CN1878537B - 干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器 - Google Patents

干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器 Download PDF

Info

Publication number
CN1878537B
CN1878537B CN200480033194.XA CN200480033194A CN1878537B CN 1878537 B CN1878537 B CN 1878537B CN 200480033194 A CN200480033194 A CN 200480033194A CN 1878537 B CN1878537 B CN 1878537B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
dry powder
magnesium stearate
particle
powder formulations
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200480033194.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1878537A (zh
Inventor
R·米勒瓦尔茨
R·斯泰纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jagotec AG
Original Assignee
Jagotec AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29726600&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1878537(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Jagotec AG filed Critical Jagotec AG
Publication of CN1878537A publication Critical patent/CN1878537A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1878537B publication Critical patent/CN1878537B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

一种适合用作干粉吸入器吸入的干粉，该干粉含有载体、活性剂和至少0.5重量％的硬脂酸镁，该干粉的特征还在于，所述载体物质少于10％的表面被硬脂酸镁粒子覆盖。本发明还涉及通过将上述组分在掺合机中掺合制备干粉的方法，掺合时间少于60分钟。

Description

干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器
技术领域
本发明是关于用于干粉吸入器的干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器。 
背景技术
干粉吸入器(Dry Powder Inhaler，DPI)表示相对于定量吸入器(MeteredDose Inhaler，MDI)的用于对肺给药的另一种选择。 
用于吸入的干粉中的活性物质必须是非常细的粒子形式以便于这些物质能深入渗透到肺里。事实上，如果是对肺系统给药的话，那么活性物质必须足够细以便渗透到肺泡管和肺泡囊中，在这些部位药物能够最有效地吸收到血液里。 
然而，细粒子给制剂带来很大的困难。例如，由于这种粒子具有很强的粘合作用和粘结性，因此会引起活性粒子的团聚，导致粉末的堆积性能差如流动性差。 
可以通过将活性物质细粒子与相对粗糙的惰性载体物质粒子混合来提高干粉的机械性能。载体和活性物质的有序混合物(ordered mixture)使得干粉在制备以及填充到干粉吸入器装置的过程中更容易操作。此外，活性物质以相对分散的状态停留在载体粒子表面。然而，载体和活性物质之间的粘合作用不能太强，否则在吸入器激发的时候会阻碍活性物质有效且可再现地再次分散到细的可分散粒子中。 
为获得粘合性和再分散性之间竞争力的适当平衡，药剂师通常使用的方法是用第三组分(ternary component)处理载体以覆盖或包覆载体粒子，由此调节活性粒子和载体表面之间的粘合力。 
