JP2007523111A - 虚血性組織の潅流を刺激するためのxiii因子の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
XIII因子の材料はXIII因子濃縮物であるフィブロガミン−P(R)(アベンテス・ベーリング社)である。活性化XIII因子(FXIIIa)を得るために、再構成した100U/ml(約1000μg/ml)のXIII因子の2mlを、アフィ−ゲル10(Affi-gel 10)ビーズ上で固定化したトロンビンと共にインキュベートした。1mlのパックしたビーズ容積にはトロンビン200Uが含まれていた。10ミリモルのCaCl2を加え、そしてこの混合物を37℃で2時間インキュベートした。XIII因子の活性化は、発色性アッセイ法(ベリクローム、デードベーリング社)を用いてXIII因子活性を測定することでモニターした。ビーズからXIII因子溶液へのトロンビンの漏出は、トロンビン特異的な発色性基質(S2238、クロモゲニックス、スエーデン)の添加による発色の無いことから、除外された。活性化XIII因子は、3ミリモル/Lのヨードアセトアミド(シグマ社)で、22℃で30分間処理し、トランスグルタミナーゼ活性を阻止することによって不活性化された。次いで、遊離のヨードアセトアミドは透析で除去された。
ニュージーランドアルビノ雄性ウサギ(体重3.0kg)をこの試験に使用した。全身性麻酔をキシラジン2%および塩酸ケタミンを筋肉内注射することで行った。20μgの活性化XIII因子または生理食塩緩衝液(PBS)のいずれかを含む2μLを、ハミルトンシリンジを用いてウサギの角膜に上皮下(subepithelially)注射した。注射部位は、角膜輪部から2mmほど離れた、上部直筋肉の接合部位である。試験した4匹のウサギのそれぞれについて、活性化XIII因子を右角膜中に、そして等容積の生理食塩緩衝液(陰性対照群)を左角膜中に注射した。角膜の臨床検査を、注射前、注射直後、そして次に、最大効果が観察されてから24時間毎に96時間まで、実施した。この段階で、ウサギをペントバルビタールの致死量注射でと殺した。角膜を切除し、4%パラホルムアルデヒドで固定し、そして、光学顕微鏡による組織学的観察のためにヘマトキシリン−エオジンで染色し、血管の観察のためにGSLI−イソレクチンB4で染色した。
対照群(6匹)、XIII因子ノックアウトマウス(6匹)およびXIII因子で処置したXIII因子ノックアウトマウス(6匹)をペントバルビタール(50mg/kg)の腹腔内注射により麻酔した。マトリゲル(ベクトン・デキンソン社)(0.5mL)、ヘパリン(20単位/ml)、およびbFGF(200ng/ml)と、活性化XIII因子(フィブロガミン(R)、10〜20単位)を含むかまたは含まない無菌性混合物を、皮下に注射した。2週間経過後、マウスを安楽死させた。マトリゲルプラグを皮下組織から切り出し、そして光学顕微鏡による組織学的検査のためにはヘマトキシリン−エオジンにより、および血管の検査のためにはGSLI−イソレクチンB4により染色した後、解析した。さらに、マトリゲルプラーク中に成長した血管のヘモグロビンを測定した。
ラットの冠動脈の結紮の後、生理食塩水、bFGFまたは活性化XIII因子の5単位を、先に記載したように、結紮した血管により提供された組織中へカニューレで7日毎に局所注射した。3週間後に動物をと殺して、心臓組織を組織学的検査と血管数の定量検査に付した。この組織を4%パラホルムアルデヒドで固定し、光学顕微鏡による組織学的検査のためにはヘマトキシリン−エオジンにより、および血管の検査のためにはGSLI−イソレクチンB4により染色した。
24時間齢のC57BL/6N新生児マウスの心臓を、同系の宿主マウスの羽状耳に移植した。活性化XIII因子処置群(15匹)または対照群(生理食塩水処置、17匹)を、1−ECG;2−心臓の鼓動領域の計測;3−新しい血管形成の数、により移植の1週間後に検査した。
a)正常および虚血組織で活性化XIII因子は実質的な血管新生促進作用を示す。
b)虚血組織での活性化XIII因子による新しい血管形成は、新しい血管の成長を介した潅流が重要な臨床症状に関して、一般的な用語では、静脈性および動脈性閉塞ならびに微小循環の障害による一時的または永続的な虚血の後の、組織の血液潅流障害に関連した全ての疾患のための、この化合物の新しい治療の選択肢を開くものである。これには、急性心筋梗塞症、末梢性血管疾患、虚血性脳卒中、一時的な虚血性発作、および非治癒的な虚血性創傷の治療のためのものが含まれる。
c)XIII因子は濃縮フィブロガミン(R)(アベンテス・ベーリング)として市販されている。注射後、XIII因子は内因性トロンビンにより活性化でき、そうでなければ、インビトロで活性化後にその活性型として、局所的に注射できる。したがって、実施可能性のあること、および、副作用のないことが、XIII因子を魅力的な治療薬の候補にしている。
Claims (8)
- 虚血性組織の潅流の刺激に適した、調製物の製造のためのXIII因子の使用。
- 新しい血管の増殖による虚血性組織の潅流の刺激に適した、調製物の製造のためのXIII因子の使用。
- XIII因子がインビトロまたはインビボで活性化されている、請求項1または2に記載のXIII因子の使用。
- 注射可能な、請求項1〜3のいずれかに記載の調製物の製造のためのXIII因子の使用。
- 心筋梗塞症の治療に適した、請求項1〜4のいずれかに記載の調製物の製造のためのXIII因子の使用。
- 虚血性脳卒中または一時的な虚血性発作の治療に適した、請求項1〜4のいずれかに記載の調製物の製造のためのXIII因子の使用。
- 血管性もしくは静脈性閉塞疾患または微小循環の閉塞の治療に適した、請求項1〜4のいずれかに記載の調製物の製造のためのXIII因子の使用。
- 局所適用のための、請求項1〜3のいずれかに記載の調製物の製造のためのXIII因子の使用。
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