JP2007511502A - 乾燥粉末製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は乾燥粉末吸入器における吸入に適した乾燥粉末、担体を含む粉末、活性薬剤、および少なくとも0.5重量%のステアリン酸マグネシウムを目的とし、本粉末はさらに、担体物質表面の10%未満がステアリン酸マグネシウム粒子で被覆されているという点を特徴とする。本発明はまた、言及される成分を、60分未満の時間拡散配合機中で一緒に配合することによって乾燥粉末を製造する方法も目的とする。

Description

本発明は、乾燥粉末吸入器ための乾燥粉末製剤に関する。

乾燥粉末吸入器（DPI）は、肺への薬物投与のための、定量噴霧式吸入器吸入器（MDI）に代わる代替手段の代表例である。

吸入のための乾燥粉末に用いられる作用物質は、それらが肺内に深く入り込むことができるように、非常に微細な粒子の形態で提供されなければならない。実際、全身的に薬物実体を投与するために肺が用いられる場合、作用物質は、それが肺胞管および嚢に入り込み、その結果血液に最も効率的に吸収されることができるよう、十分に微細でなければならない。

しかしながら、微細な微粒子は、重要な製剤上の問題点を示す可能性がある。例えば、このような粒子は強力な付着性および凝集性の特性を有し、これは活性粒子を凝集させ、流動性が低いといった、粉末の不良なバルク特性をもたらす可能性がある。

乾燥粉末の力学的性質は、作用物質の微細粒子を不活性な担体物質の比較的粗い粒子に混合することによって改良することができる。担体および活性物質の順序づけられた混合により、製造の間およびDPI装置への粉末の充填の間、乾燥粉末をより容易に取り扱うことが可能となる。さらに、作用物質は、担体粒子表面上に比較的分散した状態で維持される。しかしながら、担体および活性物質間の接着力は、DPIの作動時において、活性物質の、微細な分散性粒子への効率的かつ再現性のある再分散が防止される程大きいものであってはならない。

競合する力である粘着および再分散の間の適当なバランスを達成するために処方者（formulator）によって使われる一般的なアプローチは、担体粒子を被覆またはコーティングし、これにより活性粒子および担体表面との間の接着力を調整するために担体を3つ組の成分で処置することである。

多数の3つ組の成分が、当技術分野において提案されている。活性粒子が担体表面から早期に分離しやすくならないような接着および再分散の間の適当な妥協点を達成するための（例えば貯蔵および取扱いの間）、使用すべき3つ組の成分の量、および3つ組の成分が担体表面をコーティングまたは被覆しなければならない範囲に関し、なお更なる提案が先行技術に存在するが、これらは患者の吸気による、受動性の乾燥粉末吸入器における、作動の開始および駆動時に容易に放出される。

US 6,521,260には活性物質および担体を含む乾燥粉末製剤における3つ組の成分の使用が記載されている。3つ組の成分の性質および量は、吸入器の作動時における活性粒子の放出を促進するという目的で担体の表面特性を変化させるために選択される。しかしながら、3つ組の成分の量は、活性物質および担体粒子が貯蔵の間早期に分離する程大きくあってはならない。

この参考文献において、表面活性材料が3つ組の成分として使用され得ることが記載されている。これに関し、ステアリン酸マグネシウムを使用しても良いが、これは好ましくはないという事がはっきりと明言されている。この参考文献は、作動時における活性物質の放出を促進するという目的を達成するために使用されるべきステアリン酸マグネシウムの量について言及していない。本発明者らには、1.5重量%のステアリン酸マグネシウムはそれが早期の分離を促進するという理由から過剰であるということのみが既知である。ステアリン酸マグネシウムの使用に関する他の説明は、それが高度に表面活性性であって、かつ「特に少量」でのみ使用されるべきであるという事のみである。対照的に、ステアリン酸マグネシウムよりも表面活性が低いホスファチジルコリンは、より多量に使用することが可能である。はっきりと、この参考文献は0.5重量%でレシチン（ホスファチジルコリンの自然の混合物）を使用する製剤を例証している。

当業者が、その使用に対するはっきりとした先入観にもかかわらずステアリン酸マグネシウムを使用しようとする限り、それはレシチンおよび他の表面活性がより低い物質に対して提案されている0.5重量%と比較して「特に少量」でのみ使用される。

実際、論文（J. Pharm. Pharmacol. 1982, 34: 141-145）において、US 6,521,260に記載される発明者は、ステアリン酸マグネシウムは担体粒子に対する作用物質の接着に影響を及ぼすことができ、0.5〜4.0重量%でのその使用は、有意な分離が生じる程度まで製剤を脱安定化させる事を教示している。

乾燥粉末にステアリン酸マグネシウムを使用する利点は、US 6,528,096において教示されている。具体的には、この文献は、ステアリン酸マグネシウムを、担体粒子の表面特性を変化させそれにより乾燥粉末製剤の特性を向上させるために使用することができると教示している。しかしながら、ステアリン酸マグネシウムは0.5重量%未満の量で使用されるべきであり、送達された用量の微細粒子画分の有意な改善は、0.25重量%を上回る濃度では達成されない事が当業者に公知である。さらに、この参考文献はステアリン酸マグネシウムによる担体表面コーティングの程度と送達された用量の呼吸可能な画分との間の「有利な関係」を報告している。本発明における研究において重要な事は、担体粒子表面の10%を超える、ステアリン酸マグネシウムの連続したコーティングを確実にすることの必要性である。必要なコーティングは、担体およびステアリン酸マグネシウムの従来の配合によって達成するか、あるいは、より高い剪断混合技術を使用することができる。高剪断混合は、約0.5時間以内に必要なコーティングを達成することができるが、しかしながら、当業者にとって、従来の配合を使用する場合の配合時間は必ず2時間を上回る事が明らかである。

The Journal of Aerosol Medicine Vol 11, No.3, 1998、143-152において、US 6,528,096の発明者は、0.25%ステアリン酸マグネシウムを含むラクトース粒子の前処理は充填、運搬、または使用の間に分離を生じさせる事なくベクラメタゾンジプロピオネートの脱凝集を有意に改善させる事を教示している。