本领域已建议多种第三组分，但为了获得粘合性和再分散性的合适平衡 以使活性粒子不容易从载体表面过早分聚(如在储存和处理时)，但在病人吸气时，在干粉吸入器的激发和驱使下能够轻易释放，现有技术中仍有关于第三组分用量以及第三组分在载体表面的包覆或涂覆程度的进一步建议。 
US 6521260描述了第三组分在含有活性物质和载体的干粉制剂中的应用。为了改变载体表面活性以促进活性粒子在吸入器激发时释放，应当选择第三组分的性质和用量。然而，为防止活性物质和载体粒子在储存时过早分聚，第三组分的量切不可太大。 
该文献提及表面活性材料可以用作第三组分。关于此，可以使用硬脂酸镁，但明确表示并不优选硬脂酸镁。该文献没有表示应该使用多少硬脂酸镁，才能实现促进活性物质受到激发时释放这一目的。我们仅仅被告知1.5重量％的硬脂酸镁太多，因为它会引起过早分聚。关于使用硬脂酸镁的仅有的其它建议是硬脂酸镁具有很高的表面活性，因此仅应当以“特别小的量”使用。相反，磷脂酰胆碱(phosphatidyl choline)因为表面活性小于硬脂酸镁，因而可以较大量使用。引人注意的是，该文献列举了一种使用0.5重量％卵磷脂(lecithin)(磷脂酰胆碱的天然混合物)的制剂。 
尽管对硬脂酸镁有明显的偏见，在这种情况下本领域技术人员仍将使用硬脂酸镁，并且仅以相对于为卵磷脂和其它表面活性更低的物质所建议的0.5重量％用量而言的“特别小的量”使用。 
事实上，US 6521260署名发明人在一篇论文(J.Pharm.Pharmacol.1982，34：141-145)中教导说，硬脂酸镁能够影响活性物质对载体的粘合性，而且使用0.5-4.0重量％的硬脂酸镁会使制剂失稳，以致有明显分聚现象发生的程度。 
在US 6528096中教导了在干粉中使用硬脂酸镁的好处。该文献特别强调硬脂酸镁可以用于调节载体粒子的表面活性，由此提高干粉制剂的性能。然而，本领域技术人员还被告知，硬脂酸镁的用量应当小于0.5重量％，而 且当浓度大于0.25重量％时，对到达剂量(delivered dose)的细粒子部分没有明显的改进。此外，该文献报道说载体表面硬脂酸镁的涂覆程度与到达剂量的可吸入部分之间有“有利的关系”。该发明的关键是确保在大于10％的载体粒子表面上连续涂覆硬脂酸镁。所需的涂覆可以通过将载体和硬脂酸镁进行常规掺合来实现，或者也可以使用高剪切混合技术。高剪切混合可以在约0.5小时内实现所需的涂覆，然而，本领域技术人员也被明确告知使用常规掺合的掺合时间必须超过2小时。 
在The Journal ofAerosol Medicine 1998(11)3：143-152中，US 6528096的发明人教导说，对含有0.25％硬脂酸镁的乳糖粒子进行预处理可以明显提高二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)的解聚作用，而在填充、运输或使用过程中不会引起分聚。 
从现有技术可以清楚地看出，源于使用硬脂酸镁的各种有利性能均以硬脂酸镁调整载体粒子表面性能的表观能力为基础。关于此，本领域技术人员被教导，为了对到达剂量的细粒子部分产生有利影响，应当尽可能使用尽量少的硬脂酸镁获得尽量高的表面涂覆率。还教导了获得该结果的可靠混合技术，包括高能量混合或长时间的低能量混合。其它建议包括将低能量混合与包括高能量研磨或混合的载体预处理步骤相结合。 
现有技术中给出的上述建议的问题是没有考虑所用的活性物质本身的特性以及物理化学性质对硬脂酸镁在实际使用中用量的限制。例如，已知干粉对空气湿度敏感，因而很难用于多剂量干粉吸入器装置。还已知许多活性物质可能是吸湿的，并且能够加剧干粉的湿度敏感性。用于吸入的干粉应当尽最大可能不要置于潮湿环境。湿度敏感性通常用散发剂量(emitted dose)的可吸入部分(即所谓的“细粒子部分”)的急剧减少来表示，该急剧减少可根据下面描述的体内测试来测定。湿气也可以反过来影响喷射量(shotweight)的精确性和再现性以及散发剂量含量的均一性。 
WO 00/28979描述了硬脂酸镁用于提高干粉的耐湿性。 
不仅某些活性物质的吸湿性能对干粉产生失稳作用。在单次吸入(singleinhalation)中需要由DPI装置送出的活性物质的量，由待治疗的医学条件决定，在某些情况下，药物载入量可以非常高。这反过来也能影响例如为润滑目的而不使用足量硬脂酸镁的干粉的机械性能如流动性。 
