JP2007511585A - アルキルホスファチジルコリン配合ワクチン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の別の目的は、原価が法外に高くならずにワクチン組成物に加えることができるような費用の、容易に入手可能なワクチンアジュバントを提供することである。
R1は低級アルキルであり、
R2およびR3は同一であるかまたは異なっており、それぞれ、炭素原子13〜21個を有する線状炭化水素鎖を表すことができる]
を有する少なくとも1つのホスファチジルコリンのリン酸エステル誘導体を含むことを特徴とする、少なくとも1つのワクチン抗原を含む医薬組成物である。
R1は低級アルキルであり、
R2およびR3は同一であるかまたは異なっており、それぞれ、炭素原子13〜21個を有する線状炭化水素鎖を表すことができる]
を有するホスファチジルコリンのリン酸エステル誘導体の使用である。
R1は低級アルキルであり、
R2およびR3は同一であるかまたは異なっており、それぞれ、炭素原子13〜21個を有する線状炭化水素鎖を表すことができる]
を有するホスファチジルコリンのリン酸エステル誘導体もまた該哺乳動物に投与される、哺乳動物を免疫化する方法である。
当該医薬組成物は、予防目的または治療目的またはその両方の組成物であり得る。
多糖類(単独であるかまたは担体タンパク質のような担体要素と結合しているかにかかわらない)、
生弱毒全微生物、
不活化微生物、
組換えペプチドおよびタンパク質、
糖タンパク質、糖脂質、リポペプチド、
合成ペプチド、
「スプリット」ワクチンといわれるワクチンの場合の破断微生物。
1.1. 組成物の調製
AIDSに対するワクチンにて使用することができる組換えタンパク質をワクチン抗原として含むワクチン組成物を調製する;それは、WO 99/33346(そこでは「カルボキシメチル化Tat」なる用語の下に同定されている)に記載されているようにイー・コリ(E. coli)中での発現および種々のクロマトグラフィー工程による精製、次いで、化学的不活化によって得られる、解毒したTAT III Bタンパク質である。
AvantiR Polar Lipids Inc.により供給される粉末状の1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(エチルPC)クロライドを準備し、クロロホルム/メタノール(4/1)混合物に可溶化して2mg/mLの濃度を得る。
次いで、超音波浴を使用して該フィルムを40℃の蒸留水4mlで再度水和する。窒素圧下、50℃に温度調節した押出器(Lipex Biomembranes, Inc.)に取り付けた数枚のポリカーボネート膜(0.8μm;0.4μmおよび0.2μm)を介して、得られた小胞の分散体を押し出す。
アジュバントを含まずにTAT抗原だけを含む組成物もまた調製する。
以下の組成をもつ用量200μlが得られる:
1) TAT 20μg
2) TAT 20μgおよびエチルPC 159μg
8週齢の雌性BALB/cマウス6匹ずつの2つのグループにパラグラフ1.1で調製した組成物の1つをマウス1匹につき1回の用量200μlで皮下注射する;該注射は、0日目および21日目に行う。
一次応答を評価するために14日目に、また、二次応答については35日目に、眼窩後洞から血液試料を採取する。標準的なELISAアッセイを使用して、特異的IgG1およびIgG2a力価を測定する。
37日目にマウスを屠殺する;その脾臓を取り出し、脾細胞を単離する。
各グループのマウスについて、示された値は、各マウスについて得られた値の幾何平均力価である。
どちらかと言えばTH1型応答へ方向付けられる免疫応答を示しているIgG2a応答に関してアジュバント効果が全く明らかであることが観察される。
該アッセイを行うために、培地単独または組換えTAT抗原のどちらかの存在下にて、脾細胞を1ウェル当たり200,000細胞の割合で細胞培養プレートにて培養する。16時間培養した後、ELISPOTを展開する。すなわち、γ−インターフェロンを分泌する細胞に対応するスポットの数を計数する。得られた結果を下記表にまとめて記載する;示された値は、組換えTATを有するウェル中の細胞100万個につき計数したスポットの数と培地だけを有するウェル中の細胞100万個につき計数したスポットの数との差(各マウスについて算出した)の平均値(1グループのマウス当たり)である。
下記表は新鮮な細胞について得られた結果をまとめて示す。
2.1. 組成物の調製
