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Die vorliegende Erfindung betrifft eine mikrofluidische Vorrichtung, welche eine Arraykammer aufweist. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung eine Verwendung der mikrofluidischen Vorrichtung.
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Stand der Technik
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Mikrofluidische Analysesysteme, die auch als Lab-on-Chip-Systeme bezeichnet werden, erlauben ein automatisiertes Prozessieren chemischer oder biologischer Substanzen für die medizinische Diagnostik. Sie weisen hierzu als Probenträger häufig ein Array auf, das mehrere sacklochförmige Vertiefungen mit vorgelagerten eingetrockneten Reagenzien aufweist. Ein solches Array wird in der
DE 10 2019 220 017 A1 beschrieben.
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Das Array wird mit einer Reaktionsflüssigkeit überspült und die Vertiefungen, die auch als Wells bezeichnet werden, auf diese Weise befüllt. Anschließend können die Vertiefungen mittels einer Versiegelungsflüssigkeit gegeneinander isoliert werden. Nach dem Einbringen der Versiegelungsflüssigkeit laufen in den Vertiefungen chemische Reaktionen zwischen der Reaktionsflüssigkeit und den dort vorgelagerten Reagenzien ab. Die Kammer, in der das Array angeordnet ist, ist optisch zugänglich, sodass die Ergebnisse der Reaktionen mittels eines optischen Sensors ausgewertet werden können.
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Offenbarung der Erfindung
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Die mikrofluidische Vorrichtung weist eine Arraykammer auf, an deren Unterseite ein Array angeordnet ist. Unter einem Array wird ein Element verstanden, welches an seiner Oberseite mehrere sacklochförmige Vertiefungen aufweist. In den Vertiefungen sind insbesondere Reagenzien angeordnet. Das Array weist insbesondere Silizium auf bzw. ist bevorzugt als Silizium-Chip ausgebildet.
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Ein in die Arraykammer mündender Zulaufbereich ist eingerichtet, um ein Fluid, insbesondere eine chemische oder biologische Reaktionsflüssigkeit, entlang einer Strömungsrichtung in die Arraykammer einzuleiten. Die Befüllung der Vertiefungen durch das Fluid muss auf reproduzierbare und kontrollierte Weise erfolgen. Nur so ist sichergestellt, dass chemische Reaktionen in den Vertiefungen reproduzierbar und mit hinreichender Ausbeute ablaufen. Entscheidend für die Befüllung der Vertiefungen ist das Fortschreiten einer Grenzfläche zwischen Luft und dem Fluid auf dem Array. Dieses Fortschreiten wird maßgeblich von geometrischen Maßabweichungen und lokalen Oberflächeneigenschaften des Arrays sowie von Eigenschaften der Anströmung des Arrays beeinflusst. Diese können zu unvorhergesehenen Schwankungen in der Bewegung der Grenzfläche und somit indirekt zu Schwankungen in der Reaktionsausbeute chemischer Reaktionen in den Vertiefungen führen. So könnte es beispielsweise zu einer verstärkten Benetzung entlang der Mittelachse des Arrays und/oder zu einer verstärkten seitlichen Benetzung kommen, wodurch die Gefahr von Lufteinschlüssen in angrenzenden Ecken der Arraykammer sowie einer unvollständigen Benetzung des Arrays besteht.
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Um diese Gefahr zu verringern ist vorgesehen, dass an einer Oberseite der Arraykammer zwischen dem Array und dem Zulaufbereich mindestens ein Vorsprung in die Arraykammer vorspringt. Dieser Vorsprung hat eine abbremsende Wirkung auf die Dreiphasenkontaktlinie zwischen dem einströmenden Fluid, der Arraykammerwand und der von dem Fluid verdrängten Luft bzw. der in der Arraykammer befindlichen Flüssigkeit. Hieraus resultiert eine ausgleichende Wirkung auf die Strömung des Fluids in lateraler Richtung, also orthogonal zur Strömungsrichtung. Dies beruht auf dem Phänomen des Kontaktlinienpinnings.
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Um sowohl einer eventuellen verstärkten Benetzung des Arrays entlang der Mittelachse des Arrays als auch einer eventuellen verstärkten seitlichen Benetzung entgegenwirken zu können, ist es bevorzugt, dass der Vorsprung über eine gesamte Breite des Zulaufbereichs verläuft. Wenn die Breite des Zulaufbereichs an seinem Übergang in die Arraykammer der Breite der Arraykammer entspricht, bedeutet dies, dass der Vorsprung über die gesamte Breite der Arraykammer verläuft. Ist der Zulaufbereich an seinem Übergang zur Arraykammer jedoch schmaler als die Arraykammer, so genügt es, dass die Breite des Vorsprungs der Breite dieses Übergangs entspricht.