因此，虽然现有技术教导了在干粉制剂只能接受少量即少于0.5％的硬脂酸镁，但考虑到由所用的活性物质的量和性质带来的需要，通常会使用不能令人满意的低含量。 
发明内容
申请人惊奇地发现，根据到达剂量的均一性和到达剂量的细粒子部分，与防潮和硬脂酸镁的润滑性相比，硬脂酸镁的表面覆盖度对干粉性能的影响似乎是次要的。因此，在用于吸入的干粉的制备过程中，如果能够保证硬脂酸镁对载体粒子表面覆盖度很低的话，那么就能使用相对大量的硬脂酸镁，并且即使延长储存期之后以及在装置的整个寿命期限内仍可再现性地获得高细粒子部分。 
因此，本发明的第一个方面是提供用于吸入的干粉制剂，该制剂含有活性粒子、用于负载活性物质粒子的载体粒子，其中，该制剂还含有硬脂酸镁，硬脂酸镁的含量至少为制剂总量的0.5重量％，所述硬脂酸镁粒子以使载体粒子的表面覆盖度低于10％的形式位于载体粒子的表面。 
硬脂酸镁的用量应当至少为0.5重量％。上限取决于毒理学上能接受的输送到肺的硬脂酸镁的最大量。优选高达2.0重量％。在上述上下限的范围内，硬脂酸镁的用量将取决于活性物质本身的性质以及使用的量。本领域技术人员根据活性物质的物理化学性质，无须经过大量实验或创造性劳动即可选择出合适的用量。 
在具体实施方式中，硬脂酸镁的用量可以为0.5-2.0重量％，优选0.5-1.5重量％，更优选0.5-1.0重量％，进一步优选0.6-1.0重量％。 
硬脂酸镁包覆载体粒子表面的程度可以根据扫描电子显微(SEM)照片来确定。扫描电子显微是最通用的分析技术之一，已为本领域技术人员所公知。与常规的光学显微相比，电子显微具有高放大倍率、长焦距、高分辨率(great resolution)和样品容易制备和观察的优点。由电子枪产生的电子进入样品表面并产生许多低能量的二次电子。这些二次电子的强度由样品的表面拓扑形态决定。通过测定二次电子强度与扫描一次电子束位置的关系来构建样品表面的图象。 
这种电子显微镜可以配备有能够选择性地对某些类型的原子例如镁原子产生图象的电子分散X射线分析仪(EDX分析仪，Electron Dispersive X-rayanalyzer)。用这种方式可以获得硬脂酸镁在载体粒子表面分布的清晰数据。 
反向散射电子(Backscattered Electron，BSE)成像和X射线能量色散(Energy Dispersive X-ray，EDX)分析用于化学分析。由电子轰击产生的反向散射电子的强度可以在取样体积范围内校正为元素的原子数。因此可以反映定性元素信息。从样品发出的特征X射线用作指纹并给出样品的元素信息，因此可用作元素的半定量分析、定量分析、绘制谱线轮廓(line profiling)和空间分布。具有X射线分析的SEM是一种高效、成本低且不对表面造成破坏的分析方法。 
为了进行BSE和EDX测定，通常将干粉分散在介质如碳胶带(carbontape)上，然后在分析之前用金或铂进行定影。之后对粉末粒子的代表性样品进行分析。 
BSE提供样品内的原子对比信息。在BSE图象中，原子数多的元素显示亮点，而原子数少的元素则显暗。这种对比给出关于样品的不同位置元素的进一步信息，因此揭露硬脂酸镁的特性和包覆度。 
EDX提供与所选元素相匹配的X射线。用这种方式，人们可以看到样品材料中的哪个位置富集镁原子(由此确定硬脂酸镁)。 
用这种方式可以显示硬脂酸镁在载体粒子表面形成聚集体的现象。不能把这些聚集体当成该词通常意义上的形成表面“包覆”。也可以清楚知道，即使负载相对高的硬脂酸镁如2重量％，聚集体覆盖少于10％的表面。优选覆盖度小于等于5％，更优选小于等于2％，如0.5-2％。 
US 6528096中描述尽可能获得最高的表面覆盖度(无论如何大于10％)对于获得更好的可吸入部分是有利的。与此相反，申请人发现低于10％的低覆盖度是必须的。事实上，即使使用非常高含量即至少0.5％的硬脂酸镁，通过使用特定的混合条件仍可能获得非常低的覆盖度。 
本发明的制剂采用能够确保在载体粒子表面获得可能的最小硬脂酸镁覆盖度的方式制备。 
因此，本发明的另一方面提供一种制备干粉制剂的方法，该方法包括将载体物质与硬脂酸镁在粉末掺合机中掺合的步骤。这种粉末掺合机包括扩散掺合机和转鼓掺合机。 
