JP2007513187A - Ikkインヒビターとしての置換3−アミノ−チエノ−[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸アミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年12月5日に出願された米国仮出願第60/527,522号のプライオリティを請求する。また、その出願は、米国特許出願第10/453,175号及び10/730,172号に関連する。
(発明の技術分野)
本発明は、IκBキナーゼ(IKK)複合体のキナーゼ活性のインヒビターとして有用な置換3-アミノ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物に関する。従って、その化合物は、IKK-介在性疾患、例えば自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌の治療に有用である。また、本発明は、そのような化合物の製造方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
NF-κB又は核因子(nuclear factor)κBは、多くの炎症誘発性及び抗アポトーシス遺伝子の発現を誘発する転写因子(transcription factor)である。これらとしては、サイトカイン、例えば、IL-1、IL-2、TNF-α及びIL-6、ケモカイン、例えばIL-8及びRANTES、並びに他の炎症誘発性分子、例えばCOX-2及び細胞接着分子、例えば、ICAM-1、VCAM-1及びE-セレクチンが挙げられる。NF-κBファミリーとしては、Relファミリーのメンバーから構成されるホモ-及びヘテロダイマーの転写因子が挙げられる(例えば、P.A. Baeurle及びD. Baltimore、Cell、1996年、87, 13を参照されたい)。静止条件下、NF-κBは、IκBとの複合体として細胞のサイトゾルに存在する。タンパクのIκBファミリーは、NF-κBのインヒビターとして働き、その核局在化シグナルの作用を妨げる(例えば、U. Siebenlistら、Ann. Rev. Cell Biol.、1994年、10、405を参照されたい)。細胞活性化が続くIκB-NF-κB複合体の破壊において、NF-κBは、核に転座し、遺伝子転写を活性化する。IκB-NF-κB複合体の破壊及びその後のNF-κBの活性化は、IκBの分解により惹起される。
また、IKKβ遺伝子の標的破壊(targeted disruption)したマウスにおいて、研究が行われた。IKKβ遺伝子のノックアウトは、肝細胞のアポトーシスのため、胚致死を生じる。しかし、IKKβノックアウト由来の線維芽細胞は、IL-1又はTNFαでの刺激によるIKK及びNF-κB活性化を行わず(Q. Liら、Science、1999年、284, 321)、それはIKKβ及びNF-κB活性化、その後の炎症性刺激に関して重要な役割をサポートしている。
細胞接着阻害活性を有する置換チエノピリジンは、US 2001/0020030 A1及びA.O. Stewartら、J. Med. Chem.、2001年、44、988に報告されている。ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗活性を示すチエノピリジンは、US 6,313,301に報告されている。テロメラーゼインヒビターとして記載される置換チエノピリジンは、U.S. 5,656,638に開示されている。
いずれの場合にも、これらの化合物がIKKα又はIKKβを阻害する可能性があるとは記載されていない。
従って、本発明の目的は、IKKを阻害する以下の一般式(I)の新規化合物を提供することである:
本発明の第一の態様は、以下の一般式(I)の一定の新規及び公知の分子、医薬的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、個々の異性体及びそれら異性体の混合物の投与による、炎症性又は自己免疫状態の治療方法を含む:
(a) フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル(pyrrolyl)、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選ばれるヘテロアリール(1〜2のR4で置換されていてもよい)、
(b) 1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルから選ばれる複素環(C1-6アルキル、-CO2C1-5アルキル、フェニル、ベンジル、-OH及び-C(O)ヘテロアリールから選ばれる1〜2の基で置換されていてもよく、ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジル及びピロリルから選ばれる)、
(c) R7(CH2)mO-、
(d) R7OCH2-、
(e) R7(CH2)mNH-、
(f) R7(CH2)p(CH=CH)m-、
(g) C1-6アルキル(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、また1〜2のR8で置換されていてもよい)、
(h) C1-8アルコキシ(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、また1〜2のR8で置換されていてもよい)、
(i) C1-8アルキルS(O)n-(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、また1〜2のR8で置換されていてもよい)、
(j) -N(R5)(R6)、又は
(k) -C(O)NHR'(R'は、R7、ピリジル又は-CH3である)であり;
R4は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-S(O)nC1-6アルキル、-S(O)n-p-トリル、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、-NHC(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(R5)(R6)、フェニル(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい)及びR9から選ばれるヘテロアリールから選ばれ、;
R5及びR6は、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(CH3)3COC(O)-から選ばれ;
R7は、フェニル基(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及びC1-6アルコキシから選ばれる1又は2の基で置換されていてもよい)であるか、又はR7は、C3-6シクロアルキル、-CH2OH、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、ピリジル又はチエニルであり;
R9は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニル及びメチルイミジゾリル(methyl imidizolyl)、カルバノメチルスルファニル、メトキシピペリジニル、メトキシピリジニル、ブロモピリジニル及びメトキシピリミジニルからなる群より選ばれるヘテロアリールであり;
mは、0又は1であり;
nは、0、1又は2であり;
pは、0、1、2又は3であり;
Zは、結合又は-O-CH2-である}。
{式中、
R1は、
(a) R7(CH=CH)-、
(b) C1-6アルキル、
(c) -C2-3アルキルOH、
(d) -CF3、
(e) -C1-6アルコキシ(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい)、
(f) -OC2-3アルキルOH、
(g) -C1-6アルキルチオ、又は
(h) -C(O)NHR'(R'は、R6、ピリジル又は-CH3である)であり;
R3は、-OH又は-Hであり;
R5及びR6は、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(CH3)3COC(O)-から選ばれ;
R7は、フェニル基(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及びC1-6アルコキシから選ばれる1又は2の基で置換されていてもよい)であるか、又はR7は、C3-6シクロアルキル、-CH2OH、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、ピリジル又はチエニルであり;
nは、0、1又は2であり;
Zは、結合又は-O-CH2-である}。
{式中、
R1は、
(a) R7(CH=CH)-、
(b) C1-6アルキル、
(c) -CF3、
(d) -C1-6アルコキシ(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい)、