ステアリン酸マグネシウムの使用に由来する任意の有益な特性は、担体粒子の表面特性を変化させるというその明白な能力に基づいている事が、先行技術から明らかである。この点に関し、送達された用量の微細粒子画分に対し好都合に高度に影響を与える為に、表面コーティングは、できる限りステアリン酸マグネシウムを含まずに得るべきであることが、当業者にとって公知である。

特定の混合技術がこの結果を達成するために教示されており、これには高エネルギーの混合または長期間に渡る低エネルギーの混合のいずれかが含まれる。他の提案には、高エネルギーでの摩砕または混合を含む担体処理工程と併用した低エネルギーでの配合を組み合わせる事が含まれる。

先行技術において成された提案に関する問題は、使用される作用物質の性質、および理化学的特性が実際に使用され得るステアリン酸マグネシウムの量に対して課し得る制約が考慮されていない事である。例えば、乾燥粉末は大気中の湿気に対し感受性であり、このためマルチ用量乾燥粉末吸入器装置における使用が困難である事が公知である。また、多くの作用物質が吸湿性であり得、乾燥粉末の感湿性を悪化させる可能性がある事が公知である。吸入のための乾燥粉末は、可能な限りの最も大きな程度で湿潤状態から遮断されるべきである。感湿性は、放出された用量（いわゆる「微細粒子画分」）の、吸入可能な割合の劇的な減少としてしばしば顕在化し、これは、後述するインビトロでの測定に従って決定する事ができる。湿気は、射出重量および放出用量の一様性の精度および再現性に不都合な影響を及ぼす可能性もある。

乾燥粉末の耐湿性を向上させるためのステアリン酸マグネシウムの使用はWO 00/28979に記載されている。

乾燥粉末に対して脱安定化作用を有するのは、特定の作用物質の引湿性の性質のみでない。DPI装置からの1回の吸入により送達される事が必要である作用物質の量は、処置が意図される医学的状態および薬物の充填が極めて多い特定の状況によって必然的に決定される。これは乾燥粉末の力学的性質に対し、例えば目的を円滑に進めるための、例えば流動性、十分なステアリン酸マグネシウムの使用の欠如といった悪影響を及ぼす可能性もある。

したがって、先行技術により、ほんのわずかな量、すなわち0.5%未満のステアリン酸マグネシウムならば乾燥粉末製剤への含有を許容することができる事が当業者に公知であるが、これは使用される作用物質の量および特性によって課される必要性を考慮に入れると通常容認できないほど少量である。

驚くべきことに、本出願人は、乾燥粉末の性能におけるステアリン酸マグネシウムの表面被覆率の効果が、送達された用量および送達された用量の微細粒子画分の一様性に関してこの物質の湿気保護および滑性特性と比較して軽微であると思われる事を見出した。したがって、もし吸入のための乾燥粉末の調製の間、ステアリン酸マグネシウムによる担体粒子の表面被覆率が低く維持される事を確実にするならば、ステアリン酸マグネシウムを比較的多量に使用する事ができ、さらに長期にわたる貯蔵期間の後、および装置の寿命を通してであっても再現的に高微細粒子画分を得る事ができる。

したがって、第1の局面において、本発明は、活性粒子および活性粒子を担持するための担体粒子を含む、吸入のための乾燥粉末を提供し、この製剤は製剤の少なくとも0.5重量%のステアリン酸マグネシウムをさらに含み、ここでステアリン酸マグネシウムの粒子は、担体粒子の表面被覆率が10%未満であるように担体粒子の表面に配置されている。

使用されるステアリン酸マグネシウムの量は、少なくとも0.5重量%であるべきである。上限は、肺に送達される多量のステアリン酸マグネシウムの毒物学上の許容性に依存する。多くとも2.0%の濃度が好ましい。これらの限度の範囲内で、使用されるステアリン酸マグネシウムの量は、作用物質の性質および使用される量に依存する。当業者は、作用物質の理化特性に関心を有し、過度の負荷のないまたは発明の活性を用いる必要のない適当な量を選択することが可能である。

特定の態様において、ステアリン酸マグネシウムは、0.5〜2.0重量%、より詳細には0.5〜1.5重量%、さらにより詳細には0.5〜1.0重量%、さらにより詳細には0.6〜1.0重量%で使用してもよい。

ステアリン酸マグネシウムが担体粒子の表面を被覆する程度は、走査型電子顕微鏡（SEM）画像から決定することができる。走査型電子顕微鏡は最も用途が広い解析手法の一つであり、これは当技術分野において周知である。従来の光学顕微鏡と比較して、電子顕微鏡は、高倍率、深い焦点深度、高い解像度、および試料調製および観察の容易さを含む利点を提供する。電子銃から発生する電子はサンプルの表面に入り、多くの低エネルギー二次電子を発生させる。これらの二次電子の強度は、サンプルの面微細形状によって支配される。試料表面の画像は、従って、走査一次電子ビームの位置の関数として二次電子強度を測定することによって構築される。

このような顕微鏡は、特定の原子の種類、例えばマグネシウム原子に対して選択性の画像を作製することができる、EDXアナライザ（Electron Dispersive X線アナライザ）を備えていてもよい。このように、担体粒子の表面上のステアリン酸マグネシウムの分布に関して明白なデータセットを得ることが可能である。

後方散乱電子（BSE）画像法、およびエネルギー分散X線（EDX）解析が、化学分析のために用いられる。電子照射によって発生する後方散乱電子の強度は、サンプリング体積の範囲内の元素の原子番号に相関している可能性がある。それ故、質的な元素情報を明らかにすることができる。サンプルから放出される固有X線はフィンガープリントとしての役割を果たし、半定量分析、定量分析、ラインプロファイリング、および元素の空間分布としての、サンプルの元素情報を提供する。X線解析を有するSEMは、効率的で安価な非破壊性の表面解析法である。

BSEおよびEDX測定を行うため、一般的に、乾燥粉末粒子を炭素テープのような媒体上に散乱させ、このテープをその後、解析前に金または白金によって光を遮る。解析をその後、粉末粒子の代表試料に対して実施する。