gBと称されるサイトメガロウイルス(CMV)Towne株のエンベロープ糖タンパク質に由来する組換えタンパク質をワクチン抗原として含むワクチン組成物を調製する。該組換えタンパク質のヌクレオチド配列およびタンパク質配列は米国特許第5,834,307号に記載されている。この組換えタンパク質は、修飾gB遺伝子を含有するpPRgB27clv4と称されるプラスミドを導入した組換えCHO系によって産生される。実際、CHO系によるこの組換えタンパク質の生産を促進するために、該gB遺伝子は前もって、バリン6777とアルギニン752との間のアミノ酸配列に相当するgBタンパク質の膜貫通領域をコードする遺伝子の一部を除去することおよび天然gBの既存の切断部位が除去されるように3つの点変異を導入することによって修飾した。実際、組換えCHO系によって産生された組換えタンパク質は、gBdTMと称される、切断部位および膜貫通領域を欠いている短縮型gBタンパク質に相当する。
プラスミドpPRgB27clv4の構築および組換えCHO系による短縮型gBタンパク質(gBdTM)の産生は、米国特許第6,100,064号に記載されている。短縮型gBタンパク質の精製は、L. Rasmussen et al.(J. Virol. (1985) 55: 274-280)によって記載された15D8モノクローナル抗体を使用してイムノアフィニティークロマトグラフィーカラムにて行われる。
粉末5mgをクロロホルム/メタノール(4:1(容量/容量))5mlに可溶化する。該溶液をガラス製丸底フラスコ中にてロータリーエバポレーターにより乾燥させて丸底フラスコの壁に脂質フィルムを得る。次いで、このフィルムを高真空下にて乾燥させて残留溶媒を完全に除去し、次いで、最終濃度2mg/mlになるように60℃の水2.5mlに溶解する。得られたリポソーム懸濁液を10分間のボルテックスおよび超音波浴中にて5分間の超音波処理によってホモジナイズし、次いで、50℃に温度調節したLipex押出器(Northern Lipids Inc.、カナダ国バンクーバー)によって0.2μmの多孔をもつポリカーボネート膜を介して5回押し出す。
このために、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリンクロリド(エチルDOPC;Avanti Polar Lipids)25mgをガラス製丸底フラスコ中にてクロロホルム/メタノール(4:1(容量/容量))10mlによって可溶化する。得られた溶液をロータリーエバポレーターによって乾燥させて丸底フラスコの壁に脂質フィルムを得る。次いで、このフィルムを高真空下にて乾燥させて残留溶媒を完全に除去する。
Merckによって提供されるプラントTweenR 80 375mgをビーカー中に計り取り、それに水29.29gを加え、該界面活性剤が完全に溶解してしまうまで該混合物を撹拌する。
次いで、上記工程で得られた脂質フィルムをこのTweenR 80溶液と混合する。この懸濁液にスクアレン(Fluka)1475mgを添加し、得られるエマルションをUltraturrax(8000〜9500rpm)でホモジナイズし、次いで、M110マイクロフルイダイザー(Microfluidics、マサチューセッツ州ニュートン)で60psiにて20回ホモジナイズする。
このエマルション中のスクアレンの最終濃度は5%である。
1) gB 2μg
2) gB 2μgおよびエチルDOPC 50μg
3) gB 2μgおよびエチルDSPC 50μg
4) gB 2μg、エチルDOPC 50μg、スクアレン1.25mgおよびTweenR 80 0.3mg
8週齢の雌性OF1非近親交配マウス8匹ずつの4つのグループにパラグラフ2.1で調製した組成物の1つをマウス1匹につき1回の用量50μlで皮下注射する;該注射は、0日目および21日目に行う。
一次応答を評価するために20日目に、また、二次応答については34日目に、眼窩後洞から血液試料を採取する。標準的なELISAアッセイによって特異的IgG1およびIgG2a力価を測定する。
37日目にマウスを屠殺する;その脾臓を取り出し、脾細胞を単離し、組換えgBタンパク質で刺激するか、または刺激しない。
次いで、gBタンパク質で5日間刺激した脾細胞からの上清中および非刺激細胞からの上清中のサイトカイン(IL5、γ−IFNおよびTNF−α)の濃度をELISAアッセイによって測定して、比較によりサイトカインの特異的生産を推定する。
各グループのマウスについて、示された値は、各マウスについて得られた値の幾何平均力価である。
3.1. 組成物の調製
