JP2007525501A - 抗体精製法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】
Description
図1は、マルチモーダル陽イオン交換クロマトグラフィー媒体でのIgG含有原料の精製でのクロマトグラムを示す。
「抗体」という用語と「免疫グロブリン」という用語は本明細書では同義に用いられる。
本明細書で「陽イオン交換基」という用語は、負に荷電又は荷電し得る基を意味する。
式中、Supは担体であり、スペーサーは任意であり、XはO、S又はNのような結合原子である。好適なスペーサー及びかかるスペーサーをもたらす化学的結合作用は、当技術分野で公知である。したがって、この実施形態は、陽イオン交換基として作用する酸性基が芳香族部分に対する置換基である上述の米国特許第6498236号と異なる。かくして、本実施形態で使用する樹脂は、その構造が芳香族官能基と陽イオン官能基との間に追加の距離をもたらすので、目標化合物に対して空間的に拡大した異なる種類の結合を提供するものと期待できる。
図1は、後記の実施例3に記載の通り、マルチモーダル陽イオン交換クロマトグラフィー媒体(U1128042)でのIgG含有原料の精製のクロマトグラムを示す。ゲル濾過による分析のため、画分9〜16を捕集してプールした。回収率は>95%であることがわかった。280nmでのUV吸光度を実線で示し、導電率を破線で示し、pHを点線で示す。
以下に示すマトリックスの体積は、沈降層の体積をいう。グラム単位で示すマトリックスの重量は、(水ポンプによる)減圧乾燥後の重量をいう。これらのマトリックスはなお水和材料であることに注意すべきである。以下に述べる攪拌は吊り下げた電動式攪拌機で行ったが、これは棒磁石攪拌機の使用がビーズを傷つけやすいからである。官能基の分析及びビーズ上のイオン交換基のアリル化度、エポキシ化度又は置換度の測定は、当業者に公知の慣用法による。以下の方法は、最後には、特に硫黄原子に関するゲルの元素分析によって補完された。
実施例1(a):マルチモーダルリガンドプロトタイプU1012054
この実施例では、3−アミノ−4−(プロピルスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸をいかにしてNHS−活性化アガロースキャリヤーに結合したかを説明する。
以下の実施例1(b)〜(d)では、国際公開第03/024588号に記載されているように、D,L−ホモシテインチオラクトンを足場として用いてマルチモーダルリガンドプロトタイプU790P65、U790P71及びU790P73を製造した。簡単に説明すると、ホモシテインチオラクトンをアシルクロリド又はアンヒドリドと反応させてアミド結合を形成した後、塩基性加水分解でチオラクトンの開環を行い、得られた化合物をさらに活性化Sepharose(商標)6FF(Amersham Biosciences社(スウェーデン、ウプサラ))に結合した。
ジクロロメタン(DCM、6ml)中にD,L−ホモシテインチオラクトン(1.58g、10.3mmol)及びジイソプロピルアミン(DIPEA)(3.58ml、20.6mmol)を溶解した0℃の溶液に、4mlのDCM中にフェニルグルタル酸無水物(1.96g、10.3mmol)を溶解した溶液を滴下した。混合物を室温で1晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、反応残留物を直ちに5N水酸化ナトリウム溶液(10ml)で処理し、さらに室温で2時間攪拌した。アリル化Sepharose(商標)6 Fast Flow(250μmol/ml)から出発して公知手順で得た臭素化Sepharose(商標)6 Fast Flow(10ml)(Amersham Biosciences社(スウェーデン、ウプサラ))を、上述のリガンドのアルカリ溶液1.4mlと混合して1晩にわたり50℃まで温めた。反応後、ゲルを濾過し、水(2×150ml)、エタノール(2×150ml)、0.2M酢酸(2×150ml)及び水(2×150ml)で洗った。次いで、ゲルのイオン容量を測定したところ、ゲル1ml当たり110μmolであったが、これはゲル1ml当たり55μmolのリガンド置換度に相当していた。
概説
マトリックスの体積は、沈降層の体積をいう。
典型的な手順では、アリルグリシジルエーテルを用いてアリル化を行ったが、固形担体へのアリル基の導入は臭化アリルを用いても容易に達成できることに注意されたい。
100gのSepharose(商標)6FFを80gに減圧乾燥し、0.4gのNaBH4、12gのNa2SO4及び45mlの50%NaOH水溶液と混合した。混合物を50℃で1時間攪拌した。100mlのアリルグリシジルエーテルの添加後、懸濁液を激しく攪拌しながら50℃でさらに20時間放置した。混合物の濾過後、ゲルを500mlの蒸留水、500mlのエタノール、200mlの蒸留水、200mlの0.2M酢酸及び500mlの蒸留水で順次に洗った。