BSEは、サンプル中の原子対比に関する情報を提供する。BSE画像において、原子番号の大きい元素は明るい点として現れ、一方原子番号の小さい元素は暗い点として現れる。この対比はサンプル上の位置が異なる元素に関して更なる情報を提供し、したがって、ステアリン酸マグネシウム被覆の性質および程度が明らかとなる。

EDXは、選択元素のX線マッピングを提供する。この方法により、試料材料上のどこにマグネシウム原子（したがって、ステアリン酸マグネシウム）が集中しているのかを知ることができる。

このように、ステアリン酸マグネシウムが担体粒子の表面上に凝集体を形成する事を示すことができる。これらの凝集体は、従来のいかなる意味においても、表面「コーティング」の形成とみなすことはできない。また、ステアリン酸マグネシウムを比較的多く、例えば2重量%充填した場合であっても、凝集体の被覆は表面の10%未満である事が明らかである。より詳細には、被覆率は5%未満であり、さらにより詳細には2%未満、例えば0.5〜2%である。

US 6,528,096の教示に反し、より優れた呼吸可能な画分を達成するために可能な限りの最も高い（いずれにしても10%を上回る）表面被覆率を得ることが有利であり、出願人は低い被覆率、10%未満が必要である事を見出した。実際、特定の混合条件を用いて、多量のステアリン酸マグネシウム、すなわち少なくとも0.5%の使用にもかかわらず、非常に低い被覆率を達成することが可能である。

本発明の製剤は、担体粒子上の、可能な限り最も低いステアリン酸マグネシウムの被覆率を保証する様式で調製される。

したがって、本発明はその局面のもう一方において、粉末配合機中でステアリン酸マグネシウムと担体物質を配合する工程を含む、乾燥粉末製剤を製造する方法を提供する。このような粉末配合機には、拡散配合機およびタンブル配合機が含まれる。

本出願人は、粉末を形成する方法が比較的低エネルギーおよび短期間であるならば乾燥粉末の送達用量の微細粒子画分を改良することができる事を見出した。好ましくは、配合操作は拡散配合によって実施され、この配合は、無秩序な運動で配置される場合に異なる粒子が互いに向きを変えることよって行われる操作であり、微粒子間摩擦は、床膨張（bed expansion）の結果として減少している。床膨張は回転容器を使用して達成される。適切な粉末配合機または拡散配合機は、主にそれらの幾何学的形状および回転軸線の位置によって区別される。適切な拡散配合機は、V型配合機、二重円錐型配合機、傾斜円錐型配合機、立方体型配合機、ビン（Bin）型配合機、水平または垂直ドラム型配合機、静的連続的配合機（Static Continuous Blender）、および動的連続的配合機（Dynamic Continuous Blender）からなる群より選択してもよい。

本発明における使用に適した拡散配合機は、好ましくは100リットルにつき0.1〜lkWのような少ないエネルギー消費量の下で稼働する。配合時間は1時間を上回るべきでなく、好ましくは30分未満、より詳細には20分未満、例えば約15〜20分である。

出願人は、可能な限り最も短い時間の低エネルギーでの混合は、比較的多量のステアリン酸マグネシウムの使用にも関わらず低い表面被覆率を保証する主要な働きを有する事を見出した。さらに、低エネルギー、短い混合所要時間は粉末に供給されるエネルギー量を減少させ、したがって、粉末の混合低下の可能性を減少させる。

当業者に周知のように、粉末配合機は、機械の挙動（例えばパドルまたは鋤による混合）の結果として粒子が新たに方向付けされる事を原理として稼働する対流ミキサー（convection mixer）のような高剪断混合装置と互いに異なり、または、ガスによる粉体床の膨張の結果として粒子が新たに方向付けされることによる含気性の混合と互いに異なる。

高剪断ミキサーは通常粉末配合機よりも数桁大きいエネルギー消費量（例えば100リットル当たり10〜lOOkW）で作動し、そのため極めてより高い剪断力を及ぼし、これにより極めてより高いエネルギーを粉末に投入し、これは、作用物質の粒子を凝集させる効果を有する可能性がある。

上記の配合工程は、後述の一連の配合工程の一工程として実施される事が好ましい。

第1の工程において、担体およびステアリン酸マグネシウムは、1時間以内、および好ましくは30分未満、より詳細には20分未満、例えば約15〜20分の間、粉末配合機中で混合される。

第2の工程において、第1の工程の混合物は、1時間以内、および好ましくは30分未満、より詳細には20分未満、例えば約15〜20分の間、粉末配合機中で作用物質と混合される。

混合物において使用する作用物質の量が少ない、例えば組成物の約30重量%未満、より詳細には組成物の約0.01〜10重量%の場合、第1の工程の後に混合物の少量、例えば混合物の約10%を第2の工程において作用物質と混合し、作用物質に関して比較的濃縮された粉末混合物を形成させることが好ましい。これは、作用物質と担体物質の十分な混合を確実にする。

その後、第1の工程の残りの材料を第2の工程の濃縮された混合物と粉末配合機中で1時間以内、および好ましくは30分未満、より詳細には20分未満、例えば約15〜20分未満の時間混合するために、第3の配合工程が用いられる。

他のいかなる配合工程も実施されないことが好ましい。さらに、高剪断混合または摩砕工程は、微細粒子画分の改善が観察されるべき場合には、粉末成分のいかなるものに対しても実施するべきではない。しかしながら、粉末の成分が適当な粒度である事を確実にするために、成分を、適当な大きさ、例えば25〜500マイクロメートル（BS 410の500〜30メッシュ）、より詳細には63〜250マイクロメートル（BS 410の240〜60メッシュ）に設定されたふるいによるスクリーニングによって調製するのが慣例である。

配合機の回転は、20rpm〜120rpm、好ましくは50rpm〜100rpmの範囲の速度で最適に行ってもよい。

最終的な製剤の有効成分の濃度が低い、例えば5% w/w未満の場合、作用物質を、最終量の10%〜50%、好適には15%〜45%、好ましくは20%〜40%の範囲の量のステアリン酸マグネシウムと配合する事によって製剤を調製し、その後ステアリン酸マグネシウムの残りを添加することが好都合であり得る。

