JP2007525647A - 高密度保存およびアッセイプラットフォームを提供するマルチウェルプレート - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、マルチプルウェルプレートに関し、特に化合物の保存および生物学的アッセイのための高密度プレートに関する。
プレートは複数の液体リザーバーを含む容器である。これは、その用途に依存して2から数千のリザーバー(ウェルとも呼ばれる)を有し得る。最も一般的な配列は96ウェルまたは384ウェルを有する。Society for Biomolecular Screeningはプレート配置のための標準を設定している。プレートは典型的には、ウェルの数に関わらず127.76×85.47mmのフットプリントを維持する。ウェルの数および間隔は、9mmの中心対中心の間隔のあいた8×12ウェルを有する96ウェルプレートでほぼ標準化されている。他のプレートはこのパターンを基礎としている。ウェル密度を増加させるために、96ウェルプレートのx方向およびy方向のウェル数を整数倍し、かつ同じ数で96ウェルの間隔を割り算する。例えば、3456ウェルプレートは、x軸方向とy軸方向の両方(またはウェルがそれに沿って整列する直交軸)で6倍のウェルの数を有し、1.5mm間隔の48×72ウェルをそのプレートに与える。
上記の観点において、保存およびアッセイのための二重用途高密度プレートは、フレームおよび384個より多くの活性ウェルのマトリックスを備える。このマトリックスの活性ウェルは、フレーム中に配置された壁および溶媒耐性物質を含む底部分によって規定される。溶媒耐性物質は好ましくはDMSO耐性であり、かつ好ましくはシクロオレフィンポリマーを含む。活性ウェルの壁を備えるフレームもまた、好ましくは、溶媒耐性物質、例えば、シクロオレフィンポリマーなどのDMSO耐性物質から形成される。以下に説明されるように、フレーム材料およびウェルの底面の材料は、異なる溶媒耐性物質、もしくははDMSO耐性のシクロオレフィンポリマー物質であり得、または、例えば、好ましくは、実質的な透過性を示す不透明なウェル壁およびウェル底面を有するプレートを提供するための、同じ物質の異なる修飾もしくはプロセスのバリエーションであり得る。
米国意匠特許第D265,124号、同第D266,589号、同第D269,702号、同第D288,604号、および同第D317,360号;ならびに
国際公開公報第96/30540号(Tsien)、同第93/13423号(Akong)、同第86/07606号、同第92/01513号、同第92/01553号、同第94/23839号、同第95/222406号、および同第96/39481号;ならびに
以下に示す好ましい態様は、プラットフォーム中に配置されたマルチプルウェルを備えるマルチプルウェルプレートを含む。好ましい態様のマルチウェルプレート中の各ウェルは、生物学的試料および生化学的試料の分光学的測定のための適切な不透明な側面および透明または実質的に透明な底面を有する。材料または好ましくは同じ材料(すなわち、シクロオレフィンポリマーまたはコポリマー)の異なるプロセスのバリエーションおよび/もしくは修飾(ウェル壁およびウェルの底面を含む)もまた、好ましくは、化学試料および生物学的細胞の保存を可能にするために十分な熱的、機械的、および化学的な耐性を有する。好ましい材料は、本明細書を通して、および特許請求の範囲において、本発明においてはシクロオレフィンポリマーと言及されていることが注意されるべきである。この用語が使用される場合、これは、実施例または他の箇所で明確に区別されない限り、シクロオレフィンポリマー(COP)およびシクロオレフィンコポリマー(COC)を含むことを意味する。
(1)300〜800nmの範囲の波長を有する光によって照射されたときの低い固有の蛍光;
(2)広範な蛍光プローブを異なる分光学的アッセイにおいて使用されることを可能にするための同じ範囲にわたる波長を有する光の高い透過率;
(3)例えば、滅菌を可能にするための、蒸気への曝露後の光学的透過率の最小限の変化(例えば、約1%未満);
(4)アッセイが構築され、次いで、アッセイのアウトプットを測定することのために必要とされる生物学的反応または化学的反応が試料の量の損失なしで続いて起こることを可能にするような時間の間、保存されることを可能にするための低い水蒸気浸透性(例えば、24時間あたり約0.5gm/m2未満);
(5)プレート構築のために必要である種々の操作に耐えるため、ならびに自動輸送およびロボットによる取り扱いの間のプレートの変形を妨害するための大きな衝撃強度、引張強度、および曲げ強度(例えば、約1GPaよりも大きな引張係数);
(6)特定の許容度までプレート上で小さな特徴の製造を可能にするための、低い成形収縮(例えば、約0.4%未満)および低い融解粘度(例えば、200°において10/sの剪断速度において約2000Pa-s未満);
(7)溶解された化学化合物濃縮物を維持するために使用されるDMSOおよび他の溶媒に対する高い耐性;
(8)細胞に対する低い毒性;ならびに
(9)ウェル壁への吸着性の損失を妨害するための、アッセイにおける化学化合物または生化学化合物または薬剤との低い相互作用(例えば、約90°より大きなアークの水接触角)。
プレート10は好ましくはシクロオレフィンポリマー(COP)で、または上記のように、代替的にシクロオレフィンコポリマー(COC)で射出成形される。図3aを参照すると、ボディー18は好ましくは底面に固定されたクリアフィルム20とともに黒色である。クリアフィルム20は、あらかじめ押し出され型に配置され、その後黒色ボディー18のための材料が射出される。型はステンレス綱から作られ、プレート10の外壁に配置された4つの射出ゲートを使用する。これは、ウェル12を作るための磨かれたコアピン、およびウェルが固化した後でコアピンから一部を取り除くためのストリッパープレートを有する。黒色ボディー18は好ましくはZeonexレジンまたはZeonorレジン、好ましくはZeonex 480、480R、690R、またはZeonor 1420Rから作られ、クリアフィルム20は好ましくはZeonor 750またはZeonex 480、480R、690もしくは690Rである(ZeonorレジンまたはZeonexレジンはZeon Corporation, Tokyo, Japanより入手可能である)。これらのレジンの処方は、望ましい成形特性およびフィルム押出特性を有する。他のグレードのZeonorレジンまたはZeonexレジンもまた望ましい特性を示す。両方の材料が非常に低い自己蛍光を有し、これは、プレート中で実行される研究の性質ゆえに重要である。また、クリアフィルム20のために使用される物質、Zeonor 750は、230〜350nmまでで光学的に透明である。COPは生体適合性でありかつジメチルスルホキシド(DMSO)(低分子薬物候補を溶解および保存するために最も一般的に使用される有機溶媒)に対して耐性である。言及されるように、光学的プレートを作製するために使用される多くのポリマー(すなわち、ポリスチレン)はDMSO耐性ではなく、このことがこれらを化学物質保存プレートとしての使用のために望ましくなくする。COPのDMSO耐性および光学的品質は、好ましい態様:化合物保存および生物学的アッセイのプレートの二重用途を容易にする独特な特徴である。別の製造業者である、Hoescht Corporationは、TOPAS製品品目のシクロオレフィンのコポリマーおよびポリマーを製造している。