申请人已发现，如果形成粉末的方法耗能相对低且持续时间短，那么人们可以提高干粉到达剂量中的细粒子部分。优选情况下，掺合操作采用扩散掺合进行。在该操作中，粒子在无规运动时会根据另一种粒子而重新取向，而且床层膨胀(bed expansion)使得粒子间的摩擦减低。使用旋转容器可以获得床层膨胀。合适的粉末掺合机或扩散掺合机基本根据它们的几何形状和旋转轴的位置来区分。合适的扩散掺合机可以选自由V型掺合机(V-blender)、双锥体掺合机(Double-cone Blender)、倾斜式锥形掺合机(SlantCone Blender)、立方形掺合机(Cube Blender)、箱柜式掺合机(Bin Blender)、水平垂直鼓式掺合机(Horizontal Vertical Drum Blender)、静态连续掺合机(Static Continuous Blender)、动态连续掺合机(Dynamic Continuous Blender) 所组成的组中。 
适合用于本发明的扩散掺合机优选在低能耗如0.1-1千瓦/100升条件下运转。掺合的时间应当不超过1小时，优选少于30分钟，更优选少于20分钟，例如约15-20分钟。 
申请人发现，在尽可能短时间内的低能量混合具有即使在硬脂酸镁的用量相对高的情况下也能确保低表面覆盖度的主要功能。此外，低能量、混合持续的时间短减少进入粉末的能量，因此能够减少粉末反混合的可能性。 
本领域技术人员公知，粉末掺合机不同于高剪切混合装置如操作原理为机械运动(如浆或犁混合)导致粒子重新取向的常规混合器，也不同于由气体引起的粉末床层膨胀导致粒子重新取向的气动混合装置。 
高剪切混合器的工作能耗比粉末掺合机的高几个数量级(如10-100千瓦/100升)，因此施加高得多的剪切力，从而将高得多的能量引入到粉末中，这可能对活性物质粒子产生烧结作用。 
上述掺合步骤优选采用下述一系列掺合步骤中的一种进行。 
步骤1，将载体和硬脂酸镁在粉末掺合机中混合，混合时间不超过1小时，优选少于30分钟，更优选少于20分钟，例如15-20分钟。 
步骤2，将步骤1所得的混合物在粉末掺合机中与活性物质混合，混合时间不超过1小时，优选少于30分钟，更优选少于20分钟，例如15-20分钟。 
如果混合物中的活性物质的用量低，例如少于组合物的30重量％，更优选为组合物的约0.01-10重量％，则优选在步骤1之后将少部分混合物如约10％的混合物在步骤2与活性物质混合，以形成活性物质浓度相对高的粉末混合物，由此确保活性物质与载体物质适当地混合。 
随后，步骤3，在粉末掺合机中将剩余的步骤1的物料与步骤2的高浓度混合物掺合，掺合时间不超过1小时，优选少于30分钟，更优选少于20 分钟，例如15-20分钟。 
优选不再进行其它掺合步骤。另外，如果观察到细粒子部分提高了，不对粉末组分中的任意组分进行高剪切混合或研磨。然而，为了确保粉末组分具有合适的粒度，通常使组分通过合适尺寸如25-500毫米(根据英国标准BS 410为500-30目)、更优选为63-250毫米(根据英国标准BS 410为240-60目)的筛子。 
掺合机可以以合适的速度旋转，如20-120转/分钟，优选50-100转/分钟。 
当最终制剂的活性组分的浓度很低如低于5重量％时，可以通过将活性物质与占最终量10-50％优选15-45％更优选20-40％的硬脂酸镁掺合，之后将剩余的硬脂酸镁加入，制得制剂。 
所述活性物质可以是药理学实际可接受且能够通过吸入以干粉形式给药的任何化合物。 
活性物质可以选自β-模拟剂(beta-mimetics)如酒石酸左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、特布他林(terbutalin)、茶丙喘宁(reproterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(Formoterol)、酚丙喘宁、克仑特罗(Clenbuterol)、班布特罗(Bambuterol)、妥布特罗(Tulobuterol)、溴沙特罗(Broxaterol)、肾上腺素(Epinephrin)、异丙去甲肾上腺素(Isoprenaline)或海索那林(Hexoprenaline)抗胆碱能药(anticholinergic)如噻托(tiotropium)、异丙托(Ipratropium)、氧托(Oxitropium)或格隆(Glycopyrronium)；皮质类固醇，例如布替可特(butixocort)、罗氟奈德(Rofleponide)、布地奈德(Budesonide)、赛克罗西奈德(Ciclosenide)、莫美他松(Mometasone)、氟替卡松(Fluticasone)、倍氯米松(beclomethasone)、氯替泼诺(Loteprednol)或者曲安奈德(triamcinolone)；白三烯拮抗剂(leukotrienantagonist)，例如安多司特(Andolast)、伊拉司特(Iralukast)、普仑司特(Pranlukast)、咪曲司特(Imitrodast)、西拉达司(Seratrodast)、 