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In einer Ausführungsform der mikrofluidischen Vorrichtung verläuft der Vorsprung orthogonal zu der Strömungsrichtung. Dies bedeutet, dass er parallel zu einer Kante des Arrays verläuft, welche dem Zulaufbereich zugewandt ist. Diese Form des Vorsprungs ist bevorzugt, wenn eine bestmögliche Vergleichmäßigung des Fluidstroms erreicht werden soll.
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In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der mikrofluidischen Vorrichtung ist der Vorsprung V-förmig oder kreissegmentförmig ausgeführt. Bei einer V-förmigen Ausführung ist eine Spitze der V-Form entlang der Strömungsrichtung dem Array zugewandt. Bei einer kreissegmentförmigen Ausführung ist ein Scheitelpunkt der Kreissegmentform entlang der Strömungsrichtung dem Array zugewandt. Mittels dieser Formen des Vorsprungs ist eine gezielte Strömungsführung möglich. Dies kann insbesondere dann vorteilhaft sein, wenn aufgrund einer ungewöhnlichen Geometrie der Arraykammer und/oder des Zulaufbereichs eine starke Veränderung in der Strömung des einströmenden Fluids gewünscht ist.
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Es hat sich gezeigt, dass für die Strömungsführung des Fluids ein rechteckiger, dreieckiger oder halbkreisförmiger Querschnitt des Vorsprungs besonders vorteilhaft ist.
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Eine Höhe des Vorsprungs beträgt vorzugsweise mindestens 10 µm. Bei einer geringeren Höhe könnte nur noch ein schwacher Eingriff in die Fluidströmung erreicht werden.
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Weiterhin ist es bevorzugt, dass die Höhe des Vorsprungs maximal 10 % einer Höhe der Arraykammer beträgt. Unter der Höhe der Arraykammer wird dabei die Entfernung von einer Oberseite des Arrays zu einer Oberseite der Arraykammer verstanden. Bei einer größeren Höhe des Vorsprungs bestände das Risiko, dass die Hauptströmung des Fluids negativ beeinflusst wird, was einen negativen Einfluss auf die Befüllung der Vertiefungen des Arrays hätte.
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Eine Länge des Vorsprungs entlang der Strömungsrichtung wird durch den zur Verfügung stehenden Bauraum und Bedingungen der Fertigung der mikrofluidischen Vorrichtung begrenzt. Bevorzugt entspricht eine Länge des Vorsprungs maximal seiner Höhe, besonders bevorzugt genau seiner Höhe. Ein rechteckiger Querschnitt des Vorsprungs ist daher insbesondere als quadratischer Querschnitt ausgeführt und ein dreieckiger Querschnitt des Vorsprungs ist insbesondere in der Form eines gleichseitigen Dreiecks ausgeführt. Unter der Länge des Vorsprungs wird dabei seine Abmessung in der Strömungsrichtung verstanden, wobei die Länge an der Kontaktfläche des Vorsprungs mit der Oberseite der Arraykammer gemessen wird. Bei einem Vorsprung mit dreieckigem oder halbkreisförmigem Querschnitt erfolgt die Längenmessung also an seiner größten Abmessung. Die Länge eines Vorsprungs mit halbkreisförmigem Querschnitt entspricht dem Durchmesser des Halbkreises.
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Vorzugsweise weist die mikrofluidische Vorrichtung mehrere Vorsprünge auf. Diese sind in Strömungsrichtung hintereinander angeordnet. Weitere Vorsprünge dienen dabei als Reserve, falls ein Meniskus der Fluidfront durch den in Strömungsrichtung ersten Vorsprung noch nicht gestoppt werden konnte.
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Insbesondere kann die mikrofluidische Vorrichtung eine Kartusche sein, die dazu vorgesehen ist, um in ein mikrofluidisches Analysesystem eingesetzt zu werden. In einer solchen Kartusche sind Reagenzien vorgelagert und eine Probenflüssigkeit wird in die Kartusche eingeführt. Nach Durchführung chemischer Reaktionen und einer Analyse des Reaktionsergebnisses kann die Kartusche als Einmalartikel entsorgt werden, während andere Komponenten der Analysevorrichtung, wie beispielsweise ein optischer Sensor, wiederverwendet werden.