(e) -C1-6アルキルチオ、又は
(f) -C(O)NHR'(R'は、R6、ピリジル又は-CH3である)であり;
R3は、-OHであり;
R5及びR6は、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(CH3)3COC(O)-から選ばれ;
R7は、フェニル基(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及びC1-6アルコキシから選ばれる1又は2の基で置換されていてもよい)であるか、又はR7は、C3-6シクロアルキル、-CH2OH、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、ピリジル又はチエニルであり;
nは、0、1又は2であり;
Zは、結合又は-O-CH2-である}。
{式中、
R1は、
(a) R7(CH=CH)-、
(b) C1-6アルキル、
(c) -CF3、
(d) -C1-6アルコキシ(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい)、
(e) -C1-6アルキルチオ、又は
(f) -C(O)NHR'(R'は、R6、ピリジル又は-CH3である)であり;
R3は、-OHであり;
R5及びR6は、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選ばれ;
R7は、フェニル基(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及びC1-6アルコキシから選ばれる1又は2の基で置換されていてもよい)であるか、又はR7は、C3-6シクロアルキル、-CH2OH、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、ピリジル又はチエニルであり;
nは、0、1又は2であり;
Zは、結合又は-O-CH2-である}。
{式中、
R1は、
(a) R7(CH=CH)-、
(b) C1-6アルキル、
(c) -CF3、
(d) -C1-6アルコキシ(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい)、
(e) -C1-6アルキルチオ、又は
(f) -C(O)NHR'(R'は、R6、ピリジル又は-CH3である)であり;
R3は、-OHであり;
R4は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-S(O)nC1-6アルキル、-S(O)n-p-トリル、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)及び-C(O)N(R5)(R6)から選ばれ;
R7は、フェニル基(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及びC1-6アルコキシから選ばれる1又は2の基で置換されていてもよい)であるか、又はR7は、C3-6シクロアルキル、-CH2OH、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、ピリジル又はチエニルであり;
nは、0、1又は2であり;
Zは、結合又は-O-CH2-である}。
{式中、
R1は、
(a) C1-3アルキル、
(b) -CF3、又は
(c) -OCH2CF3であり;
R3は、-OHであり;
R4は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-S(O)nC1-6アルキル、-S(O)n-p-トリル、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)及び-C(O)N(R5)(R6)から選ばれ;
R5及びR6は、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選ばれ;
nは、0、1又は2であり;
Zは、結合である}。
本発明は、一般式(I)の化合物の医薬的に許容され得る誘導体を含む。「医薬的に許容され得る誘導体」は、本発明の化合物のいずれかの医薬的に許容され得る酸、塩又はエステル、又は患者への投与において本発明の化合物、薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性なそれらの残基を(直接的又は間接的に)提供することができるいずれかの他の化合物をいう。
本発明の幾つかの化合物は、一つより多い互変異性体の形態で存在することができる。本発明は、全てのそのような互変異性体を含む。
本明細書に使用する場合、以下の定義を使用する:
DMFは、ジメチルホルムアミドであり;
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、
EtOAcは、エチルアセテートであり;
EtOHは、エタノールであり;
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり、
MeOHは、メタノールであり;
THFは、テトラヒドロフランであり;
TLCは、薄層クロマトグラフィーである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、安定な4〜8員(しかし、好ましくは5又は6員)の単環又は8〜11員の二環複素環基であって、飽和又は不飽和であり、非芳香族のものをいう。各複素環は、炭素原子及び、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1〜4のヘテロ原子からなる。複素環は、環のいずれの原子に結合していてもよく、それが安定構造を創造する。「ヘテロシクロアルキル」の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ジヒドロ-オキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド及びイミダゾリジニル-2,4-ジオンが挙げられる。
用語「アリール」は、6〜12員の芳香族炭素環を意味すると理解されるべきであり、それは、単環であってもよく、又は一緒に縮合するか又は共有結合する多環であってもよい。用語「アリール」としては、例えば、フェニル及びナフチルが挙げられ;「アリール」を含む他の用語は、アリール成分に関する同じ定義を有すると考えられ、これらの成分の例としては:アリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオが挙げられる。
治療における使用方法
本発明により、一般式(I)の化合物を使用する新規方法を提供する。本発明の化合物は、IKKβ及び/又はIKKαの活性を阻害するのに有効である。特に、これらの化合物は、IKKβ介在性NF-κB活性化及びB細胞活性のIKKα活性化又は細胞周期調節遺伝子サイクリンD1により増悪する疾患プロセスを阻害することに有用である。NF-κB活性化を阻害することにおいて、本発明の化合物は、炎症性サイトカイン、例えば、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNFα、ケモカイン、例えばIL-8及びRANTES並びに他の炎症誘発性分子、例えばCOX-2及び細胞接着分子、例えばICAM-1、VCAM-1及びE-セレクチンをコード化する遺伝子の転写を効果的に阻害する。これらのメディエータは、炎症性、自己免疫及び循環器疾患及び癌の原因に重要な役割を担う。これらのメディエータの生成の阻止は、これらの疾患を治療するために望ましい手段である。従って、本発明の化合物を使用して、これらの状態を治療する方法を提供する。そのような炎症及び自己免疫状態としては、変形性関節炎、再潅流傷害、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多発性硬化症、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、毒素性ショック症候群、インシュリン依存性糖尿病、急性及び慢性の疼痛、熱的傷害(thermal injury)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、損傷に対する二次的な多臓器傷害(multiple organ injury secondary to trauma)、急性糸球体腎炎、急性炎症性コンポーネントを伴う皮膚炎、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系疾患、バセドウ氏病、重症筋無力症、強皮症及びアトピー性皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。そのような循環器病としては、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び卒中が挙げられるが、それらに限定されない。そのような癌としては、リンパ性、骨髄球性、及び上皮性誘導性の悪性腫瘍、例えば白血病、リンパ腫及び乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌及び膵臓癌が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物は、前記のものとは無関係か又は本発明の背景において論じたNF-κBのIKK活性と関連した他の疾患を治療するために使用することができる。例えば、本発明の化合物は、化学療法剤の有効性を増強することにより、癌の治療に有用であってもよい。従って、本発明は、また、炎症性疾患及び自己免疫疾患、及び他の疾患、例えば癌の治療方法であって、医薬的に有効量の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを含む前記方法を提供する。