齐留通(Zileuton)、扎鲁司特(Zafirlukast)或者孟鲁司特(Montelukast)磷酸二酯酶抑制剂，例如非明司特(Filaminast)或者吡拉米司特(Piclamilast)；血小板激活因子(platelet activating factor，PAF)抑制剂，例如阿帕泛(Apafant)、福罗帕泛(foropafant)或者伊拉帕泛(Israpafant)；钾通道开放剂，例如阿米洛利(Amiloride)或者利尿磺胺；止痛药，例如吗啡、芬太奴(Fentanyl)、戊唑辛、似普罗啡(Buprenorphine)、陪替丁(Pethidine)、替利定(Tilidine)、美沙酮(Methadone)或者海洛因；壮阳剂(potency agent)例如昔多芬(sildenafil)、前列腺素E1或者酚妥拉明(Phentolamine)；或者上述化合物中的一种或一类的药理学可接受的衍生物或盐。在上述具有手性中心的任意化合物中，该化合物可以以光学纯的形式使用，也可以非对映混合物或外消旋混合物形式存在。 
本发明的干粉也可以使用蛋白质、肽、寡肽、多肽、聚氨基酸、核酸、聚核苷酸、寡聚核苷酸和高分子量多糖。 
可用于本发明的大分子的例子为： 
白蛋白(优选人体血清胰岛素、清蛋白)；牛血清白蛋白(bovine serumalbumin，BSA)；IgG；IgM；胰岛素(insulin)；粒细胞集落刺激因子(GranulocyteColony Stimulating Factor，GCSF)；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytel macro-phage colony stimulating factor，GMCSF)黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)；血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)；人类生长激素(human growthhormone，hGH)；溶菌酶(Iysozyme)；α-乳球蛋白；碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)；天冬酰胺酶；组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，tPA)；尿激酶VEGF；胰凝乳蛋白酶；胰蛋白酶(trypsin)；链激酶；干扰素；碳酸酐酶；卵清蛋白；胰高血糖素；促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH)；催产素； 磷酸化酶B；碱磷酸酶分泌素；抗利尿激素；左旋甲状腺素；酯酶(phatase)；β-半乳糖苷酶；甲状旁腺激素(parathyroid hormone)；降钙素；纤维蛋白原；聚氨基酸，例如DNA酶(DNAse)，α1胰岛素；聚赖氨酸(Polylysine)，聚精氨酸(Polyarginine)；血管生成抑制剂(angiogenesis inhibitor)或前免疫球蛋白(例如抗体)；运动原(moters)；生长激素抑制素及类似物；酪蛋白；胶原蛋白(Collagen)；凝胶；大豆蛋白；细胞因子(cytokine)(例如干扰素，白细胞介素(Interleukin))；免疫球蛋白； 
生理活性蛋白质，如肽激素、细胞因子(cytokines)、生长因子、作用于心脏血管系统的因子、作用于中枢神经和外周神经的因子、作用于体液电解液和血液物质的因子，作用于骨和骨骼的因子、作用于胃肠系统的因子、作用于免疫系统的因子、作用于呼吸系统的因子、作用于生殖器官的因子和蛋白酶； 