好ましいプレート10の形状は、ウェル12の上端がプレート10の上端とほぼ同一平面状にあるようなものである。これは、ソースウェル中の液体が、音響的に分配されながら、標的に対して非常に密接に配置されることを可能にする。このプレート10の平底はまた、音響的な分配のために有利である。なぜなら、音響的作動装置は、そのメニスカスが保存プレート10の底面と接触して配置されるカップリング液体の注入管を通してエネルギーを伝達するからである。分配器がウェル12からウェル12まで移動するとき、カップリング液体は表面張力を介して接触を維持するプレート10の底面に沿って引っ張られる。プレート12における底面20の不規則性は、このカップリングを破壊し、かつ分配を困難にする。
図3aおよび図3bは、2つまたはそれ以上の活性ウェル12およびダミーウェル22の横断側面図を模式的に図示し、各々が特定の行または列にあり、マルチプルウェルプレート10のそれぞれの隣接する列または行において、好ましい態様に従うふた24をまた有する。図示されるように、ふた24とウェル12の上端の間の小さなギャップ30または空間30が存在し、これは有利には小さく、例えば、1/8インチ以下または1/16インチ以下でさえある。図3aを具体的に参照すると、ウェル12中の液体26が蒸発し、かつ蒸気28になるとき、その蒸気28の部分圧はウェル12の上の空間30において増加する。これは系が平衡に達するまで起こり、この時点で液体26は蒸発することを停止する。この状況は、プレート10の端においては異なる。ここでは、生じる蒸気は蒸発制御ウェル22またはダミーウェル22から離れて、環境の外に拡散する。この系は平衡には達することなく、その代わりに、液体26は蒸発し続け、かつ蒸気28は無限に離れて拡散し続ける。端にある小さなウェルは、この現象を大きなウェルよりも強烈に受ける。なぜなら、端からのそれらの平均距離が有意に短いからである。このために、好ましい態様の系は、「活性」、「アッセイ」、または「実際の」ウェル12のマトリックスを取り囲む「ダミー」ウェル22の環を備える。これらの「端」、「蒸発制御」または「ダミー」ウェル22からの蒸気の蒸発の増強は、アッセイの結果に影響を与えない。なぜなら、これらのウェルからのアッセイデータは、好ましい態様に従うアッセイ結果においては使用されないからである。
上記に言及したように、小さなウェル12は、一般的に、(他の点では等しいが)大きなウェルではなく小さなウェルにアクセスする機器に関して、より正確にされる必要がある。図2bを参照すると(図4b、図6a、および図6bもまた参照されたい)、4つの光学基準42が各々の長い寸法の周辺部分13において、好ましくはプレート10の角の近くに2つ配置される。各々が反射性凸型半球形状、球状部分、曲面状表面であり、またはさもなくば特定の整列した光を特定の整列した検出器まで反射するように配置され、シグナル強度の密度に対して、検出器の網羅する領域を効率的にバランスをとる最適化整列を用い、好ましくは、磨かれた表面を有する部分に成形される。カメラ上に装着されたリングライトは、生じる画像が非常に小さく(10〜20ミクロン)、高コントラストの反射であるように半球を照射し得る。これは、すべての射出成形部分がわずかに異なり、それゆえに非常に正確な整列が各プロモーター10の幾何学的配置を個々に登録することによってより高度に保証され得るので、有用である。
好ましい態様において、マルチウェルプラットフォームが、Zeonor 750 COCレジンまたはZeonor 1420RレジンまたはZeonex 480 COPレジンまたはZeonex 690R(Zeon Chemicals, Tokyo, Japan)から完全に製造される。代替的には、好ましい態様は、当業者によって理解され得るように、シクロオレフィンコポリマー(COC)およびシクロオレフィンポリマー(COP)のバリエーションを含む。Zeonor 750レジンまたはZeonor 1420RレジンまたはZeonex 480 COPレジンまたはZeonex 690Rは、多機能マルチウェルプラットフォームの多様な要件に合致する材料のために必要とされる多数の特徴を提供する。これらの特徴には、分光学的アッセイに伴う最小限の妨害を保証するための低い固有の蛍光および高い透過率、溶媒の適合性を保証するための化学的不活性、および生物学的アッセイの生存度を保証するための低い細胞毒性が含まれる。Coassinら(2001、米国特許第6,232,114号、上記の参照として本明細書に組み入れられる)は、COCレジンのコポリマー化のため、およびこれらのレジンからのマルチウェルプレートを成形するための多数の製造方法を開示する。これらの方法は、それらの全体が参照として本明細書に組み入れられる。この特許に記載されている、COCレジンを超えた好ましいZeonor 750Rレジンのいくつかの利点は、触媒なしでの重合、着色方法、および短波長紫外線の吸収の減少である。触媒なしでの重合は、COC重合反応におけるシクロアルカンおよびポリエチレンモノマーへの熱活性化部分の官能基化の使用によって達成される(Technical Report「Zeonex and Zeonor Technology Applications」、Zeon Corporation, 2002、これは参照としてその全体が本明細書に組み入れられる)。これは、極度に低いレベルの残渣の触媒(例えば、重金属など)をレジン中に生じ、これは、アッセイ試料中に浸出し得、細胞にとって毒性であり得、または偽の生物学的活性をもたらし得る。
異なる型の蛍光モニタリングシステムが、蛍光プローブ(例えば、蛍光色素または基質)を用いて本発明を実施するために使用され得ることが認識される。好ましくは、ハイスループットスクリーニングに供されるシステム(例えば、96ウェルまたはそれ以上のマイクロタイタープレート)が使用される。蛍光物質に対してアッセイを実行する方法は当技術分野において周知であり、例えば、以下において記載されている:Lakowicz,J.R., Principles of Fluorescence Spectroscopy, New york: Plenum Press (1983); Herman, B., Resonance Energy Transfer Microscopy; Fluorescence Microscopy of Living Cells in Culture, Part B, Methods in Cell Biology, vol. 30, Taylor, D.L. & Wang, Y.-L.編, San Diego: Academic Press (1989), pp. 219-243; Turro, N.J., Modern Molecular Photochemistry, Menlo Park: Benjamin/Cummings Publishing Col, Inc. (1978), pp. 296-361およびMolecular Probesカタログ(1997), OR, USA。