マトリックスとの結合は、アリル基の臭素化及び塩基性条件下での求核置換によって選択的に実施した。
100mlのアリル活性化Sepharose(商標)6FF(排水したゲル1ml当たり0.32mmolのアリル基)、4gのAcONa、及び100mlの蒸留水からなる攪拌懸濁液に、持続的な黄色が得られるまで臭素を添加した。次いで、懸濁液が完全に脱色されるまでギ酸ナトリウムを添加した。
上述のようにして得た臭素活性化ゲル(排水したゲル1ml当たり0.32mmolのアリル基)10gを、水(6ml)及びエタノール(3ml)中に2−アミノベンゾイミダゾール(2g)を溶解して50%NaOH水溶液の添加でpH12に調整した溶液を含む反応バイアルに移した。
材料及び方法
クロマトグラフィーカラムTricorn(商標)5/50内で、上記実施例1に記載したようにして製造したリガンドU790P73(N−(2−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)ベンズアミド)を含むプロトタイプ樹脂を、ゲル1ml当たり40μmolの置換度となるようにSepharose(商標)6FFに結合し、1mlのカラム容積に充填した。
分析用ゲル濾過は、溶出画分の純度の推定値を得るために実施した。出発原料並びにクロマトグラフィー操作からの通過液及びプール溶出液を分析した。10mMリン酸緩衝液、0.14M NaCl、pH7.4を0.5ml/分の流量で流動緩衝液として用いるSuperdex(商標)200 10/300GLカラムに50μlの試料を適用した。
溶出で得られた全プールを溶出緩衝液で5倍に希釈した。280nmでの吸光度を分光光度計で測定し、3つの反復測定した吸光度の平均値を用いることで、式1に従ってタンパク質濃度を求めた。溶出したタンパク質の総量を計算し、カラムに適用したIgGの総量で割って回収率を計算した。
式1:
C=A*希釈比/(l×ε)
式中、
C=IgGの濃度(mg/ml)
A=280nmでの吸光度
l=光路長(cm)
ε=MAbに関するモル吸光係数。
IgGは、pH6の結合緩衝液を用いてカラムに結合し、pH7.5を用いて溶出することができた。溶出で得られたプール画分(9〜16)は、出発原料のIgG純度に比べて高い純度でIgGを含んでいた。目標タンパク質は通過液中にほとんど見出されず(<5%)、回収率は>95%であると推定された。マルチモーダル陽イオン交換体での精製で得られたクロマトグラムを図1に示し、出発原料(原料)及び捕獲段階で得られたプール溶出液に関する分析用ゲル濾過で得られたクロマトグラムを図2及び図3に示す。
材料及び方法
クロマトグラフィーカラムHR5/5内で、リガンドとしての2−アミノベンゾイミダゾールをゲル1ml当たり170μmolの置換度となるようにSepharose(商標)6FFに結合したものからなる媒体(238092)を1mlのカラム容積に充填した。
マルチモーダル陽イオン交換クロマトグラフィーを用いる捕獲段階での精製で得られた溶出IgG画分を、さらに陰イオン交換クロマトグラフィーで精製した。この高度精製では、非結合条件を用いてカラムにIgGをロードした。分析用ゲル濾過によれば、この高度精製での通過液からのプール画分中のIgG純度はは非常に高いと推定された。非結合条件を使用したものの、若干のIgGはカラムに結合し、回収率は80%と計算された。
Claims (25)
- 液体から1種以上の抗体を捕獲する方法であって、マルチモーダルリガンドを固定化した担体からなるクロマトグラフィー樹脂に上記液体を接触させて抗体を該樹脂に吸着させる段階を含んでなり、各マルチモーダルリガンドが1以上の陽イオン交換基及び1以上の芳香族又は複素芳香族環系を含み、該環系の環形成原子が炭素(C)、硫黄(S)及び酸素(O)原子からなる群から選択される、方法。
- 環形成原子が炭素(C)及び硫黄(S)原子からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 環形成原子が炭素(C)原子である、請求項2記載の方法。
- 続いて1以上の精製段階を含む、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 液体から1種以上の抗体を精製する方法であって、マルチモーダルリガンドを固定化した担体からなる第一のクロマトグラフィー樹脂に上記液体を接触させて抗体を該樹脂に吸着させる段階であって、各マルチモーダルリガンドが1以上の陽イオン交換基及び1以上の芳香族又は複素芳香族環系を含む段階、該樹脂から抗体を遊離させるための溶出剤を添加する段階、並びに得られた溶出液を第二のクロマトグラフィー樹脂に接触させる段階を含んでなる方法。