本発明は、一般式(I)の化合物の製造方法をさらに提供する。本発明の化合物は、以下に示す一般的な方法及び例、及び当業者に公知の方法により製造してもよい。このことに関するさらなる文献としては米国特許出願第10/453,173号が挙げられ、それは参考文献としてここに含まれるものとする。最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応体により変えてもよい。特に規定しない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者により容易に選択されてもよい。具体的な方法は、合成例のセクションに提供する。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)のような従来法によりモニターしてもよい。中間体及び生成物は、当技術分野に公知の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶により精製してもよい。以下のスキームに使用する中間体は、当技術分野に公知又は以下の合成例セクションに記載の方法により容易に製造してもよい。
一般式Iの化合物は、スキームIに記載の方法により製造してもよい。
実施例1:3-アミノ-6-[4-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
前記2-アミノ-1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-エタノン塩酸塩(400.0 mg、1.757 mmol)を、MeOH 3mLに溶解した。混合物を湿式氷浴中で冷却し、NaBH4(128.6 mg、3.400 mmol)を一度に加え、H2を形成した。30分後、混合物をロータリーエバポレータで乾燥濃縮し、油状物を得た。その物質をCH2Cl2/へキサン 6mlに懸濁し、乾燥濃縮した。2-アミノ-1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-エタノールを粘稠な固形物として得るまで、そのサイクルを繰り返した。
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-チアゾール-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 460.8 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 455.4 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-4-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 455.4 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-[4-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 510.6 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-[4-(2-ベンゾチアゾール-2-イル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 511.1 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-(4-{2-ヒドロキシ-2-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-2-イル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 647.0 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 508.4 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-{4-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 494.1 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-{4-[2-(2,3-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 523.1 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-(4-{2-ヒドロキシ-2-[4-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 650.8 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 469.4 m/z (MH+)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-4-プロピル-6-[4-(2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES- 437.3 m/z (M-1)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-4-プロピル-6-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES- 437.3m/z (M-1)を実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。
前記チオフェン-3-イル-トリメチルシラニルオキシ-アセトニトリルを乾燥THF 5mLに溶解した。ここに、1.0 M BH3/THF溶液(7.00 mL、7.00 mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をMeOH 10mLに溶解し、加熱しながらロータリーエバポレータで濃縮した。このサイクルを4回繰り返した。その後、得られた粗アミンを、実施例1に記載の方法を使用して表題の化合物になるように続けた。ES+ 460.2 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-{4-[2-(6-カルバモイル-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、[2-(6-カルバモイル-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの脱保護及び実施例1に記載の方法によるさらなる反応により製造した。ES+ 498.3 m/z(MH+)。
3-アミノ-6-{4-[2-(5-ベンジルカルバモイル-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例1に記載の方法を使用して、前記アミンから製造した。ES+ 588.3 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 528.5 m/z (MH+)を、実施例6及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 495.3 m/z (MH+)を、実施例6及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-4-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、4-キノリン-カルボキシアルデヒドから出発して、実施例8及びスキームIIに記載の方法により製造した:170〜172℃、ES+ 505 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、2-キノリン-カルボキシアルデヒドから出発して、実施例8及びスキームIIに記載の方法により製造した。mp: 159〜161℃、ES+ 505 m/z (MH+)。
