントの一実施形態を示す図である。 本発明にしたがう開放環状の生分解性ステントの他の実施形態を示す図である。 本発明にしたがう開放環状の生分解性ステントの更なる実施形態を示す図である。 本発明にしたがう開放環状の生分解性ステントの他の実施形態を示す図である。この生分解性ステントは螺旋状に方向付けられた開放パターンを備える。 本発明にしたがう開放環状の生分解性ステントをインタロックする一実施形態を示す。

Claims (28)

1. 少なくとも１つの生体材料からなる層若しくは領域を備える架橋された生分解性ステントであって、
   前記生体材料が少なくとも１つの生体活性剤を備えるとともに前記生体材料と架橋するための手段に架橋結合されることを特徴とする生分解性ステント。
2. 前記生体材料が、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、キトサン、ＮＯＣＣ、フィブリン接着剤、生体シーラント、キトサン−アルギン酸塩錯体及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料であることを特徴とする請求項１記載の生分解性ステント。
3. 前記生体材料が架橋試薬により架橋し、
   該架橋試薬が、ゲニピン、ゲニピン類似物、ゲニピン誘導体、これらの組み合わせ、アグリコン・ゲニポシド酸、エポキシ化合物、ジアルデヒド・スターチ、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ジメチルスベルイミノ、カルボジイミド、サクシニミジル、ジイソシアナート、アシルアジ化物、ロイテリン及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料であることを特徴とする請求項１記載の生分解性ステント。
4. 前記生体材料が、該生体材料を架橋する手段により架橋され、
   該手段が、前記生体材料に紫外線を照射すること、前記生体材料に脱水素熱処理を施すこと、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィンに前記生体材料を曝すこと、アスコルビン酸銅に前記生体材料を曝すこと、グルコース−リシンに前記生体材料を曝すこと或いは光酸化剤に前記生体材料を曝すことであることを特徴とする請求項１記載の生分解性ステント。
5. 前記生体材料が可逆性の架橋試薬により架橋され、
   該可逆性の架橋試薬が、ポリフェノール化合物、プロアントシアニジン、エピガロカテキンガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート及びこれらの組み合わせからなる群から選択される試薬であることを特徴とする請求項１記載の生分解性ステント。
6. 前記生体材料が円筒形状に形成され、
   前記生体材料は、水と接触する前において第１周長を備えるとともに水と接触した後において第２周長を備え、
   前記第２周長が、前記第１周長よりも少なくとも５％以上長いことを特徴とする請求項１記載の生分解性ステント。
7. 前記ステントが、開放環状に形成された複数のステント部材を備え、
   該ステント部材は、細長いステントベースに沿って配され、
   前記ステントが円筒形状に形成されることを特徴とする請求項１記載の生分解性ステント。
8. 前記ステントが略円筒形状に形成され、
   前記ステントが少なくとも１つの螺旋状のフィルムを備えることを特徴とする請求項１記載の生分解性ステント。
9. 少なくとも１つの生体材料からなる層若しくは領域を備える架橋された生分解性ステントであって、
   前記生体材料が少なくとも１つの生体活性剤を備えるとともに前記生体材料と架橋するための手段に架橋結合されることを特徴とする生分解性インプラント。
10. 前記インプラントは、第１生体活性剤を備える第１生体材料からなる第１層若しくは第１領域と、
    第２生体活性剤を備える第２生体材料からなる第２層若しくは第２領域を備えることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
11. 前記インプラントが更に、第３生体活性剤を備える第３生体材料からなる第３層若しくは第３領域を備えることを特徴とする請求項１０記載の生分解性インプラント。
12. 少なくとも１つの層若しくは領域が、生分解性の形状記憶ポリマからなることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
13. 前記少なくとも１つの生体活性剤が、鎮痛剤／解熱剤、抗喘息剤、抗生物質、抑制剤、抗糖尿病剤、抗カビ剤、血圧降下剤、消炎剤、抗腫瘍剤、抗不安薬、免疫抑制剤、抗偏頭痛剤、鎮静剤／催眠剤、抗精神病薬、抗躁薬、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗痛風剤、抗凝血剤、血栓溶解薬、抗繊維素溶解薬、抗血小板物質並びに抗菌物質、抗ウィルス物質、抗微生物剤、抗感染剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料であることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
14. 前記少なくとも１つの生体活性剤が血管新生因子若しくは血管新生阻害因子からなることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