本発明の方法は、分析物、例えば、試料中の、標的の活性を調節する際に有用である化学物質の存在を検出するための標的を使用する。代表的には、以下に議論されるように、標的は、細胞表面タンパク質または酵素などのタンパク質であり得る。生物学的プロセスまたは標的は、生化学的アッセイ(細胞を含まない標的)または細胞ベースのアッセイ(細胞に付随した標的)のいずれかにおいてアッセイされ得る。この方法はまた、試料中の生物学的プロセスまたは標的の調節物質を同定するために使用され得る。この方法は、試料から放射される光を検出することによって、本発明のマルチウェルプラットフォームに含まれる試料中の分析物の存在を検出する。この方法は以下の工程を含む:第1の波長の放射を用いて少なくとも1つの試料を励起する工程、ここで、分析物を含むことが疑われる少なくとも1つの試料が本発明のマルチウェルプラットフォームの少なくとも1つのウェルに配置され、これが生物学的プロセスまたは標的を含み得る。試料および生物学的プロセスまたは標的はウェル中で接触され得るか、またはウェルの外で接触されて後でウェル中に配置され得る。試料から発光する第2の波長の放射の発光が測定され、ここで、測定される第2の波長の放射の量は試料中の分析物の存在または非存在を示す。
本発明はまた、治療活性および毒性について治療剤を試験するための方法を提供する。治療剤は、本発明のマルチウェルプラットフォームにおいて、生物学的プロセスまたは標的の調節活性を有することが疑われている試験化学物質を、生物学的プロセスまたは標的と接触させることによって同定される。試料が調節物質を含むならば、試料中の蛍光レポーター生成物の量は、例えば、細胞の内部または外部において、バックグラウンドまたは対照のレベルと比較して増加するかまたは減少するかのいずれかである。蛍光レポーター生成物の量は、第1の波長の適切な放射を用いて蛍光レポーター生成物を励起すること、およびその試料から発光した第2の波長の放射の発光を測定することによって測定される。発光の量は、発光のバックグラウンドまたは対照レベルと比較される。試験化合物を有する試料が、対照またはバックグラウンドのレベルの発光と比較して増加または減少した発光を示すならば、候補調節物質が同定される。発光の量は試料中の治療剤の量または強度と関連する。このような方法は、例えば、Tsien(PCT/US90/04059)において記載される。周知の方法を使用して、候補調節物質を構造、強度、毒性、および薬理について、さらに特徴付けおよびモニターすることができる。
同定されると、候補調節物質は、公知の方法を使用して毒性効果について評価され得る(Lu, Basic Toxicology, Fundamentals, Target Organs, and Risk Assessment, Hemisphere Publishing Corp., Washington (1985); Culbrethの米国特許第5,196,313号(1993年3月23日発行)およびBenetの米国特許第5,567,952号(1996年10月22日発行)を参照されたい)。例えば、候補調節物質の毒性は、1つの細胞株(例えば、哺乳動物、すなわちヒトの細胞株)に対するインビトロの毒性を決定することによって確立され得る。候補調節物質は、例えば、全体の生物によって代謝される後の化学物質の毒性特性の増加または減少を決定するために、例えば、組織抽出物(例えば、ミクロソーム調製物なとの肝臓の調製物)で処理され得る。これらのタイプの研究の結果は、しばしば、ヒトを含む哺乳動物などの動物において化学物質の毒性特性の予測となる。
候補調節物質の効力は、いくつかの当技術分野において認識されている方法、例えば、インビトロ方法、動物モデル、またはヒト臨床試験などを使用して確立され得る(Creasey、前記を参照されたい)。いくつかの疾患または状態のためのインビトロモデルが存在することが認識されている。例えば、HIV感染細胞の寿命をインビトロで延長する化学物質の能力が、HIV感染またはAIDSを治療するために有効であると予測される化合物を同定するための受容可能なモデルであると認識されている(Dalugeら、Antimicro. Agents Chemother. 41:1082-1093 (1995)を参照されたい)。さらに、インビトロでT細胞の増殖を妨害するシクロスポリンA(CsA)の能力は、免疫抑制剤として有効であると予測される化合物を同定するための受容可能なモデルとして確立されている(Suthanthiranら、前記(1996)を参照されたい)。ほとんどすべての治療剤、疾患、または状態のクラスについて、受容可能なインビトロモデルまたは動物モデルが利用可能である。このようなモデルは、例えば、胃腸障害、癌、心臓病、神経生物学、および免疫学のために存在している。さらに、これらのインビトロ方法は、候補調節物質に対する代謝の効果の信頼できる指標を提供するために、組織抽出物(例えば、ミクロソーム調製物なとの肝臓の調製物)を使用し得る。同様に、受容可能な動物モデルは、種々の疾患または状態を治療するために化学物質の効力を確立するために使用され得る。例えば、ウサギのひざは、関節炎を治療する際の効力について化学物質を試験するための受容可能なモデルである(ShawおよびLacy, J. Bone Joint Surg. (Br) 55: 197-205 (1973)を参照されたい)。関節炎を治療するためにヒトにおける使用が認可されているヒドロコルチゾンはこのモデルにおいて有効であり、これはこのモデルの妥当性を確証する(McDonough, Phys. Ther. 62: 835-839 (1982)を参照されたい)。候補調節物質の効力を決定するために適切なモデルを選択する場合に、当業者は、適切なモデル、用量、および投与の経路、レジメ、および終点を選択するために当技術分野における状態によって導かれ得、このようなものとして、過度の負担はない。
上記に示されるインビトロ方法およびインビボ方法はまた、候補調節物質の選択性を確立する。化学物質が広範な種々の生物学的プロセスを調節し得、または選択できることが認識される。本発明に基づく細胞のパネルは、候補調節物質の特異性を決定するために使用され得る。選択性は、例えば、化学療法の分野において明白であり、ここでは、癌細胞に対して毒性であるが非癌細胞に対して毒性ではない化学物質の選択性が明白に望ましい。選択性調節物質は、これらが臨床設定においてより少ない副作用を有するので好ましい。候補調節物質の選択性は、種々の候補経路および感受性を示す複数の細胞株に対する候補調節物質の毒性および効果を試験することによって、インビトロで確立され得る。これらのインビトロ毒性研究から得られるデータは、これは、候補調節物質の毒性、効力、および選択性を決定するための拡張された動物モデル研究(ヒト臨床研究を含む)であり得る。
本発明は、本明細書に記載される方法の操作、システム、または成分によって活性を有すると同定された、新規な化学物質などの組成物、および治療剤を含む。新規な化合物は、本明細書中で使用される場合、本願の出願日において当技術分野においてすでに公知である化学物質は含まない。代表的には、化学物質は、本発明を使用することから活性を有すると同定され、次いで、その構造が、化学構造の独自仕様のデータベースから明らかにされるか、または質量スペクトル分析などの分析技術を使用して決定される。