反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、30分間攪拌した。その後、水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーカラムにかけた。溶出液としてMeOH/CH2Cl2混合物を使用した精製により、黄色油状物としてBoc-保護ピペリジン1.017gを得た(理論値の35%)。
上記のように得られた置換4-アミノ-ピペリジンジヒドロクロライド塩(931mg、3.16 mmol)を、0℃で、EtOH 40 mLに分散させた。2,6-ジクロロ-3-シアノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン(763 mg、3.16 mmol)を加え、その後、Hunig's塩基(2.21 mL、12.66 mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。TLCは、完全な転化を示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーカラムにかけた。溶出液としてMeOH/ジクロロメタン混合物を使用する精製により、橙色泡状物として所望のモノクロロ-ピリジン709mgを得た(理論値の53%)。
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-4-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例9及びスキームIIに記載の方法により、2-(4-ピリジル)-2-ヒドロキシ-1-エチルアミンから出発して製造した。mp: 217〜220℃、ES+ 481 m/z (MH+)。
前記のようにして得たBoc-保護ピペリジンを、MeOH 10mLに溶解した。この溶液に、ジオキサン中の4N HCl 5mLを加え、混合物を室温で一晩攪拌したままにした。真空下における溶媒の除去により、黄色泡状物としてジヒドロクロライド塩386mgを得、それを精製せずに次の工程に使用した。
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-4-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例10及びスキームIIに記載の方法により、4-キノリン-カルボキシアルデヒドから出発して製造した。ES+ 531 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-イソキノリン-1-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例11及びスキームIIに記載の方法により、メチル-1-イソキノリンカルボキシレートから出発して製造した。mp: <150℃、ES+ 505 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-6-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例11及びスキームIIに記載の方法により、メチル-6-キノリンカルボキシレートから出発して製造した。mp: 217〜219℃、ES+ 531 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピラジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例12及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 482.41 m/z (MH+)
無水EtOH 300mL中にシクロプロピル-プロピン酸メチルエステル(13.25 g、0.107 mol)を含む溶液に、室温で、アルゴン下、モルホリン(9.7 mL、0.11 mol)を加えた。この溶液を45℃で、40分間加熱した。2-シアノトイオアセトアミド(2-cyanothoioacetamide)(11.36 g、0.110 mol)を加えた。この混合物を、60℃で、1.5時間加熱した。黄色沈殿物を形成した。室温で16時間静置した後、3-シアノ-4-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-チオールモルホリン塩(15.02 g、50%)を濾過により回収し、EtOHで洗い、その後、真空下、室温で20時間乾燥させた。
上記固形物(265 mg、0.801 mmol)及びトリフルオロ-メタンスルホン酸 6-カルバモイルメチルスルファニル-5-シアノ-4-イソプロピル-ピリジン-2-イルエステル(310 mg、0.809 mmol)を、ジオキサン10mLに溶解/懸濁した。トリエチルアミン(0.56 mL、4.0 mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。t-ブトキシドカリウム(230 mg、1.95 mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で、さらに4時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン中の0〜5% アンモニア/MeOH (0.1% アンモニア)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物を結晶性生成物として得た。収量: 143 mg、39 %。ES+ 455 m/z (MH+)。
3-アミノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例14及びスキームIIに記載の方法により製造した(ES+ 441 m/z (MH+)。
表題の化合物を、実施例1に記載のものと類似の方法を使用して、前記中間体から製造した。ES+ 511.22 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-3-(イソキノリン-5-イルオキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例17及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 535.45 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-3-(キノリン-6-イルオキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例17及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 535.33 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[(S)-2-ヒドロキシ-3-(キノリン-6-イルオキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例17及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 561.31 m/z (MH+)
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリミジン-5-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド ES+ 482.30 m/z (MH+)を、実施例8及びスキームIIに記載の方法により製造した。
3-アミノ-6-{4-[2-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド m/z (MH+)を、実施例8及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 559.08/562.07
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例8及びスキームIIに記載の方法により6-tert-ブトキシ-ピリジン-2-カルバルデヒドから製造した。ES+ 471.35 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例8及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 515.49/517.49 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド を、実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 484.23 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド を、実施例12及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 484.13 m/z (MH+)