AvantiR Polar Lipids Inc.によって供給される粉末状の1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(エチルDOPC)クロリドを準備し、その5mgをクロロホルム/メタノール(4:1(容量/容量))10mlに可溶化する。得られた溶液をガラス製丸底フラスコ中にてロータリーエバポレーターによって乾燥させて丸底フラスコの壁に脂質フィルムを得る。次いで、このフィルムを高真空下にて乾燥させて残留溶媒を完全に除去し、次いで、最終濃度2mg/mlになるように60℃の水2.5mlと混合する。得られたリポソーム懸濁液を10分間のボルテックスおよび超音波浴中にて5分間の超音波処理によってホモジナイズし、次いで、50℃に温度調節したLipex押出器(Northern Lipids Inc.、カナダ国バンクーバー)によって0.8μmポリカーボネート膜を介して1回、次いで、0.4μmポリカーボネート膜を介して1回、最後に、0.2μmの多孔をもつポリカーボネート膜を介して5回押し出す。
1) gB 2μg
2) gB 2μgおよびエチルDOPC 50μg
3) gB 0.2μg
4) gB 0.2μgおよびエチルDOPC 50μg
8週齢OF1マウス8匹ずつの4つのグループを準備する。
各グループのマウスに上記した4つの処方物の1つを皮内投与する。
0日目および20日目に免疫化を行う。
一次応答を評価するために20日目の2回目の免疫化前に、また、二次応答については35日目に、眼窩後洞から血液試料を採取する。
標準的なELISAアッセイによって、特異的IgG1およびIgG2a力価を測定する。
35日目にマウスを屠殺する;その脾臓を取り出し、脾細胞を単離し、組換えgBタンパク質で刺激するか、または、刺激しない。
gBタンパク質で5日間刺激した脾細胞からの上清中および非刺激細胞からの上清中のサイトカイン(IL5、γ−IFNおよびTNF−α)の濃度をELISAアッセイによって測定して、比較によりサイトカインの特異的生産を推定する。
体液性応答に関して得られた結果を下記表にまとめて記載する。表中、IgG力価は任意のELISA単位(log10)で表される。
各グループのマウスについて、示された値は、各マウスについて得られた値の幾何平均力価である。
ここで、アジュバント効果は、Th2型応答(IgG1)に関して明白であるだけでなく、Th1型応答(IgG2a、γ−インターフェロン)に関して非常に明白である。
4.1. 組成物の調製
細胞系にて培養し、次いで、不活化することにより得られる、不活化ヒトコロナウイルス(この場合は、SARS(重症急性呼吸器症候群)ウイルス)のウイルス懸濁液を調製する;使用した懸濁液は、不活化前の濃度が7.56logCCID50である;10倍希釈して6.56logCCID50の濃度を有する懸濁液を得る。
BALB/cマウス8匹ずつの4つのグループを準備し、上記処方物のうちの1つで3週間おきに免疫化する;注射は皮下投与する;注射した用量は毎回200μlである。
ELISAアッセイによって抗全(不活化)SARSウイルス抗体応答を評価するために、各注射の2週間後に、すなわち、一次応答については14日目に、二次応答については33日目に、血液試料を採取する。
33日目に脾細胞を取り出す。
エキソビボの、または不活化全ウイルスで7日間インビトロ刺激した後の、γ−インターフェロンを分泌する細胞のELISPOTアッセイによってSARS特異的細胞性応答を評価する。ケースごとに、脾細胞(エキソビボの、またはインビトロで再刺激した)を不活化全ウイルスまたはプールした18量体ペプチドと一緒に16時間インキュベートする。これらのペプチドの配列は重複しており(10アミノ酸にわたる)、種々のSARSウイルス抗原に対応する。
さらに、全不活化ウイルスまたはペプチドのプールで刺激した脾細胞によって分泌されたサイトカインのELISAアッセイによって、誘発されたTヘルパー細胞性応答の分極を評価する。
Claims (10)
- R1がエチル基を表すことを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- R2およびR3が以下の脂肪酸:ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸に由来する基から選択されることを特徴とする、請求項1または2記載の組成物。
- R2およびR3が同一であり、オレイン酸基を表すことを特徴とする、請求項1〜3いずれか1項記載の組成物。
- エマルションも含むことを特徴とする、請求項1〜4いずれか1項記載の組成物。
- R1がエチル基を表すことを特徴とする、請求項6記載の使用。
- R2およびR3が以下の脂肪酸:ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸に由来する基から選択されることを特徴とする、請求項6または7記載の使用。
- R2およびR3が同一であり、オレイン酸基を表すことを特徴とする、請求項6〜8いずれか1項記載の使用。
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