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Eine derartige Kartusche weist insbesondere eine Fluidikschicht, eine Elastomermembran und eine Pneumatikschicht auf. Unter der Fluidikschicht wird dabei eine Schicht verstanden, in der ein Fluidkanalsystem zum Transportieren von Reagenzien und Probenflüssigkeiten in einem Substrat ausgebildet ist. Die Fluidikschicht wird durch die Elastomermembran von der Pneumatikschicht getrennt. In der Pneumatikschicht verlaufen Pneumatikkanäle, die an die Elastomermembran münden. Durch Anlegen eines Überdrucks an die Pneumatikkanäle kann die Elastomermembran in die Fluidikschicht hinein ausgelenkt werden und durch Anlegen eines Unterdrucks an die Pneumatikkanäle kann die Elastomermembran in die Pneumatikschicht hinein ausgelenkt werden.
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Insbesondere ist die mikrofluidische Vorrichtung zur Durchführung einer Amplifikationsreaktion, wie beispielsweise einer PCR-Reaktion oder einer rITA-Reaktion eingerichtet und kann für diese Durchführung verwendet werden. Die Einrichtung erfolgt durch das Vorlegen von für die Amplifikationsreaktion benötigten Reagenzien.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und werden in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert.
- 1 zeigt eine isometrische Darstellung einer Arraykammer in einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß dem Stand der Technik.
- 2 zeigt in einer isometrischen Darstellung eine Arraykammer einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung.
- 3 zeigt eine Querschnittsdarstellung eines Vorsprungs in einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung.
- 4 zeigt eine Querschnittsdarstellung eines Ausschnitts einer Arraykammer in einem Ausführungsbeispiel einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß der Erfindung.
- 5 zeigt eine Querschnittsdarstellung eines Vorsprungs in einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung.
- 6 zeigt eine Querschnittsdarstellung eines Vorsprungs in einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß noch einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung.
- 7 zeigt eine isometrische Darstellung einer Arraykammer einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß noch einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung.
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Ausführungsbeispiele der Erfindung
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1 zeigt einen Ausschnitt einer mikrofluidischen Vorrichtung 10, die beispielsweise als Einwegkartusche für ein Analysesystem ausgeführt ist. In einer Fluidikschicht der mikrofluidischen Vorrichtung 10, die beispielsweise ein Substrat aus Polycarbonat aufweist, in dem Kanäle und Kammern angeordnet sind, ist unter anderem eine Arraykammer 11 angeordnet. In dieser Arraykammer 11 ist ein Array 12 angeordnet, welches beispielsweise als Silizium-Chip ausgeführt ist. Es liegt mit seiner Unterseite auf dem Boden der Arraykammer 11 auf und weist an seiner Oberseite nicht dargestellte Vertiefungen auf, in denen Reagenzien vorgelagert sind. Ein Zulaufbereich 13, der mit einem nicht dargestellten Kanalsystem der Fluidikschicht verbunden ist, mündet in der Arraykammer 11. Entlang einer Strömungsrichtung 20 strömt eine Reaktionsflüssigkeit, welche eine biologische Probe enthält, durch den Zulaufbereich 13 in die Arraykammer 11 ein. Eine Fluidfront 21 der Reaktionsflüssigkeit, welche die Grenzfläche zwischen der Reaktionsflüssigkeit und in der Arraykammer 11 enthaltener Luft darstellt, springt entlang einer Mittelachse der Strömung vor. Dies führt zu einer ungleichmäßigen Benetzung der Oberseite des Arrays 12 und damit zu einer ungleichmäßigen Befüllung seiner Vertiefungen führen.
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2 zeigt, wie die Arraykammer 11 in einer mikrofluidischen Vorrichtung 10 gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung ausgeführt ist. In einem Bereich der Arraykammer 11, der entlang der Strömungsrichtung 20 hinter dem Übergang von dem Zulaufbereich 13 in die Arraykammer 11, aber noch vor dem Array 12 liegt, sind an der Oberseite der Arraykammer 11 drei Vorsprünge 31 bis 33 angeordnet. Die Vorsprünge verlaufen orthogonal zur Strömungsrichtung 20 und orthogonal zur Vorderkante des Arrays 12, welche dem Zulaufbereich 13 zugewandt ist. Sie sind entlang der Strömungsrichtung 20 aufeinanderfolgend und parallel zueinander angeordnet. Eine Fluidfront 22 der Reaktionsflüssigkeit, welche die Grenzfläche zwischen der aus dem Zulaufbereich 13 einströmenden Reaktionsflüssigkeit und in der Arraykammer 11 enthaltener Luft darstellt, springt anders als die Fluidfront 21 in der Arraykammer 11 gemäß 1 nicht entlang der Mittelachse der Strömung vor, sondern läuft gleichmäßig auf das Array 12 zu.