2-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルバルデヒドは、J. Am. Chem Soc. 1997 115、3619に記載のように、4-メチル-ピリジン-2-オールから入手可能である。
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(5-キノリン-3-イル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例18及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 608.6 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例18及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 557.7 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(5-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例18及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 559.9 m/z (MH+)
3-アミノ-6-[4-(2-[3,4']ビピリジニル-6-イル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例18及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 558.9 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(5-イソキノリン-4-イル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例18及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 608.8 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 559.6/561.6 m/z (MH+)
3-アミノ-6-(4-{2-ヒドロキシ-2-[5-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 650.2 m/z (MH+)
3-アミノ-6-(4-{2-ヒドロキシ-2-[5-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 587.3 m/z (MH+)
3-アミノ-6-(4-{2-[5-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 600.2 m/z (MH+)
3-アミノ-6-(4-{2-ヒドロキシ-2-[5-(3-メチルカルバモイル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 614.3 m/z (MH+)
6-(4-{2-[5-(3-アセチルアミノ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-3-アミノ-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 614.3 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-(6'-アミノ-[3,3']ビピリジニル-6-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 573.3 m/z (MH+)
3-アミノ-6-(4-{2-[5-(3-カルバモイル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 600.3 m/z (MH+)
3-アミノ-6-(4-{2-ヒドロキシ-2-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-ピリジン-2-イル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 589.3 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(6'-メトキシ-[3,3']ビピリジニル-6-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 588.4 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(5-チアゾール-2-イル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例20及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 564.4 m/z (MH+)
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-8-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例8及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+: 505.60 m/z (MH+)
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-8-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例8及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 531.64 m/z (MH+)
ベンズイミダゾールへの環化(Cylization)は、Tetrahedron 2001年、57 (9)、1793〜1799頁に見られる方法を使用した。
(2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メタノール(783 mg、3.49 mmol)を、THF 20mLに溶解した。MnO2(3.035 g、34.91 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。セライトを通してろ過し、真空下で溶媒を除去した。2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド 769 mg(99.1%)を明るい黄色泡状物として得た。
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(2-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例21、実施例2及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 596.54 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例21、実施例2及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 562.54 m/z (MH+)
2-クロロ-6-(R)-オキシラニル-ピリジンのエナンチオ選択的合成を、Merck and Co.、米国特許第5,561,142号、1996年10月1日に記載の方法により、6-ヒドロキシピロリン酸から出発して、(+)-DIPクロライドを使用して、89%eeで達成した。
3-アミノ-6-{4-[(S)-2-(6-クロロ-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例22及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 489.56 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[(R)-2-(6-クロロ-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例22及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 489.54 m/z (MH+)
3-アミノ-6-{4-[(R)-2-(6-クロロ-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド アミドを、実施例22及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 515.33/517.33 m/z (MH+)