- マルチモーダルクロマトグラフィー樹脂に接触させる液体が細胞培養液又は発酵ブロスである、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
- マルチモーダルリガンドの芳香族又は複素芳香族環系の環形成原子が炭素(C)、硫黄(S)及び酸素(O)原子からなる群から選択される、請求項5又は請求項6記載の方法。
- マルチモーダルリガンドの陽イオン交換基が弱陽イオン交換体である、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- 第二のクロマトグラフィー段階が、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)及びアフィニティークロマトグラフィーからなる群から選択される、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の方法。
- 第二のクロマトグラフィー段階がイオン交換クロマトグラフィーである、請求項9記載の方法。
- 第二のクロマトグラフィー段階が陰イオン交換クロマトグラフィーである、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の方法。
- 第二のクロマトグラフィー段階がマルチモーダル陰イオン交換クロマトグラフィーである、請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の方法。
- 抗体が第二のクロマトグラフィー樹脂の通過液から回収される、請求項1乃至請求項12のいずれか1項記載の方法。
- 抗体及び/又は不純物が第二のクロマトグラフィー樹脂から溶出される、請求項1乃至請求項12のいずれか1項記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1乃至請求項14のいずれか1項記載の方法。
- 抗体がポリクローナル抗体である、請求項1乃至請求項14のいずれか1項記載の方法。
- 液体から1種以上の抗体を捕獲する方法であって、リガンドを固定化した担体からなるマルチモーダルクロマトグラフィー樹脂に上記液体を接触させて抗体をリガンドに吸着させる段階を含んでなり、該樹脂が同一リガンド又は異なるリガンドに存在する陽イオン交換基及び芳香族又は複素芳香族環系を含み、該環系の環形成原子が炭素(C)、硫黄(S)及び酸素(O)原子からなる群から選択される、方法。
- 液体から1種以上の抗体を精製する方法であって、リガンドを固定化した担体からなるマルチモーダル第一のクロマトグラフィー樹脂に上記液体を接触させて抗体をリガンドに吸着させる段階であって、該樹脂が同一リガンド又は異なるリガンドに存在する陽イオン交換基及び芳香族又は複素芳香族環系を含む段階、該樹脂から抗体を遊離させるための溶出剤を添加する段階、並びに得られた溶出液を第二のクロマトグラフィー樹脂に接触させる段階を含んでなる方法。
- 液体中の1種以上の抗体を精製するためのキットであって、リガンドを固定化した担体からなるマルチモーダルクロマトグラフィー樹脂を充填した第一のクロマトグラフィーカラムであって、同一リガンド又は異なるリガンドに陽イオン交換基及び芳香族又は複素芳香族環系が存在する第一のクロマトグラフィーカラム、クロマトグラフィー樹脂を充填した第二のクロマトグラフィーカラム、抗体の吸着及び/又は溶出のための1種以上の緩衝液、並びに二段階法での抗体精製を教示する使用説明書を別々の区画内に含んでなるキット。
- マルチモーダルリガンドの芳香族又は複素芳香族環系の環形成原子が炭素(C)、硫黄(S)及び酸素(O)原子からなる群から選択される、請求項19記載のキット。
- 第一のクロマトグラフィーカラムが無菌カラムである、請求項19又は請求項20記載のキット。
- 第一のクロマトグラフィーカラムが使い捨てカラムである、請求項19乃至請求項21のいずれか1項記載のキット。
- 抗体精製用の使い捨てクロマトグラフィーカラムであって、同一リガンド又は異なるリガンドに陽イオン交換基及び芳香族又は複素芳香族環系を含むマルチモーダルクロマトグラフィー樹脂を含んでなる使い捨てクロマトグラフィーカラム。
- 抗体精製用の使い捨てクロマトグラフィーカラムであって、各リガンドが1以上の陽イオン交換基及び1以上の芳香族又は複素芳香族環系を含むマルチモーダルクロマトグラフィー樹脂を含んでなる使い捨てクロマトグラフィーカラム。
- マルチモーダルリガンドの芳香族又は複素芳香族環系の環形成原子が炭素(C)、硫黄(S)及び酸素(O)原子からなる群から選択される、請求項23又は請求項24記載の使い捨てカラム。
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