図6a〜6fは、好ましい態様に従うマルチウェルプラットフォーム60を示す。詳細には、図6a〜6fはそれぞれ、好ましい態様に従うマルチウェルプレートの、上面、下面、前面、後面、および対面の側面図を模式的に図示する。
本実施例において、化学化合物は実施例1において記載されたように構築されたマルチウェルプレートに分配された。化合物は、液体が首尾よく各ウェルに分配されたか否かの決定を可能にするための蛍光マーカーとともに混合された。
本実施例において、プラットフォームを通して途中までのみ伸びるウェルアレイの端に沿ったウェル(例えば、図3a〜3bのエレメント22)は、プラットフォームを通して最後まで伸びるウェル(例えば、図3a〜3bのエレメント12)における液体内容物の蒸発を妨害するために使用される。
本実施例において、蛍光マーカーフルオレセインの少量の溶液が、高密度マルチウェルプレートから第2の高密度マルチウェルプレートに移され、かつその蛍光が測定される。3456-ウェル高密度マルチウェルプレートの3456個の各々の試料ウェルが、DMSOおよび水の75:25(体積比)混合液中に溶解された50μMフルオレセインの2μL溶液で満たされた。フルオレセインは、単一のディスペンサー開口部(直径200μm)のすぐ下に各ウェルの中心を移動したロボットX-Y動作ステージを使用してソースプレートに負荷した。ステンレス綱シャフトの底部に配置されるディスペンサー開口部を、8psiに加圧されたフルオレセインの濃縮溶液を含むリザーバーに接続した。リザーバーとディスペンサー開口部の間に割り込んだソレノイドバルブを、各ウェルに濃縮物を放出するために、制御された時間の間、作動させ、次いで、プレートを、ディスペンサーの下の次のウェルに移動するように配置した。このソースプレートが満たされた後、これは、ロボットポジショナー中の上側に装着され、これは、San Jose, CAのEDC Biosystems, Inc.から入手した単一の小型の音響レンズ(Elrod, S. A., B. T. Khuri-Yakub, C. F. Quate. 1988. 「Acoustic lens arrays for ink printing」、米国特許第4,751,530号、これはその全体が参照として本明細書に組み入れられる)の上に配置されることを可能にした。第2に、送り先プラットフォームをして働くための空の3456ウェルプレートを、第1のプレートの上端に、上下逆さまにして装着した。上下逆さまにした第2のプレートを、ソースプレートと位置を合わせるように配置し、その結果、上下逆さまのプレートの各ウェルが、ソースプレートにおける対応するウェルの上端の開口部の上に直接配置された。ソースプレートから送り先プレートに分配するために、音響レンズを各ウェルの近くに配置した。音響的接触が、レンズの周辺で流れ、かつウェルの底面に付着した液体の噴水によってなされる。このレンズは、ソースウェル中の液体の表面から、およびその上の上下逆さまの送り先ウェルへのフルオレセイン濃縮物の10nL液滴を放出する様式で作動した。この手順は、送り先プレートのすべての試料ウェルがソースフルオレセインの10nLアリコートを受容するまで、音響レンズの上のプレート対を再配置すること、および分配を作動させることによって、ソースプレート中の各ウェルについて反復された。送り先プレート中の各ウェルは、引き続いて、上記のソレノイドバルブ作動ディスペンサーを使用して、2μLの75:25のDMSO:水で満たされた。各ウェル中のフルオレセインの蛍光は、各ウェルの発光された光の強度を測定するための光電子増倍管を利用する蛍光励起-発光光学系を用いて読み取った。
本実施例において、マルチウェルプレートが、シトクロムP450(CYP 3A4)アイソザイム阻害について化学化合物をスクリーニングするための分光学的アッセイプラットフォームとして使用された。このアイソザイムは、通常、肝臓に局在し、これは疎水性薬物、発癌剤、および他の潜在的に毒性の化合物の解毒に関与する。CYP 3A4阻害の同定は、治療剤としての化学化合物の潜在能力の重要な評価である。このアッセイは、CYP 3A4のための蛍光発生基質、ベンジルオキシメチルレゾルフィン(BOMR)(例えば、MakingsおよびZlokarnik, 2003,「Optical molecular sensors for cytochrome P450 activity」、米国特許第6,514,687号によって記載される)を利用する。水性溶液中で、BOMRは非蛍光性であり、530nnmで励起されたときに605nmにおけるその発光が読み取られる。ベンジルメチルエーテル部分がCYP 3A4によってBOMRから切断されたときに、遊離のレゾルフィンが産生され、これが530nnmで励起されたときに605nmにおいて蛍光を発する。従って、CYP 3A4の活性を阻害する化学化合物の存在下で、BOMRは非蛍光性のままである。
本実施例において、M1ムスカリン性レセプターおよびNF-AT-β-ラクタマーゼレポーター遺伝子をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトされたジャーカット細胞株におけるカルバコールの濃度応答が、マルチウェルプレートを使用して得られる。このトランスフェクトされた細胞株において、カルバコールはM1ムスカリン性レセプターを刺激するように働き、その結果、NFAT-β-ラクタマーゼレポーター遺伝子が発現される。発現されたときに、この遺伝子はβ-ラクタマーゼを産生し、次いで、これは、インタクトな場合と、β-ラクタマーゼによって切断された場合とで異なる発光波長を示す、蛍光プローブ(例えば、CCF4-AM)を使用して検出され得る。CCF4は、M1レセプター活性化に応答して発現されるβ-ラクタマーゼのための基質である、セファロスポリンリンカーによって互いに共有結合された2つの蛍光部分、ドナーおよびアクセプターを含む。ドナー部分が400nmの光によって励起されるとき、その励起エネルギーは連結されたアクセプター部分に移動され、その結果、460nmにおけるドナーの励起は低く、感作されたアクセプターのからの530nmにおける発光は高い。β-ラクタマーゼによるリンカーの切断は、CCF4から2つの蛍光部分を遊離させ、これは、ドナーからアクセプターへのエネルギーの移動を減少させ、その結果、460nmにおける蛍光の強度が増加する。アクセプターは、効率的なエネルギー移動のために、励起されたドナーにもはや十分には接近してはいないので、530nmにおけるアクセプターの蛍光は減少する。
全体のアッセイ系は好ましくは以下の成分を含む:
§プレートリーダー:この機器は3456ウェルまでのプレートにおける蛍光シグナルを読み取ることが可能である。これは、2分以内に3456ウェルプレート全体を横切って同時に2波長を読み取ることが可能である。
§マイクロリットルディスペンサー:この機器は、3456ウェルまでを有するプレートに100nLまで少ない量を分配することが可能である。これは、2分以内に4種の試薬までを用いて3456ウェルプレートを満たすことが可能である。