トルエン200mLに2-アジド-1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノール(4.300 g、24.130 mmol)を溶解した。ここに、酢酸ビニル(9.22 mL、100.00 mmol)及びリパーゼ PS-C II(4.00 g)を加えた。混合物を4.5時間室温で攪拌し、1H NMRによりモニターした。反応混合物をセライト床を通してろ過し、トルエン100mLですすいだ。ろ液を真空下で濃縮した。CH2Cl2に残渣を溶解し、SiO2カラムに施し、精製し(5〜30% EtOAc/ヘキサン)、酢酸(R)-2-アジド-1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルエステル2.20g及び(S)-2-アジド-1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノール2.11を、ee% >99で得た。
Ar下、EtOH 100mLに10% Pd/C(0.50g)を懸濁させた。ここに、(R)-2-アジド-1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノール(3.57 g、20.74 mmol)を加えた。反応物をH2圧下、12時間置いた。LC-MS分析は、いくらかアジドが残存していることを示した。H2圧を再装填し、さらに12時間攪拌した。LC-MS分析は、反応の完了を示した。混合物を、セライト床を通して濾過した。セライトをEtOH 100mLですすいだ。ろ液を濃縮し、(R)-2-アミノ-1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノール 2.99gを得た。
3-アミノ-6-{4-[(S)-2-ヒドロキシ-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、(S)-2-アジド-1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノールから、実施例6及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 495.24 m/z (MH+)
3-アミノ-6-(4-{2-ヒドロキシ-2-[5-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピリジン-2-イル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例20及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 608.4 m/z (MH+)。ES+ 561.4 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(6-フェニル-ピリジン-3-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 557.5 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(6-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 559.5 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-(4-{2-ヒドロキシ-2-[6-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-ピリジン-3-イル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 589.5 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(6-キノリン-8-イル-ピリジン-3-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例19及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 608.4 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-{4-[2-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例8及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 608.4 m/z (MH+)。ES+ 559.3/561.3 m/z (MH+)。
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを、実施例1及びスキームIIに記載の方法により製造した。ES+ 511.3 m/z (MH+)。
本発明の化合物によるIKKα及びIKKβの阻害を、それぞれのキナーゼによるIκBα基質のリン酸化を測定する以下の分析により測定した。分析に使用する酵素は、ヒトIKKβ又はIKKαのN-末端フラグタグバージョン(flag-tagged versions)であり、基質はIκBα(アミノ酸1〜54)を有するGST融合タンパクであった。
反応混合物(60μl)は、20mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2、2 mM MnCl2、100 mM NaCl、100 μM Na3VO4、20 mM β-グリセロホスフェート、1 mM DTT、 2% DMSO、250 nM ATP、0.4 nM [33P]ATP (特異的活性、3000 Ci/mmol)、IκBα基質、IKK酵素及び試験化合物を含んでいた。反応混合物は、3.6 μg/ml IKKα及び245 μg/ml IκBα又は0.9 μg/ml IKKβ及び53μg/ml IκBαのいずれかを含んでいた。
本発明の詳細な説明における表中の化合物は、IKKβ阻害に関する分析において全て評価し、そのIC50は約1μM以下であった。
化合物は、IKKα阻害に関する分析において全て評価し、そのIC50は約20μM以下であった。
Claims (15)
- 以下の一般式(I)の化合物、医薬的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、個々の異性体又はそれら異性体の混合物:
(a) フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選ばれるヘテロアリール(1〜2のR4で置換されていてもよい)、
(b) 1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルから選ばれる複素環(C1-6アルキル、-CO2C1-5アルキル、フェニル、ベンジル、-OH及び-C(O)ヘテロアリールから選ばれる1〜2の基で置換されていてもよく、ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジル及びピロリルから選ばれる)、
(c) R7(CH2)mO-、
(d) R7OCH2-、
(e) R7(CH2)mNH-、
(f) R7(CH2)p(CH=CH)m-、
(g) C1-6アルキル(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、また1〜2のR8で置換されていてもよい)、
(h) C1-8アルコキシ(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、また1〜2のR8で置換されていてもよい)、
(i) C1-8アルキルS(O)n-(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、また1〜2のR8で置換されていてもよい)、
(j) -N(R5)(R6)、又は
(k) -C(O)NHR'(R'は、R7、ピリジル又は-CH3である)であり;
R2は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルからなる群より選ばれるヘテロアリールであり(1〜3のR4で置換されていてもよい);
R3は、-OH又は-Hであり;
R4は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-S(O)nC1-6アルキル、-S(O)n-p-トリル、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、-NHC(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(R5)(R6)、フェニル(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい)及びR9から選ばれ;
R5及びR6は、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(CH3)3COC(O)-から選ばれ;