作用物質は、実際には、乾燥粉末状態での吸入によって投与することができる、任意の薬学的に活性な化合物であっても良い。

作用物質は、レバルブテロール(Levalbuterol)、テルブタリン(Terbutalin)、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、フェノテロール、クレンブテロール、バンブテロール(Bambuterol)、ツロブテロール、ブロキサテロール(Broxaterol)、エピネフリン、イソプレナリン、もしくはヘキソプレナリンなどのβ模倣剤（β-mimetic）;チオトロピウム(Tiotropium)、イプラトロピウム、オキシトロピウム、もしくはグリコピロニウムなどの抗コリン作用薬;ブチキソコルト(Butixocort)、ロフレポニド(Rofleponide)、ブデソニド、シクロセニド(Ciclosenide)、モメタゾン(Mometasone)、フルチカゾン(Fluticasone)、ベクロメタソン、ロテプレドノール(Loteprednol)、もしくはトリアムシノロンなどのコルチコステロイド;アンドラスト(Andolast)、イラルカスト(Iralukast)、プランルカスト(Pranlukast)、イミトロダスト(Imitrodast)、セラトロダスト(Seratrodast)、ジリュートン(Zileuton)、ザフィルルカスト(Zafirlukast)、もしくはモンテルカスト(Montelukast)などのロイコトリエンアンタゴニスト;フィラミナスト(Filaminast)もしくはピクラミラスト(Piclamilast)などのホスホジエステラーゼ阻害剤;アパファント(Apafant)、フォロパファント(Foropafant)、もしくはイスラパファント(Israpafant)などのPAF阻害剤;アミロリドもしくはフロセミドなどのカリウムチャネル開口固定薬;モルヒネ、フェンタニール、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ペチジン、チリジン、メタドン、もしくはヘロインなどの鎮痛剤; シルデナフィル(Sildenafil)、アルプロスタジル、もしくはフェントルアミンなどの効力剤（potency agent）;または、任意の前述の化合物もしくは化合物のクラスの薬学的に許容される誘導体もしくは塩から選択してもよい。キラル中心を有するこれらの化合物の任意のものと同量で、化合物を、光学的に純粋な形態で使用することができるか、または、ジアステレオマ混合物もしくはラセミ混合物として存在させることができる。

本発明の乾燥粉末は、タンパク質、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、ポリアミノ酸、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、および高分子量多糖を使用しても良い。

本発明において用途の見出された高分子の例は以下の通りである。
アルブミン（好ましくは、ヒト血清インスリン;アルブミン); BSA; IgG; IgM;インスリン; GCSF; GMCSF; LHRH; VEGF; hGH;リゾチーム;α-ラクトグロブリン;塩基性線維芽細胞成長因子 塩基性線維芽細胞成長因子; (bFGF);アスパラギナーゼ、tPA;ウロキナーゼVEGF;キモトリプシン;トリプシン;ストレプトキナーゼ;インターフェロン;脱炭酸酵素;オボアルブミン;グルカゴン; ACTH;オキシトシン;ホスホリラーゼb;アルカリホスファターゼ・セクレチン;バゾプレッシン;レボチロキシン（levothyroxin）;ファターゼ（phatase）;β-ガラクトシダーゼ;上皮小体ホルモン、カルシトニン;フィブリノーゲン;ポリアミノ酸（例えば、DNAse、α1抗トリプシン;ポリリジン、ポリアルギニン）;血管発生阻害剤またはプロ免疫グロブリン（例えば抗体）;モーター（moter）;ソマトスタチンおよび類似体;カゼイン;コラーゲン;ゼラチン;大豆タンパク質;ならびにサイトカイン（例えばインターフェロン、インターロイキン）;免疫グロブリン;
ペプチドホルモン、サイトカイン、成長因子、心臓血管系に作用している因子、中枢神経系および末梢神経系に作用している因子、体液性電解液および血液の物質に作用している因子、骨および骨格に作用している因子、胃腸系に作用している因子、免疫系に作用している因子、呼吸器系に作用している因子、生殖器官に作用している因子、および酵素などの生理的に活性なタンパク質;
インスリン、プロインスリン、インスリンのC-ペプチド、インスリンとインスリンのC-ペプチドとの混合物、混成インスリン共結晶（Nature Biotechnology, 20, 800-804, 2002）、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）、副腎皮質ホルモン（ACTH）、アミリン、オキシトシン、黄体形成ホルモン、（D-Tryp6）-LHRH、酢酸ナファレリン、酢酸ロイプロリド、卵胞刺激ホルモン、グルカゴン、プロスタグランジン、エストラジオール、テストステロン、および生殖器官に作用している他の因子、ならびにそれらの誘導体、類縁体、および同属種を含む、ホルモンおよびホルモン修飾物質。該LH-RHの類縁体として、米国特許第4,008,209号、4,086,219号、4,124,577号、4,317,815号、および5,110,904号中で記載されている物質のような公知の物質を挙げることができる;
造血性または血小板新生の因子は、とりわけ、エリスロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球-マクロファージ刺激因子（GM-CSF）、およびマクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）、白血球成長因子調製物（Leucoprol、Morinaga Milk）、トロンボポエチン、血小板増殖刺激因子、骨髄巨核球増殖（刺激）因子、ならびに第VIII因子を含む;
骨GLaペプチド、副甲状腺ホルモンおよびその活性断片(osteostatin, Endocrinology 129, 324, 1991)、ヒストンH4に関連する骨生成および増殖ペプチド(OGP, The EMBO Journal 11, 1867, 1992)、ならびにそれらの突然変異タンパク質、誘導体、および類似体を含む、骨および骨格、ならびに骨多孔症を処置するための薬剤に作用している治療因子;
パンクリアーゼ（pancrease）、L-アスパラギナーゼ、ヒアルロニダーゼ、キモトリプシン、トリプシン、tPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、パンクレアチン、コラゲナーゼ、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、プラスミノーゲン、ストレプトキナーゼ、アデニルシクラーゼ、およびスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）を含む、酵素および酵素補助因子;
ワクチンは、B型肝炎、MMR（麻疹、おたふく風邪、および風疹）、およびポリオワクチンを含む;
成長因子は、神経成長因子（NGF、NGF-2/NT-3）、上皮細胞成長因子（EGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）、インスリン様成長因子（IGF）、トランスフォーミング成長因子（TGF）、血小板由来の細胞成長因子（PDGF）、および肝細胞成長因子（HGF）を含む;
エンドセリン、エンドセリン阻害剤、EP 436189、457195、496452、および528312、JP[公開番号]H-3-94692/1991および130299/1991に記載されるエンドセリン・アンタゴニスト、エンドセリン産生酵素阻害剤、バソプレシン、レニン、アンギオテンシンI、アンギオテンシンII、アンギオテンシンIII、アンギオテンシンI阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）、および抗不整脈性ペプチドなどの血圧、動脈硬化等を制御する因子を含む、心臓血管系に作用している因子;
オピオイドペプチド（例えばエンケファリン、エンドルフィン）、ニューロトロフィック因子（NTF）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）、甲状腺ホルモン放出ホルモン（TRH）、TRH［JP[公開番号]50-121273/1975（米国特許第3,959,247号）、JP[公開番号]52-116465/1977（米国特許第4,100,152号）］の塩および誘導体、およびニューロテンシンを含む、中枢神経系および末梢神経系に作用している因子;
セクレチンおよびガストリンを含む、胃腸系に作用している因子;
カルシトニン、アポタンパク質E、およびヒルジンなどの、赤血球凝集反応、プラズマ・コレステロールレベル、または金属イオン濃度を制御する因子を含む、体液性電解液および血液の物質に作用している因子。典型的な細胞付着因子をの代表例であるラミニンおよび細胞間接着分子1（ICAM 1）;
脳由来ナトリウム排泄増加性ペプチド（BNP）およびウロテンシンなどの腎機能を調節する物質を含む、腎および尿路に作用している因子;
P物質などの、様々な器官の感受性を制御する因子を含む、感覚器に作用している因子;
パクリタキセル、マイトマイシンC、BCNU、およびドキソルビシンなどの化学治療剤;
炎症および悪性新生物を制御する因子、ならびに化学向性ペプチドおよびブラジキニンなどの、感染性微生物を攻撃する因子を含む、免疫系に作用している因子; ならびに
抗原として作用し得る、スギ花粉およびブタクサ花粉などの、天然の、化学的に合成された、または組換え型のペプチドまたはタンパク質、ならびに単独のまたはハプテンに結合した、またはアジュバントに結合した物質。