激素和激素调节剂，包括胰岛素、胰岛素原、胰岛素C-肽(C-Peptide)、胰岛素与胰岛素C-肽(C-Peptide)的混合物、混合胰岛素共结晶(hybrid insulincocrystal)(Nature Biotechnology，20，800-804，2002)、生长激素、甲状旁腺素、黄体生成激素释放激素(LH-RH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、糊精(amylin)、催产素(Oxytocin)、黄体生成激素(luteinizing hormone，LH)、(D-tryp6)-LHRH(LH-RH类似物)、醋酸那法瑞林(Nafarelin Acetate)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)、促卵泡生成素(Follicle-Stimulating Hormone，FSH)、胰高血糖素、前列腺素、雌二醇、睾丸激素以及其他作用于生殖器官的因子及其衍生物、相似物和同属物。所述LH-RH的相似物，可以使用例如在US4008209、4086219、4124577、43 17815和5110904中描述的那些。 
造血因子或者凝血细胞发生因子，包括促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、白细胞增殖素制剂(leucoprol，Morinaga Milk)、 血小板生成素(thrombopoietin)、血小板增殖刺激因子、巨核细胞增殖(刺激)因子和因子VIII； 
作用于骨和骨骼的治疗因子和用于治疗骨质疏松症的试剂，包括骨GLa肽、甲状旁腺素及其活性片段(osteostatin，Endocrinology 129，324，1991)、组蛋白H4相关的骨形成和增殖肽(OGP，The EMBO Journal 11，1867，1992)以及他们的突变体、衍生物和类似物。 
酶和酶辅因子，包括胰腺酶、L-天冬酰胺酶、透明质酸酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，tPA)、链激酶、尿激酶、胰酶制剂、胶原酶、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、血纤维蛋白溶酶原、链激酶、腺苷酸环化酶和超氧化物歧化酶(SOD)； 
疫苗，包括乙型肝炎疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹三联活疫苗(MMR)和脊髓灰质炎疫苗； 
生长因子，包括神经生长因子(NGF，NGF-2/NT-3)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生细胞生长因子(PDGF)和肝细胞生长因子(HGF)； 
作用于心血管系统的因子包括在EP 436189、457195、496452和528312以及日本特开平H-3-94692/1991和130299/1991中描述的用于控制血压、动脉硬化等的因子如内皮素、内皮素抑制剂和内皮素拮抗剂，内皮素产生酶抑制剂加压素、肾素、血管紧张素I、血管紧张素II、血管紧张素III、血管紧张素I抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、心钠素(ANP)和抗心律不齐肽(antiarrythmic peptide)： 
作用于中枢神经和外围神经系统的因子，包括阿片样肽(如脑啡肽(enkephalins)、内啡肽)、亲神经因子(NTF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、甲状腺素释放激素(TRH)、TRH的盐和衍生物[日本特开50-121273/1975(US3959247)、日本特开52-116465/1977(US 4100152)]以及神经降压肽； 
作用于胃肠系统的因子，包括分泌素和胃泌激素； 
作用于体液电解质和血液物质的因子，包括控制红血球凝聚、血浆胆固醇水平或金属离子浓度的因子(例如降钙素、脱辅基蛋白E和水蛭素)。层粘连蛋白(laminin)和在细胞间粘附分子1(ICAM 1)代表典型的细胞粘附因子； 
作用于肾和尿道的因子，包括调节肾功能的物质如脑源的钠尿肽(BNP)和尿压素(urotensin)； 
作用于感觉器官的因子，包括用于控制各种器官灵敏度的因子如物质磷； 
化学疗法的试剂，如紫杉醇、丝裂霉素C、卡氮芥(BCNU)和阿霉素； 
作用于免疫系统的因子，包括控制炎症和恶性肿瘤的因子，以及袭击感染性微生物的因子如趋化肽和血管舒缓激肽；和 
能用作抗原的天然产生、化学合成或重组肽或蛋白质如雪松花粉(cedarpollen)、豚草属花粉，这些物质单独或结合半抗原，或与辅助剂一起。 