§ナノリットルディスペンサー:この機器は、保存(しばしばソースと呼ばれる)容器から標的まで、直接的に2nLまで少量の液滴を放出するために集束音波ビームを使用する。ソースおよび標的の両方は好ましくはプレートである。これは、保存プレートの任意のウェルから標的プレートの任意のウェルまで分配する能力を有する。これは、ソースまたは標的のいずれかについて、3456ウェルまでを有するプレートを使用することが可能である。これは、16分間で、各々が2nLの独特の化合物である3456ウェルにスポット可能である。
Claims (157)
- 保存およびアッセイのための二重用途高密度プレートであって、
フレーム;
フレームの中に配置された壁および底部分によって規定される384個より多くの活性ウェルのマトリックスであって、該壁および該底部分が1つまたは複数の溶媒耐性物質を含む、マトリックス;ならびに
活性マトリックスの外側のフレーム中に配置された外壁および底部分によって規定される複数の蒸発制御ウェル
を含む、プレート。 - 1つまたは複数の溶媒耐性物質が、ジメチルスルホキシド(DMSO)耐性物質を含む、請求項1に記載のプレート。
- DMSO耐性物質がシクロオレフィンポリマーを含む、請求項2に記載のプレート。
- 活性ウェルの壁を含むフレームもDMSO耐性物質を含む、請求項2に記載のプレート。
- 蒸発制御ウェルが活性マトリックスの周囲に環を形成する、請求項1に記載のプレート。
- 蒸発制御ウェルが、活性ウェルの底部分と同じDMSO耐性物質を含まない底部分によってさらに規定される、請求項1に記載のプレート。
- 蒸発制御ウェルの底部分が、200nmから800nmの間のスクリーニング波長に対して実質的に不透明である物質を含む、請求項6に記載のプレート。
- スクリーニング波長が230nmから350nmの間である、請求項7に記載のプレート。
- スクリーニング波長が330nmから600nmの間である、請求項7に記載のプレート。
- 蒸発制御ウェルの底部分がフレームの部分を含む、請求項6に記載のプレート。
- 蒸発制御ウェルの底部分が蒸発制御ウェルを規定する外壁と同じ物質を含む、請求項6に記載のプレート。
- 蒸発制御ウェルを規定する底部分および外壁が、プレートと一体化して単一構造を形成する、請求項11に記載のプレート。
- 蒸発制御ウェルの底部分が、活性ウェルの底部分よりも大きな厚みを有する、請求項1に記載のプレート。
- トラフがマトリックスの周囲のプレートにおいて規定される、請求項1に記載のプレート。
- トラフがプレートの端に沿ってマトリックスを取り囲む、請求項14に記載のプレート。
- トラフが、ウェルの上端部分の上に配置された突起を含むふたが該トラフとともに迷路を形成するように規定される、請求項14に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が、200nmから800nmの間のスクリーニング波長に対して実質的に透明である、請求項1に記載のプレート。
- スクリーニング波長が230nmから350nmの間である、請求項17に記載のプレート。
- スクリーニング波長が330nmから600nmの間である、請求項17に記載のプレート。
- 底部分が110℃より高い温度で実質的に平坦のままである、請求項1に記載のプレート。
- 底部分が約127℃またはそれ以上の温度で実質的に平坦のままである、請求項1に記載のプレート。
- 各活性ウェルが、約2マイクロリットルを実質的に超えない内部容積を規定する、請求項1に記載のプレート。
- 保存およびアッセイのための二重用途高密度プレートであって、
フレーム;
カメラのための光源からの光を反射させるための該フレーム内の複数の光学基準;
壁によって隔てられ、かつフレーム中に配置される384個より多くのウェルのマトリックス;ならびに
溶媒耐性物質を含むウェルの底部分
を含む、プレート。 - 保持デバイスの保持フィンガーと係合するための、フレームの周囲に沿って配列された少なくとも3対の保持ノッチをさらに含む、請求項23に記載のプレート。
- 光学基準が光源に関して凸型形状を有する、請求項23に記載のプレート。
- 光学基準がフレームの成形部分である、請求項23に記載のプレート。
- 光学基準がフレームのほぼ角の部分に配置される、請求項23に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が、200nmから800nmの間のスクリーニング波長に対して実質的に透明である、請求項23に記載のプレート。
- スクリーニング波長が230nmから350nmの間である、請求項28に記載のプレート。
- スクリーニング波長が330nmから600nmの間である、請求項28に記載のプレート。
- 底部分が110℃より高い温度で実質的に平坦のままである、請求項23に記載のプレート。
- 底部分が約127℃またはそれ以上の温度で実質的に平坦のままである、請求項23に記載のプレート。
- 各活性ウェルが、約2マイクロリットルを実質的に超えない内部容積を規定する、請求項23に記載のプレート。
- 活性マトリックスの外側のフレーム中に配置された外壁および底部分によって規定される複数の蒸発制御ウェルをさらに含む、請求項23に記載のプレート。
- 保持デバイスの保持フィンガーと係合するための、フレームの周囲に沿って配列された少なくとも3対の保持ノッチをさらに含む、請求項34に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が、ジメチルスルホキシド(DMSO)耐性物質を含む、請求項23に記載のプレート。
- DMSO耐性物質がシクロオレフィンポリマーを含む、請求項36に記載のプレート。
- ウェルの壁を含むフレームもDMSO耐性物質を含む、請求項36に記載のプレート。
- 保存およびアッセイのための二重用途高密度プレートであって、
フレーム;
壁によって隔てられ、かつフレームの中に配置された384個より多くのウェルのマトリックスであって、ウェルの上端部分がフレームの平面と少なくともおよそ同一平面上に配置される、マトリックス;ならびに
溶媒耐性物質を含むウェルの底部分
を含む、プレート。 - 溶媒耐性物質が、ジメチルスルホキシド(DMSO)耐性物質を含む、請求項39に記載のプレート。
- DMSO耐性物質がシクロオレフィンポリマーを含む、請求項40に記載のプレート。
- ウェルの壁を含むフレームもDMSO耐性物質を含む、請求項40に記載のプレート。
- ウェルの上端の上のふたをさらに含む、請求項39に記載のプレート。
- カメラのための光源からの光を反射させるためのフレーム内の複数の光学基準をさらに含む、請求項39に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が、200nmから800nmの間のスクリーニング波長に対して実質的に透明である、請求項44に記載のプレート。
- スクリーニング波長が230nmから350nmの間である、請求項45に記載のプレート。
- スクリーニング波長が330nmから600nmの間である、請求項45に記載のプレート。