本発明は、例えばクロリド、ブロミド、ヨウ化物、ニトラート、カルボナート、硫酸エステル、メチル硫酸エステル、ホスファート、アセテート、安息香酸エステル、ベンゼン・スルホナート、フマル酸塩、マロネート、酒石酸塩、スクシナート、クエン酸塩、乳酸塩、グルコネート、グルタマート、エデンテート（edentate）、メシラート、パモエート、パントテナート、もしくはヒドロキシ・ナフトアートなどの塩の形態；または例えばアセテート、プロピオナート、ホスファート、スクシナート、もしくはエタボネート（etabonate）などのエステルの形態である前述の任意の化合物のような、湿気感受性作用物質の製剤において特に有用である。

β模倣剤、抗コリン作用薬、またはコルチコステロイドを単独またはこれらの任意の組み合わせで含む製剤は、本発明の特定の態様を構成する。これらの活性物質は、例えば硫酸レバルブテロール（levalbuterol sulphate）、フマル酸フォルモテロール、酒石酸ホルモテロール、硫酸サルブタモール、またはキシナホ酸サルメテロール（サルメテロール1-ヒドロキシ-2-ナフトアート）などの塩の形態のβ模倣物;オキシトロピウム・ブロミド、臭化グリコピロニウム、イプラトロピウムブロミドまたはチオトロピウムブロミドなどの塩の形態の抗コリン作用薬;またはベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオナート、トリアムシノロン16,21ジアセタート、トリアムシノロンアセトニド21-アセテート、トリアムシノロンアセトニド21-リン酸二ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド21-ヘミコハク酸、モメタゾンフロアート、またはロテプレドノール・エタボネート（loteprednol etabonate）などのエステルの形態のコルチコステロイドのような、塩またはエステルの形態で存在してもよい。

作用物質が吸入可能であるように、すなわち、それが終末細気管支および呼吸細気管支、ならびに肺胞管および嚢のような肺奥深くを通過することができるように、作用物質は、最大約10μm、例えば1〜10μmおよび好ましくは1〜6μmの平均粒子直径（集団の空気力学的直径の平均として測定）を有する粒状形態でなければならない。このような極微小粒子は、それ自体非常に公知の様式、例えば微粉化、選択された溶媒からの制御された沈殿析出、または噴霧乾燥によって得ることができる。

使用される作用物質の量は、作用物質の性質、処置すべき状態の種類および重症度、および処置を必要とする患者の状態に応じて、広い限度の範囲内で変動させても良い。

あらゆる種類の喘息および慢性閉塞性肺疾患のような肺の局所的状態を処置するために使用される作用物質には、比較的低い用量、例えば約5〜5000マイクログラム、より詳細には5〜500マイクログラムの作用物質を使用することができる

肺を介して全身的に送達されることが意図される作用物質について、肺を介した血漿への吸収に関する問題を考慮すると、より高い用量が必要とされ得る。一般的に、作用物質を約20マイクログラム〜50ミリグラムの濃度で、より詳細には50マイクログラム〜20ミリグラムで使用してもよい。

製剤の合計量に基づく濃度として発現するため、作用物質は、0.01〜30重量%、より詳細には0.1〜10重量%、より詳細には0.1〜5重量%の量で存在し得る。従って、投薬量の正確性を達成するため作用物質を担体物質で希釈しなければならないことは、驚くべき事でない。典型的な製剤において、担体物質は、望ましい特定の希釈、および製剤に使用されるステアリン酸マグネシウムの量に応じて多くとも99重量%またはそれ以上、特に50〜99重量%の量で存在し得る。希釈は、吸入器から送達される許容可能な射出重量が正確に作用物質の所望の用量を含有するように選択される。これに関して、正確な用量を、1回または複数の射出で送達してもよい。希釈はまた、流動性のような優れた巨視的性質を有する粉末混合物に影響を及ぼすため、および製剤の優れた一様性を確実にするために極微小作用物質の接着力または凝集力のバランスをとるためにも用いられる。