本发明在对潮气敏感的活性物质的制剂中特别有用，所述物质例如上述任意物质均为盐的形式如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、碳酸盐、硫酸盐、甲基硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、苄基磺酸盐、延胡索酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二胺四乙酸盐(edentate)、甲磺酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、泛酸盐或羟基萘甲酸盐；或者酯的形式如乙酸酯、丙酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯或etabonate。 
含有β-模拟剂、抗胆碱能药物或皮质类固醇中的一种或几种的制剂形成了本发明的具体实施方式。这些活性物质可以以盐或酯的形式存在，如以盐形式存在的β-模拟剂例如：酒石酸左旋沙丁胺硫酸酯(levalbuterol sulphate)、福莫特罗延胡索酸盐(formoterol fumarate)、福莫特罗酒石酸盐、舒喘灵硫 酸盐或沙美特罗羟萘甲酸盐(salmeterol xinafoate)(沙美特罗1-羟基-2-萘甲酸盐)；以盐的形式存在的抗胆碱能物质如氧托溴铵(Oxitropium Bromide)、格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)或噻托溴铵(Tiotropium Bromide)；或以酯的形式存在的皮质类固醇如二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟地松(fluticasonepropionate)、去炎松16，21-双乙酸酯(triamcinoline 16，21-diacetate)、丙酮缩去炎松21-醋酸酯(triamcinoline acetonide 21-acetate)、丙酮21-磷酸氢二钠盐(triamcinoline acetonide 21-disodium phosphate)、丙酮缩去炎松21-半琥珀酸酯(triamcinoline acetonide 21-hemisuccinate)、莫美他松糠酸酯或氯替泼诺(loteprednol etabonate)。 
为了使活性物质可以吸入即深入到肺中如终末呼吸细支气管和肺泡管及肺泡囊，活性物质必须为平均粒子直径(质量平均空气动力学直径)为至多约10微米如1-10微米、优选1-6微米的粒子形式。这种微小粒子可以用已知的方式获得，例如通过超微粉碎、选择溶剂控制沉淀或喷雾干燥法获得。 
活性物质的用量可以在一定范围限度内变化，该范围限度取决于活性物质性质、要治疗的病症的类型和严重程度以及需要治疗的病人的生理状况。 
对于使用活性物质治疗肺的局部症状如各种哮喘和慢性阻塞肺病，可以使用相对低剂量的活性物质，例如约5-5000微克，尤其是5-500微克。 
对于需要通过肺全身给药的活性物质，考虑到通过肺进入血浆中的吸收问题，可能需要更高剂量。典型地，人体可使用的活性物质的量为约20微克至50毫克，优选50微克至20毫克。 
以相对于制剂总重量的浓度形式表示，活性物质的存在量为0.01-30重量％，优选0.1-10重量％，更优选0.1-5重量％。为了获得精确剂量，使用载体物质对活性物质进行稀释是不足为奇的。在典型制剂中，载体物质的存在量可以高达99重量％或更高，优选为50-99重量％，具体取决于所需的稀释 度和制剂中所用硬脂酸镁的量。稀释度以使从吸入器送出的可接受喷射(shot)量恰好含有所需剂量的活性物质为准。关于此，准确剂量可以以单次喷射或多次喷射送出。稀释度也用于影响粉末混合物的宏观性质，如流动性，并用于平衡微小活性物质的粘合作用和粘结性，以确保制剂具有良好的均一性。 
载体物质可以是常规用于干粉制剂的任意载体物质。例如，可以是单糖或二糖如葡萄糖、一水合葡萄糖、乳糖、一水合乳糖、蔗糖、海藻糖；糖醇如甘露醇或木糖醇；聚乳酸或环糊精；或者它们的混合物。优选使用一水合乳糖。 
包括双链或单链多核苷酸、低聚核苷酸或短核酸序列在内的核酸也可以用于制备本发明的制剂。术语核酸包括RNA(如小干扰RNA(siRNA)、信使RNA(mRNA)、核糖体、适配子(aptamer))和DNA(如cDNA或基因组DNA)。核酸的存在形式可以为具有合适序列以引导或控制表达(即启动子序列)的载体(如质粒或其它构建体)。 