- 底部分が110℃より高い温度で実質的に平坦のままである、請求項44に記載のプレート。
- 底部分が約127℃またはそれ以上の温度で実質的に平坦のままである、請求項44に記載のプレート。
- 各活性ウェルが、約2マイクロリットルを実質的に超えない内部容積を規定する、請求項44に記載のプレート。
- 活性マトリックスの外側のフレーム中に配置された外部ウェルおよび底部分によって規定される複数の蒸発制御ウェルを含む、請求項44に記載のプレート。
- カメラのための光源からの光を反射させるためのフレーム内の複数の光学基準をさらに含む、請求項51に記載のプレート。
- 高密度プレートを使用してアッセイを実行する方法であって、該プレートが、フレーム、壁によって隔てられ、かつフレームの中に配置された384個より多くのウェルのマトリックス、およびウェルの底部分を形成する溶媒耐性物質の層を含み、
マトリックスの周囲ウェルを蒸発制御ウェルとして利用する工程;
アッセイを実行する工程;ならびに
蒸発制御ウェル以外のウェル上で実行される測定からのデータを分析する工程
を含む、方法。 - 測定が蒸発制御ウェルを使用して実行され、分析工程が測定を除外する、請求項53に記載の方法。
- 測定が蒸発制御ウェルを使用して実行されない、請求項53に記載の方法。
- 蒸発制御ウェルが他のウェルと実質的に幾何学的に同一である、請求項53に記載の方法。
- 蒸発制御ウェルが、マトリックスを形成する他のウェルの周囲に環を形成する、請求項53に記載の方法。
- 蒸発制御ウェルの底部分が、フレームの一部として製造されている、請求項53に記載の方法。
- 蒸発制御ウェルの底部分が、マトリックスを形成する他のウェルの底部分よりも大きな厚みを有する、請求項53に記載の方法。
- 底部分の一部は、壁と同じ物質を含む蒸発制御ウェルを規定し、また一部は蒸発制御ウェルも規定する、請求項53に記載の方法。
- 底部分および壁が一体化して単一構造を形成する蒸発制御ウェルを規定する、請求項53に記載の方法。
- プレートが複数の光学基準をさらに含み、該複数の光学基準からのカメラのための光源からの光を反射させる工程をさらに含む、請求項53に記載の方法。
- 光学基準に基づいてプレートを同定するためのフレーム画像の記録を参照する工程をさらに含む、請求項62に記載の方法。
- 溶媒耐性物質が、ジメチルスルホキシド(DMSO)耐性物質を含む、請求項53に記載の方法。
- DMSO耐性物質がシクロオレフィンポリマーを含む、請求項64に記載の方法。
- ウェルの壁を含むフレームがまたDMSO耐性物質を含む、請求項64に記載の方法。
- フレーム;ならびに
フレームの中に配置された壁およびシクロオレフィンポリマーを含む底部分によって規定される384個より多くの活性ウェルのマトリックスであって、該ポリマーが、シクロアルカンモノマーおよびポリエチレンモノマーを含み、該モノマーが、該モノマーに誘導体化された熱活性化部分と触媒なしで重合されている、マトリックス
を含む、マルチウェルプレート。 - シクロオレフィンポリマーが、蒸気への曝露に際して1%未満の透過率の変化を有する、請求項67に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、24時間あたり0.5gm/m2未満の水蒸気浸透性を有する、請求項67に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが1GPaよりも大きな引張係数を有する、請求項67に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが0.6%またはそれ以下の成形収縮を有する、請求項67に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、200℃において10/sの剪断速度において2000Pa-s未満の融解粘度を有する、請求項67に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが90°より大きなアークの水接触角を有する、請求項67に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが110℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項67に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが120℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項67に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが125℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項67に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが実質的に127℃またはそれ以上の加熱ひずみ温度を有する、請求項67に記載のプレート。
- フレーム;ならびに
フレームの中に配置された壁および110℃より高い加熱ひずみ温度を有する1つまたは複数のDMSO耐性物質を含む底部分によって規定される384個より多くの活性ウェルのマトリックス
を含む、マルチウェルプレート。 - 1つまたは複数のDMSO耐性物質がシクロオレフィンポリマーを含む、請求項78に記載のプレート。
- 1つまたは複数のDMSO耐性物質が110℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項78に記載のプレート。
- 1つまたは複数のDMSO耐性物質がシクロオレフィンポリマーを含む、請求項80に記載のプレート。
- 1つまたは複数のDMSO耐性物質が125℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項78に記載のプレート。
- 1つまたは複数のDMSO耐性物質がシクロオレフィンポリマーを含む、請求項82に記載のプレート。
- 1つまたは複数のDMSO耐性物質が実質的に127℃またはそれ以上の加熱ひずみ温度を有する、請求項78に記載のプレート。
- 1つまたは複数のDMSO耐性物質がシクロオレフィンポリマーを含む、請求項84に記載のプレート。
- フレーム;ならびに
フレームの中に配置された壁および230nmから280nmの範囲の波長において0.1/mmまたはそれ以下の吸収を有するシクロオレフィンポリマーを含む底部分によって規定される384個より多くの活性ウェルのマトリックス