担体物質は、慣習的に乾燥粉末製剤において用途が見いだされる任意の担体物質であってもよい。その例として、グルコース、グルコース一水和物、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、またはトレハロースなどの単糖類または二糖類;マンニトールまたはキシリトールなどの糖アルコール;ポリ乳酸もしくはシクロデキストリン;またはこれらの混合物を挙げることができる。好ましくは、ラクトース一水和物が使用される。

二本鎖または一本鎖のポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、または短い核酸配列を含む核酸を、本発明に従って製剤化してもよい。核酸という用語には、RNA（例えばsiRNA、mRNA、リボザイム、アプタマー）およびDNA（例えばcDNAまたはゲノムDNA）の両方が包含される。核酸は、直接発現または制御発現（すなわちプロモータ配列）に適切な配列を有するベクター（例えばプラスミドまたは他の構造物）の形態で存在し得る。

担体物質は、それらを製造および充填操作の間容易に取り扱うことができるように、十分に大きな粒度の形態でなければならない。それらはまた、それらが肺深くへの吸入が不可能であるような、十分な大きさであるべきである。一般的に、担体物質は、約10〜500マイクロメートル、および好ましくは50〜300マイクロメートルの平均粒子直径（集団の空気力学的直径の平均として測定）を有する。

本発明の乾燥粉末製剤は、マルチ用量乾燥粉末吸入器における使用に特に適切である。特に、本製剤は、個々の治療投薬量を要求時に装置の作動によって取り出すことができるリザーバを含むような吸入器における使用に適切である。しかしながら、本発明の製剤はまた、一つのまたは複数の予め調薬された単位を含有する複数のカプセル剤を含むマルチ用量吸入器においても有用である。

本発明の製剤の使用に適するこのようなマルチ用量吸入器装置の典型的なものはUS 6,182,655に記載されていおり、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

本発明はもう一つの局面において、本発明の製剤を含むようなマルチ用量吸入器を目的とする。

マルチ用量吸入器は、何十または何百もの治療量を含有する乾燥粉末のリザーバを含んでもよい。本明細書中で使用される「治療量」という用語は、例えば患者に送達した場合に処置すべき特定の状態を軽減、予防、または抑制する治療効果を引き出すための、作用物質の必要量を含有する吸入製剤の量を意味する。治療量は、DPI装置の一つまたは複数の作動によって送達してもよい。なぜならば、例えば患者を咳き込ませるなど患者を刺激することなく患者に送達する事が可能な粉末の量、または1回の吸気で合理的または快適に送達する事が可能な粉末の量は、1回の作動につき約50mg、より詳細には1回の作動につき25mgに制限されるからである。したがって、作用物質の性質ならびに処置すべき状態の性質および重症度に応じて、任意の日数、週数、月数等の間、数時間当たり、1日当たり一回または複数回の作動が必要であり得る。

治療量は、作用物質の性質、患者の状態、および処置される状態の性質および重症度に主に依存する。治療量は、例えば喘息のような局所的状態を強力な作用物質で処置する場合のわずか1ng/kgから10mg/kgもの範囲であってもよく、より詳細には、用量は20ng/kgから1mg/kgまでの範囲である。治療量は、DPI装置に付随する包装またはラベルに表示され、特に、表示ラベル（Label Claim）において言及される。

インターバッチ（inter-batch）の品質および再現性を確実にするため、製剤を、MDIから放出される製剤の平均用量が表示ラベルから著しく変動しない事を確実にするためにテストするべきである。この点に関して、本発明の製剤は特に安定であり、例えば、これらは下記の標準を満たす。
送達された用量の平均は表示ラベルの+/-15%の範囲内であり、および単一用量の少なくとも10のうち9が前記平均の+/-25%を超えず、および単一用量の全ては前記平均の+/-35%の範囲内である;または
少なくとも10のうち9の単一用量が表示ラベルの+/-20%の範囲内であり、単一用量の全てが表示ラベルの+/-25%の範囲内である。

射出重量および送達用量ならびにそれらの分散は、投与単位サンプリング装置（DUSA）を使用して測定することができる。微細粒子画分（FPF）は、アンデルセンカスケードインパクター（ACI）を使用して測定することができる。従って、測定方法論および装置は当技術分野において公知であり、およびこれらは米国薬局方第<601>章または欧州薬局方の吸入薬モノグラフに記載され、これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れられる。USPは、装置1がFPFの測定のために用いられるべきであると述べている。USPはまた、送達用量の一様性はDUSAまたはその等価物によって測定されるべきであると述べている。しかしながら、送達された用量および送達された用量の一様性は、好ましくはいわゆる漏斗法を使用して測定される。漏斗法はDrug Delivery to the Lungs、VIII pll6〜119に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。要約すると、漏斗法は漏斗装置にDPIから製剤を放出する工程から成り、この装置は基本的に標準ブフナー漏斗から成る。放出された用量を漏斗の焼結ガラスに捕獲してその後洗い落とす事ができ、この用量をHPLC解析を使用して測定する。漏斗法は標準USP装置に匹敵する結果をもたらし、通常、DUSA装置の等価物であるとみなされる。

上記した方法論に従って測定された微細粒子画分は、空気流速60L/分に目盛を定めたアンデルセンカスケードインパクターのステージ2からフィルターステージに集められる混合性の画分から成ると考えられる。これらの画分は、4.7マイクロメートル未満の空気力学的な粒度を有する。

あるいは、薬局方に記載されるように、および下記の実施例に記載されるように、微細粒子画分をツインインピンジャー法およびマルチ-ステージ液体インピンジャー法で測定することができる。