R7は、フェニル基(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及びC1-6アルコキシから選ばれる1又は2の基で置換されていてもよい)であるか、又はR7は、C3-6シクロアルキル、-CH2OH、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、ピリジル又はチエニルであり;
R8は、オキソ、-OH、-NR4R5、-CO2H及びC1-6アルコキシから選ばれ;
R9は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニル及びメチルイミジゾリル、カルバノメチルスルファニル、メトキシピペリジニル、メトキシピリジニル、ブロモピリジニル及びメトキシピリミジニルからなる群より選ばれるヘテロアリールであり;
mは、0又は1であり;
nは、0、1又は2であり;
pは、0、1、2又は3であり;
Zは、結合又は-O-CH2-である}。 - 式中、R1が、
(a) R7(CH=CH)-、
(b) C1-6アルキル、
(c) -C2-3アルキルOH、
(d) -CF3、
(e) -C1-6アルコキシ(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい)、
(f) -OC2-3アルキルOH、
(g) -C1-6アルキルチオ、又は
(h) -C(O)NHR'(R'は、R6、ピリジル又は-CH3である)であり;
R2が、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、 チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、 ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びナフチリジニルからなる群より選ばれるヘテロアリール(1〜3のR4で置換されていてもよい)であり;
R3が、-OH又は-Hであり;
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-S(O)nC1-6アルキル、-S(O)n-p-トリル、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)、-NHC(O)NHC1-6アルキル、-C(O)N(R5)(R6)、フェニル(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい)、及びR9から選ばれるヘテロアリールから選ばれ;
R5及びR6が、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(CH3)3COC(O)-から選ばれ;
R7が、フェニル基(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及びC1-6アルコキシから選ばれる1又は2の基で置換されていいてもよい)であるか、又はR7が、C3-6シクロアルキル、-CH2OH、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、ピリジル又はチエニルであり;
R9が、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニル及びメチルイミジゾリル、カルバノメチルスルファニル、メトキシピペリジニル、メトキシピリジニル、ブロモピリジニル及びメトキシピリミジニルからなる群より選ばれるヘテロアリールであり;
nが、0、1又は2であり;
Zが、結合又は-O-CH2-である、請求項1に記載の化合物、医薬的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、個々の異性体又はそれらの異性体の混合物。 - 式中、R1が、
(a) R7(CH=CH)-、
(b) C1-6アルキル、
(c) -CF3、
(d) -C1-6アルコキシ(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい)、
(e) -C1-6アルキルチオ、又は
(f) -C(O)NHR'(R'は、R6、ピリジル又は-CH3である)であり;
R2が、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、 チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、 ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びナフチリジニルからなる群より選ばれるヘテロアリール(1〜3のR4で置換されていてもよい)であり;
R3が、-OHであり;
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-S(O)nC1-6アルキル、-S(O)n-p-トリル、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)及び-C(O)N(R5)(R6)から選ばれ;
R5及びR6が、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(CH3)3COC(O)-から選ばれ;
R7が、フェニル基(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及びC1-6アルコキシから選ばれる1又は2の基で置換されていてもよい)であるか、又はR7が、C3-6シクロアルキル、-CH2OH、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、ピリジル又はチエニルであり;
nが、0、1又は2であり;
Zが、結合又は-O-CH2-である、請求項1に記載の化合物、医薬的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、個々の異性体又はそれらの異性体の混合物。 - 式中、R1が、
(a) R7(CH=CH)-、
(b) C1-6アルキル、
(c) -CF3、
(d) -C1-6アルコキシ(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい)、
(e) -C1-6アルキルチオ、又は
(f) -C(O)NHR'(R'は、R6、ピリジル又は-CH3である)であり;
R2が、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群より選ばれるヘテロアリール(1〜3のR4で置換されていてもよい)であり;
R3が、-OHであり;
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-S(O)nC1-6アルキル、-S(O)n-p-トリル、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)及び-C(O)N(R5)(R6)から選ばれ;
R5及びR6が、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選ばれ;
R7が、フェニル基(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及びC1-6アルコキシから選ばれる1又は2の基で置換されていてもよい)であるか、又はR7が、C3-6シクロアルキル、-CH2OH、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、ピリジル又はチエニルであり;
nが、0、1又は2であり;
Zが、結合又は-O-CH2-である、請求項1に記載の化合物、医薬的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、個々の異性体又はそれらの異性体の混合物。 - 式中、R1が、
(a) R7(CH=CH)-、
(b) C1-6アルキル、
(c) -CF3、
(d) -C1-6アルコキシ(部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい)、
(e) -C1-6アルキルチオ、又は
(f) -C(O)NHR'(R'は、R6、ピリジル又は-CH3である)であり;
R2が、3-チエニル、2-チアゾリル、2-イミダゾリル、2-、3-及び4-ピリジニル、4-ピリミジニル、2-ピラジニル、2-インドリル、2-ベンゾチエニル、2-ベンズイミダゾリル、2-ベンズチアゾリル、2-、3-、4-及び6-キノリニル及び1-及び3-イソキノリニルからなる群より選ばれるヘテロアリール(1〜3のR4で置換されていてもよい)であり;
R3が、-OHであり;
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-S(O)nC1-6アルキル、-S(O)n-p-トリル、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)及び-C(O)N(R5)(R6)から選ばれ;