を含む、マルチウェルプレート。 - シクロオレフィンポリマーが、蒸気への曝露に際して1%未満の透過率の変化を有する、請求項86に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、24時間あたり0.5gm/m2未満の水蒸気浸透性を有する、請求項86に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが1GPaよりも大きな引張係数を有する、請求項86に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが0.6%またはそれ以下の成形収縮を有する、請求項86に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、200℃において10/sの剪断速度において2000Pa-s未満の融解粘度を有する、請求項86に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが90°より大きなアークの水接触角を有する、請求項86に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが110℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項86に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが120℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項86に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが125℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項86に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが実質的に127℃またはそれ以上の加熱ひずみ温度を有する、請求項86に記載のプレート。
- フレーム;ならびに
フレームの中に配置された壁および280nmまたはそれ以上の波長において0.05/mmまたはそれ以下の吸収を有するシクロオレフィンポリマーを含む底部分によって規定される384個より多くの活性ウェルのマトリックス
を含む、マルチウェルプレート。 - シクロオレフィンポリマーが、蒸気への曝露に際して1%未満の透過率の変化を有する、請求項97に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、24時間あたり0.5gm/m2未満の水蒸気浸透性を有する、請求項97に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが1GPaよりも大きな引張係数を有する、請求項97に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが0.6%またはそれ以下の成形収縮を有する、請求項97に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、200℃において10/sの剪断速度において2000Pa-s未満の融解粘度を有する、請求項97に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが90°より大きなアークの水接触角を有する、請求項97に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが110℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項97に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが120℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項97に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが125℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項97に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが実質的に127℃またはそれ以上の加熱ひずみ温度を有する、請求項97に記載のプレート。
- フレーム;ならびに
フレームの中に配置された壁およびシクロオレフィンポリマーを含む底部分によって規定される384個より多くの活性ウェルのマトリックスであって、該底部分が1mmまたはそれ以下の厚み、および220〜260nmの間の範囲の波長においてmmあたり40%またはそれ以上の透過率を有する、マトリックス
を含む、マルチウェルプレート。 - ウェルの底が50μmから300μmの間の厚みを有する、請求項108に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、蒸気への曝露に際して1%未満の透過率の変化を有する、請求項108に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、24時間あたり0.5gm/m2未満の水蒸気浸透性を有する、請求項108に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが1GPaよりも大きな引張係数を有する、請求項108に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが0.6%またはそれ以下の成形収縮を有する、請求項108に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、200℃において10/sの剪断速度において2000Pa-s未満の融解粘度を有する、請求項108に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが90°より大きなアークの水接触角を有する、請求項108に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが110℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項108に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが120℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項108に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが125℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項108に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが実質的に127℃またはそれ以上の加熱ひずみ温度を有する、請求項108に記載のプレート。
- フレーム;ならびに
フレームの中に配置された壁およびシクロオレフィンポリマーを含む底部分によって規定される384個より多くの活性ウェルのマトリックスであって、該底部分が1mmまたはそれ以下の厚み、および260nmまたはそれ以上の範囲の波長においてmmあたり80%またはそれ以上の透過率を有する、マトリックス