本発明の製剤は、送達用量の一様性に関して、例えば米国および欧州薬局方に記載されるような薬局方要件を満たす。例えば、本発明の製剤は、USP26-NF21第<601>章「Delivered Dose Uniformity」に提示される要件を満たす。実際、製剤は、それらが1998年10月にCDERによって公布されたFDAの現行の草案手引きに記載される比較的よりストリンジェントな送達用量の一様性要件であっても満たし得るほど安定であると思われる。

さらに、製剤の送達用量は微細粒子、すなわち肺深くに入り込むことができる粒子の高い画分を含有し、これらの粒子は例えばACIで測定した場合は約4.7μm未満;ツインインピンジャーで測定した場合は6.4μm未満;およびマルチ-ステージ液体インピンジャーで測定した場合は6.8μm未満の直径を有する。

本発明の、第2のおよびその後の局面のための好ましい特徴は、第1の局面に関して必要な変更を加える。

以降、本発明の説明に役立つ一連の実施例を記載する。

方法
粒子画分サイズの測定法
製造者の指示に従って適当な位置に適切なフィルタを備えたアンデルセン・カスケードインパクターを組み立て、システムが気密であることを確認する。効果的な粒子捕獲を確実にするために、各プレートを揮発性溶媒から沈着させた高粘性液体でコーティングする。前分離器は、同じ方法でコーティングされるべきであるか、または適切な溶媒10mlを含有するべきである。流量制御弁、二方弁、タイマー、および真空ポンプを含むフローシステムに装置を接続する。

試験は、装置を介して4リットルの空気を吸気している吸入装置の内部抵抗に適応させた流速で実施する。高流速では、堆積から最も低いステージを除去する事が必要である可能性がある。流速の調整のために、メーターからインダクションポートに向かう容積流量に対して目盛を定めたフローメータを接続する。流量制御弁を、必要な割合でシステムを介して安定した流量を達成するように調整する。流量制御弁の両側上の絶対圧を測定することによって、限界の流量が流量制御弁において生じることを確認する。気流のスイッチを切る。

患者に対する指示に従って、使用する乾燥粉末吸入器を準備する。稼動しているポンプおよび閉じた二方弁により、マウスピースアダプター内に吸入器のマウスピースを設置する。4リットルの空気を吸気するために必要な時間弁を開くことによって、粉末を装置内に放出する。放出順序を反復する。放出の数は最小にするべきであり、一般的に10を超えるべきではないない。放出の数は、微細粒子用量の正確および精密な測定を確実にするために十分であるべきである。最終的な放出後5秒待ち、その後ポンプのスイッチを切る。

装置を分解する。慎重にフィルタを除去し、溶媒の一定分量に有効成分を抽出する。装置から前分離器、インダクションポート、およびマウスピース・アダプターを除去し、溶媒の一定分量に薬物を抽出する。装置の各ステージの内壁および捕集プレートから溶媒の一定分量へ有効成分を抽出する。解析の適切な方法を用いて、9つの各分量の溶媒に含有される有効成分の量を測定する。

1放出当たりの各ステージに沈着した有効成分の質量、ならびにインダクションポート、マウスピース・アダプター、および前分離器を使用した場所に沈着した1放出当たりの有効成分の質量を算出する。有効成分の総質量は、送達用量の一様性に関するテストの間測定された平均送達用量の75パーセント以上および125パーセント以下である。総質量がこの範囲の外にある場合は、試験を繰り返さなければならない。

フィルタで開始し、各ステージのカットオフ直径に対する累積性の質量を導き出す。5μm未満の量の有効成分の内挿法によって微細粒子用量（FPD）を算出する。必要に応じて、および適切な場合、対数確率紙にカットオフ直径に対する累積性の有効成分画分をプロットし、空気力学的質量中央径（Mass Median Aerodynamic Diameter：MMAD）値および幾何学的標準偏差（GSD）値を決定するために、このプロットを使用する。

実施例1
製剤1
2.5% w/wの硫酸サルブタモールからなる乾燥粉末製剤、2.0% w/wのステアリン酸マグネシウム、および95.5% w/wのラクトース一水和物。

全ての成分を、配合の前に180μmのふるいでスクリーニングする。

ステアリン酸マグネシウムおよびラクトース一水和物を、Turbula T2C粉末配合機中で、62rpm 20分間で混合する。

作用物質を配合機中のステアリン酸マグネシウム-ラクトース配合物の20%に添加し、混合物を62rpmでさらに20分間混合する。

残りのステアリン酸マグネシウム-ラクトース配合物を添加し、混合物を、配合機中で62rpmでさらに20分間配合する。

製剤2
4% w/wのブデソニドからなる乾燥粉末製剤; 95% w/wのラクトース一水和物;および1%のステアリン酸マグネシウム。配合操作は、製剤1に対して記載されている操作と同一である。

このようにして製造される粉末配合物を、用量含有量の一様性および送達用量の微細粒子画分の評価について米国特許第6,182,655号により十分に説明されているように、SkyePharmaが登録商標権を有する乾燥粉末吸入器Skyehaler（商標）に充填してもよい。

実施例2
実施例1の製剤1の粒子を散乱させ、炭素テープ上に接着し、金/白金によって光を遮る。続いて、使用することによって、反射電子顕微鏡写真（back scattered electron micrograph）およびX線マッピングを実施する。その後、これらをStereoScan 360走査型電子顕微鏡/EDXにおいて分析する。

BSEおよびX線マッピング解析は、ステアリン酸マグネシウムの非常に局在的な被覆範囲、および非常に低い表面被覆率（10%未満）のみを示す。

実施例3：微細粒子画分の測定
使用される製剤1および2は、上記の実施例1に従って形成される製剤である。

DPI装置に製剤を充填した後、装置を、試験前に少なくとも24時間放置する。

製剤1の空気力学的粒子径分布を、60L/分の流速でツインインピンジャーを使用して測定する（欧州薬局方4.4項2.9.18の装置A）。微細粒子画分を収集するこの装置のステージ3に効果的なカットオフの直径は、6.4μmである。微細粒子用量は、この装置のより低い衝突チャンバー（ステージ2）で見いだされる薬物の量である。