R5及びR6が、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選ばれ;
R7が、フェニル基(ハロゲン、C1-6アルキル、-CN、-CO2C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及びC1-6アルコキシから選ばれる1又は2の基で置換されていてもよい)であるか、又はR7が、C3-6シクロアルキル、-CH2OH、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、ピリジル又はチエニルであり;
nが、0、1又は2であり;
Zが、結合又は-O-CH2-である、請求項1に記載の化合物、医薬的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、個々の異性体又はそれらの異性体の混合物。 - 式中、R1が、
(a) C1-3アルキル、
(b) -CF3、又は
(c) OCH2CF3であり;
R2が、3-チエニル、2-チアゾリル、2-イミダゾリル、2-、3-及び4-ピリジニル、4-ピリミジニル、2-ピラジニル、2-インドリル、2-ベンゾチエニル、2-ベンズイミダゾリル、2-ベンズチアゾリル、2-、3-、4-及び6-キノリニル及び1-及び3-イソキノリニルからなる群より選ばれるヘテロアリール(1〜3のR4で置換されていてもよい)であり;
R3が、-OHであり;
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-S(O)nC1-6アルキル、-S(O)n-p-トリル、-NO2、-OH、-CF3、-N(R5)(R6)及び-C(O)N(R5)(R6)から選ばれ;
R5及びR6が、独立して、H、C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選ばれ;
nが、0、1又は2であり;
Zが、結合である、請求項1に記載の化合物、医薬的に許容され得る塩、エステル、互変異性体、個々の異性体又はそれら異性体の混合物。 - 以下のものからなる群より選ばれる化合物:
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-4-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-4-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-イソキノリン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-イソキノリン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-イソキノリン-1-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-4-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-イソキノリン-1-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピラジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピラジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-イソプロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-シクロプロピル-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-チアゾール-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ベンゾチアゾール-2-イル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-{2-ヒドロキシ-2-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-2-イル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-(2,3-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-{2-ヒドロキシ-2-[4-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-4-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-(5-ベンジルカルバモイル-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-(6-シアノ-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-(6-カルバモイル-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-6-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-キノリン-6-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-プロピル-6-[4-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-プロピル-6-[4-(2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-プロピル-6-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イルオキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-3-(キノリン-4-イルオキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-3-(イソキノリン-5-イルオキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-3-(キノリン-5-イルオキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-3-(キノリン-6-イルオキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-{4-[(S)-2-ヒドロキシ-3-(キノリン-6-イルオキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド; 及び
3-アミノ-6-{4-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(キノリン-6-イルオキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 炎症又は自己免疫疾患状態の治療方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- 炎症又は自己免疫疾患又は状態が、変形性関節炎、再潅流傷害、喘息、多発性硬化症、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、毒素性ショック症候群、インシュリン依存性糖尿病、急性及び慢性の疼痛、熱的傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、損傷に対する二次的な多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症性コンポーネントを伴う皮膚炎、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系疾患、バセドウ氏病、重症筋無力症、強皮症及びアトピー性皮膚炎からなるリストから選ばれる、請求項9に記載の方法。
- 炎症又は自己免疫疾患が、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選ばれる、請求項9に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び卒中の治療方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む前記方法。
- リンパ性、骨髄球性、及び上皮性誘導性の悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌及び膵臓癌から選ばれる癌の治療方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む前記方法。
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