を含む、マルチウェルプレート。 - ウェルの底が50μmから300μmの間の厚みを有する、請求項120に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、蒸気への曝露に際して1%未満の透過率の変化を有する、請求項120に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、24時間あたり0.5gm/m2未満の水蒸気浸透性を有する、請求項120に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが1GPaよりも大きな引張係数を有する、請求項120に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが0.6%またはそれ以下の成形収縮を有する、請求項120に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが、200℃において10/sの剪断速度において2000Pa-s未満の融解粘度を有する、請求項120に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが90°より大きなアークの水接触角を有する、請求項120に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが110℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項120に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが120℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項120に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが125℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項120に記載のプレート。
- シクロオレフィンポリマーが実質的に127℃またはそれ以上の加熱ひずみ温度を有する、請求項120に記載のプレート。
- フレーム;ならびに
フレームの中に配置された壁、および実質的に200℃もしくはそれ以上の空気への曝露、または暗色素の添加、またはそれらの組み合わせによって該壁がスクリーニング波長で不透明になる以外は同じである溶媒耐性物質を含む底部分によって規定される384個より多くの活性ウェルのマトリックスであって、該底部分が220nmまたはそれ以上の範囲の波長においてmmあたり40%またはそれ以上の透過率および1mmまたはそれ以下の厚みを有する、マトリックス
を含む、マルチウェルプレート。 - 暗色素が0.5%から15%の間の範囲の重量パーセントでカーボンブラック粒子を含む、請求項132に記載のプレート。
- 空気への曝露の後に分子状窒素を用いるクエンチングを行う、請求項132に記載のプレート。
- 射出成形によって形成される、請求項132に記載のプレート。
- 射出成形されたプレートが、ウェルのマトリックスの周囲にフランジをさらに含む、請求項135に記載のプレート。
- 隣接したウェル間の中心対中心の距離が、ウェルの直径よりも大きい、請求項132に記載のプレート。
- マトリックスが実質的に3456ウェルを含み、中心対中心の距離が約1.3mmであり、かつ直径が約1.03mmである、請求項137に記載のプレート。
- マトリックスが実質的に1536ウェルを含み、中心対中心の距離が約2.25mmであり、かつ直径が約1.8mmである、請求項137に記載のプレート。
- マトリックスが実質的に3456ウェルまたはそれ以上のウェルを含み、中心対中心の距離が約1.3mmまたはそれ以下であり、かつ直径が約1.03mmまたはそれ以下である、請求項137に記載のプレート。
- マトリックスが実質的に1536ウェルまたはそれ以上のウェルを含み、中心対中心の距離が約2.25mmまたはそれ以下であり、かつ直径が約1.8mmまたはそれ以下である、請求項137に記載のプレート。
- 0.5mmから14mmの間の範囲の厚みを有する、請求項132に記載のプレート。
- 実質的に約3mmの厚みを有する、請求項142に記載のプレート。
- ウェルが実質的に約2°またはそれ以上の抜き勾配を有する、請求項142に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が、蒸気への曝露に際して1%未満の透過率の変化を有する、請求項132に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が、24時間あたり0.5gm/m2未満の水蒸気浸透性を有する、請求項132に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が1GPaよりも大きな引張係数を有する、請求項132に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が0.6%またはそれ以下の成形収縮を有する、請求項132に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が、200℃において10/sの剪断速度において2000Pa-s未満の融解粘度を有する、請求項132に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が90°より大きなアークの水接触角を有する、請求項132に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が110℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項132に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が120℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項132に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が125℃より高い加熱ひずみ温度を有する、請求項132に記載のプレート。
- 溶媒耐性物質が実質的に127℃またはそれ以上の加熱ひずみ温度を有する、請求項132に記載のプレート。
- フレーム;ならびに
フレームの中に配置された壁、および該壁がスクリーニング波長で不透明になる以外は同じである溶媒耐性物質を含む底部分によって規定される384個より多くの活性ウェルのマトリックスであって、該底部分が220nmまたはそれ以上のスクリーニング波長において40%またはそれ以上の透過率および1mmまたはそれ以下の厚みを有する、マトリックス
を含む、マルチウェルプレート。 - 壁が、0.5%から15%の間の範囲の重量パーセントでカーボンブラック粒子を含む暗色素を添加することによって不透明にされる、請求項155に記載のプレート。
- 壁が、空気への曝露の後に分子状窒素を用いるクエンチングを行うことによって不透明にされる、請求項155に記載のプレート。
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