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Ein Querschnitt des ersten Vorsprungs 31 ist in 3 dargestellt. Der Vorsprung 31 weist einen quadratischen Querschnitt auf. Die Länge L31 des Vorsprungs 31 entlang der Strömungsrichtung 20 entspricht seiner Höhe H31 und beträgt beispielsweise 20 µm.
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Wie in 4 dargestellt ist, beträgt die Höhe H11 der Arraykammer 11 zwischen ihrer Oberseite und der Oberseite des Arrays 12 beispielsweise 300 µm. Die Strömungsrichtung 20 verläuft in der Darstellung in 4 von links nach rechts, wobei der Boden der Arraykammer 11 rechts außerhalb des dargestellten Bereiches in die Oberfläche des Arrays 12 übergeht. Es ist der Einfluss des ersten Vorsprungs 31 auf die Strömung des Fluids dargestellt. Eine Fluidfront mit einem ersten Meniskus 23 und einem Kontaktwinkel θ23 gegenüber der Oberseite der Arraykammer 11 strömt aus dem Zulaufbereich 13 in die Arraykammer 11 ein. Bei Kontakt mit dem ersten Vorsprung 31 kommt es durch Kontaktlinienpinning zu einer Abnahme der Oberflächenkrümmung, was durch eine Schar von Menisken 24 an der rechten Ecke des Vorsprungs 31 dargestellt ist. Hierbei steigt der Fluiddruck auf der linken Seite der Menisken 24 an. Dadurch weicht das von links nachströmende Fluid in die Querrichtung, also senkrecht zur Zeichenebene, aus. Dies vergleichmäßigt die Fortbewegung des Fluids in Querrichtung. Nach Passieren des Vorsprungs 31 stellt sich bei dem neu ausgebildeten Meniskus 25 also ein Kontaktwinkel θ25 ein, welcher dem Kontaktwinkel θ23 des Meniskus 23 des einströmenden Fluids entspricht.
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Der Querschnitt aller drei Vorsprünge 31, 32, 33 entspricht im ersten Ausführungsbeispiel dem in 3 dargestellten Querschnitt des Vorsprungs 31. In einem zweiten Ausführungsbeispiel der mikrofluidischen Vorrichtung 10 weisen alle drei Vorsprünge 31 bis 33 einen Querschnitt auf, der für den ersten Vorsprung 31 in 5 dargestellt ist. Die Höhe H31 dieses Vorsprungs entspricht der Höhe H31 des Vorsprungs im ersten Ausführungsbeispiel der mikrofluidischen Vorrichtung 10. Allerdings ist der Querschnitt nicht quadratisch, sondern dreieckig ausgeführt.
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In einem dritten Ausführungsbeispiel der mikrofluidischen Vorrichtung 10 weisen alle drei Vorsprünge 31 bis 33 jeweils einen halbkreisförmigen Querschnitt auf. Dieser ist in 6 für den ersten Vorsprung 31 dargestellt. Die Höhe H31 entspricht der Höhe H31 im ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung. Die Länge L31 des Vorsprungs 31 entspricht der doppelten Höhe H31 und beträgt somit 600 µm. Dabei stimmt die Höhe H31 mit dem Radius des Halbkreises überein und die Länge L31 entspricht seinem Durchmesser.
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In einem vierten Ausführungsbeispiel der mikrofluidischen Vorrichtung 10, das in 7 dargestellt ist, verlaufen die Vorsprünge 31 bis 33 nicht orthogonal zur Strömungsrichtung 20. Stattdessen sind sie jeweils V-förmig ausgeführt. Dabei ist die Spitze jeder V-Form vom Zulaufbereich 13 abgewandt und dem Array 12 zugewandt. Der Querschnitt jedes der Vorsprünge 31 bis 33 kann in diesem Ausführungsbeispiel jedem der in 3, 5 oder 6 dargestellten Querschnitte entsprechen. Wie die in 2 dargestellte Fluidfront 22 läuft auch die Fluidfront 27 des vierten Ausführungsbeispiels gleichmäßig auf das Array 12 zu.