15. 前記少なくとも１つの生体活性剤が、アクチノマイシンＤ、パクリタキセル、ビンクリスチン、メトトレキセート、アンギオペプチン、バチマスタット、ハロフジノン、シロリムス、タクロリムス、エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、トラニラスト、デキサメタゾン、マイコフェノリック酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料であることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
16. 前記少なくとも１つの生体活性剤が、ロバスタチン、トロンボキサンＡ_２シンセターゼ阻害因子、エイコサペンタエン酸、シプロステン、トラピジル、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アスピリン、ヘパリン及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料であることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
17. 前記少なくとも１つの生体活性剤が、アリシン、チョウセンニンジン抽出液、ギンセノシドＲｇ１、フラボン、イチョウ抽出液、グリチルレチン酸、リポスタビル、プロアンソシアニド及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料であることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
18. 前記少なくとも１つの生体活性剤が、アポＡ−Ｉミラノ或いはアポＡ−Ｉミラノの組換え体のホスホリピッド・コンプレックスであることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
19. 前記少なくとも１つの生体活性剤が、生体細胞或いは血管内皮前駆細胞であることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
20. 前記少なくとも１つの生体活性剤が、血管内皮成長因子、トランスフォーミング成長因子β、インシュリン様成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子及びこれらの組み合わせからなる群から選択される成長因子であることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
21. 前記生体材料が、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、キトサン、ＮＯＣＣ、フィブリン接着剤、生体シーラント、キトサン−アルギン酸塩錯体及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料であることを特徴とする請求項９記載のインプラント。
22. 前記生体材料が、ゲニピン、ゲニピン類似物、ゲニピン誘導体、これらの組み合わせ、アグリコン・ゲニポシド酸、エポキシ化合物、ジアルデヒド・スターチ、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ジメチルスベルイミノ、カルボジイミド、サクシニミジル、シイソシアナート、ロイテリン、アシルアジ化物からなる群から選択される材料であることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
23. 前記生体材料を架橋する手段が、前記生体材料に紫外線を照射すること、前記生体材料に脱水素熱処理を施すこと、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィンに前記生体材料を曝すこと、アスコルビン酸銅に前記生体材料を曝すこと、グルコース−リシンに前記生体材料を曝すこと或いは光酸化剤に前記生体材料を曝すことであることを特徴とする請求項９記載のインプラント。
24. 前記生体材料を架橋する手段が、架橋試薬を用いての架橋であり、
    該可逆性の架橋試薬が、ポリフェノール化合物、プロアントシアニジン、エピガロカテキンガレート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート及びこれらの組み合わせからなる群から選択される試薬であることを特徴とする請求項９記載の生分解性インプラント。
25. 患者の対象組織を治療する方法であって、
    該方法は、少なくとも１つの生体活性剤を備える生体材料からなる少なくとも１つの層或いは領域を備える生分解性ステントを用意する段階と、
    前記生体材料を架橋する段階と、
    前記対象組織に前記ステントを運び、前記生体活性剤を放出し、前記対象組織を治療する段階からなることを特徴とする方法。
26. 前記対象組織が、動脈硬化プラーク若しくは易破綻性プラークであることを特徴とする方法。
27. 架橋性材料からなる少なくとも１つの層若しくは領域を備える架橋された生分解性ステントであって、
    前記架橋性材料が、少なくとも１つの生体活性剤と前記生体材料を架橋する手段を備えることを特徴とする生分解性ステント。
28. 前記架橋性材料が、ポリアミド或いはポリエステルアミドからなることを特徴とする請求項２７記載の生分解性ステント。

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