製剤2の空気力学的な粒子径分布は、60L/分の流速（欧州薬局方4.4項2.9.18の装置C）でマルチステージ液体インピンジャーを使用して測定される。この装置のステージ3に効果的なカットオフの直径は、6.8μmである。微細粒子用量は、ステージ3、4、およびフィルタステージで見いだされる薬物の量を測定および添加することによって算出される。

実施例1の製剤の10回の射出は、上述の、流速60L/分に設定された粒子分粒装置に放出される。送達およびエアロゾル化された薬剤粒子は、等価な空気力学的粒度に依存する流量で達成されるそれらの粒子運動量に従って分類される。したがって、薬剤粒子の空気力学的な粒度に従って、この用量の画分は装置の異なるパーツまたは収集ステージで沈着される。各画分を、収集し、容量に調整し、HPLCを使用して分析する。

製剤1のHPLC解析は、ツインインピンジャー装置に送達される用量の微細粒子画分（6.4μm未満）が約37%であることを示した。

製剤2のHPLC解析は、マルチステージ装置に送達される用量の微細粒子画分（6.8μm未満）が約32%であることを示した。

実施例4：乾燥粉末の混合法または配合法の効果の試験
比較実施例は、以下の代表的な方法論に従って高剪断混合条件の下で式1の成分および式2の成分を混合することによって準備される。
- ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムは、600rpm 6分間で、高剪断ミキサー（Aeromatic Fielder PP1）において混合される。その後、作用物質をミキサーに添加し、全体を600rpmでさらに6分間混合する。

これらの比較製剤を上記記載の通りDPI装置に充填し、送達された用量の微細粒子画分を、60L/分の流速（装置C）でマルチ・ステージ液体インピンジャーを使用して、実施例3のように測定する。

両方の製剤に対し、HPLC解析は20%未満の微細粒子画分を示す。

実施例5
実施例1の製剤1を、実施例3において定義される製剤1に適当な方法に従い、微細粒子画分について試験する。比較例として、粉末配合物は、ステアリン酸マグネシウムが省略され、質量がラクトースによって占められる以外は、実質的に製剤1にて説明したように製造される。

製剤1および比較製剤を、微細粒子の画分測定を行う前に24時間保管する。製剤を、実験の間開放性の保管状態で維持する。この期間後の第1の測定は、時間= 0とみなす。類似の測定を、一週間間隔で多くとも6週、DPI装置において実施する。試験の間、製剤を40℃、75% r.h.で保管する。

時間= 0の時点では、ステアリン酸マグネシウムを含有している製剤1の微細粒子画分は約37%である。比較製剤については、微細粒子画分は38%であり事実上同一である。しかしながら、ステアリン酸マグネシウムを含有している製剤では微細粒子画分は試験の間約2%を超えて異ならないが、ステアリン酸マグネシウムを含有していない製剤の微細粒子画分は、第1週に25%を超えて減少し、および試験過程の間に約50%減少する。

本結果は、微細粒子画分の乾燥粉末製剤におけるステアリン酸マグネシウムの安定化効果を実証する。しかしながら、時間= 0の時点では2つの製剤の微細粒子画分に違いが事実上存在しない事は興味深い。これはおそらく、ステアリン酸マグネシウムの表面被覆率が低いために、担体に対する作用物質の接着性における影響に事実上役割を果たさない事を示唆している。

Claims (10)

1. 製剤が製剤の少なくとも0.5重量％の量でステアリン酸マグネシウムをさらに含み、ならびに、ここでステアリン酸マグネシウムの粒子が、担体粒子の表面被覆率が10％未満であるように担体粒子の表面に配置されている、活性粒子および活性粒子を担持するための担体粒子を含む吸入のための乾燥粉末。
2. 担体粒子の表面被覆率が1〜5%である、請求項1記載の乾燥パウダー。
3. ステアリン酸マグネシウムが0.5〜2重量%の量で存在する、請求項lまたは請求項2に記載の乾燥粉末。
4. ステアリン酸マグネシウムが0.6〜1重量%の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
5. 作用物質が、レバルブテロール、テルブタリン、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、フェノテロール、クレンブテロール、 バンブテロール、ツロブテロール、ブロキサテロール、エピネフリン、イソプレナリン、もしくはヘキソプレナリンから選択されるβ模倣剤; チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム、もしくはグリコピロニウムから選択される抗コリン作用薬;ブチキソコルト、ロフレポニド、ブデソニド、シクロセニド、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタソン、ロテプレドノール、もしくはトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド;アンドラスト、イラルカスト、プランルカスト、イミトロダスト、セラトロダスト、ジリュートン、ザフィルルカスト、もしくはモンテルカストから選択されるロイコトリエンアンタゴニスト;フィラミナストもしくはピクラミラストから選択されるホスホジエステラーゼ阻害剤;アパファント、フォロパファント、もしくはイスラパファントから選択されるPAF阻害剤;アミロリドもしくはフロセミドから選択されるカリウムチャネル開口固定薬;モルヒネ、フェンタニール、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ペチジン、チリジン、メタドン、もしくはヘロインから選択される鎮痛薬（鎮痛剤）;シルデナフィル、アルプロスタジル、もしくはフェントルアミンから選択される効力剤;任意の前述の化合物もしくは化合物のクラスの薬学的に許容される誘導体もしくは塩;ならびにタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、ポリアミノ酸、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、および高分子量多糖類から選択される高分子から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
6. 担体物質が、グルコース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、もしくはトレハロースなどの単糖類または二糖類;マンニトールまたはキシリトールなどの糖アルコール;ポリ乳酸;またはそれらの混合物から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
7. 担体がラクトース一水和物である、前記請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。
8. 30分未満の時間拡散配合機中で担体物質にステアリン酸マグネシウムを配合する工程を含む、吸入のための乾燥粉末を製造する方法。
9. 連続した以下の工程からなる、乾燥粉末を製造する方法：(i) 担体物質とステアリン酸マグネシウムを30分未満の時間拡散配合機中で配合する工程、(ii) 工程(i)の混合物と作用物質を30分未満の時間拡散性配合機中で配合する工程。
10. 請求項1〜7のいずれか一項において定義される製剤を含む、マルチ用量乾燥粉末吸入器。