载体物质必须是具有足够大粒度的形式，这样在制备和填充操作中容易处理。它们也可以大到不能被深吸入肺(deep lung)中。通常情况下，载体物质的平均粒子直径(以质量平均空气动力学直径计，mass meanaerodynamic diameter)为约10-500微米，优选50-300微米。 
本发明的干粉制剂尤其适合用于多剂量干粉吸入器。该制剂特别适合用于包括贮存器的吸入器，其中各个治疗剂量在需要时通过装置的激发而从贮存器中提取。然而，本发明的制剂也可用于含有多个囊体的多剂量吸入器，其中每个囊体中装有一个或多个预定剂量单元。 
US 6182655描述了适合使用本发明制剂的上述多剂量吸入器装置的典型例子，该文献在此一并引入参考。 
本发明的另一个方面涉及含有本发明制剂的上述多剂量吸入器。 
多剂量吸入器可以含有干粉贮存器，在该贮存器中含有几十个甚至几百个治疗剂量。此处所用术语“治疗剂量”是指含有实现(illicit)治疗效果所需量的活性物质的呼吸制剂的量，例如为减轻、防止或抑制待处理的特定征候而对病人送出的制剂的量。一个治疗剂量可以通过DPI装置的一次或多次激发来实现。这是因为不对病人造成刺激如使病人咳嗽，或者在一次呼吸中能够合理或舒服地送出的粉末的量限于每次激发约50毫克、优选约25毫克。因此，取决于活性物质的性质和要治疗的病症的性质和严重程度，每隔几小时、每天、连续几天、几周、几个月等可能需要一次或多次激发。 
治疗剂量在很大程度上取决于活性物质的性质、病人的症状以及要治疗的病症的性质和严重程度。治疗剂量可以在少至1纳克/千克至多至10毫克/千克范围内变化，优选在20纳克/千克至1毫克/千克范围内变化。例如当用有效活性物质治疗局部症状如哮喘时，治疗剂量为1纳克/千克。治疗剂量将在DPI装置的包装或标签上标明，尤其在标签(Label Claim)中提及。 
为了确保每批制剂之间的质量和再现性，应当对制剂进行测试，以确保从MDI释放的制剂的平均剂量，而且不应当与标签偏差太大。关于此，本发明的制剂尤其稳定，例如它们满足下述标准： 
平均到达剂量为标签+/-15％，至少90％的单剂量不偏离平均值的+/-25％，所有的单剂量均在平均值+/-35％范围内；或者 
至少90％单剂量在标签+/-20％范围内，所有单剂量均在标签+/-25％范围内。 
喷射量和到达剂量以及它们的变化可以使用剂量单位抽样仪器(DosageUnit Sampling Apparatus，DUSA)测定。细粒子部分(FPF)可以使用AndersenCascade Impactor(ACI)测定。它们的测量方法和装置已为本领域所公知，并且在United States Pharmacopoeia(USP)第601章或者在EuropeanPharmacopoeia的吸入物专论中描述了。上述文献在此一并引入参考。USP 表明Apparatus 1应当用于FPF测试，还表明Delivered Dose Uniformity应当使用DUSA或其等价物测定。然而，到达剂量和到达剂量均一性优选使用所谓的Funnel Method。在Drug Delivery to the Lungs，VIII p116-119描述了Funnel Method，该文献在此一并引入参考。总之，Funnel Method包括将制剂从DPI释放到Funnel Apparatus，该装置基本由标准瓷漏斗组成。释放剂量在漏斗玻璃烧结物上被捕捉，然后被冲洗下来，使用高效液相色谱分析剂量。Funnel Method给出了可与标准USP装置相比的结果，通常被认为是DUSA装置的等价物。 
根据上述方法测得的细粒子部分被认为由从步骤2到Andersen CascadeImpactor以60升/分钟流速的过滤步骤(Filter Stage)收集的组合部分组成。这些部分的空气动力学粒度小于4.7毫米。 
细粒子部分可以选择地采用在Pharmacopoea中描述的Twin ImpingerMethod和Multi-stage Liquid Impinger Method测定，上述方法将在下述实施例中进行阐述。 
本发明的制剂在到达剂量均一性方面满足例如在美国和欧洲Pharmacopoeias所述的药理学要求。例如，本发明的制剂满足在USP26-NF21第601章“Delivered Dose Uniformity”列出的要求。事实上，制剂显得非常稳定，甚至能满足1998年10月由CDER出版的来自FDA的通用DraftGuidance中所述的相对更严格的输送均一性要求。 
更进一步地，制剂的到达剂量含有大部分的细粒子，即能够渗入到肺里的粒子，如由ACI测得直径小于约4.7微米，由Twin Impinger测得低于6.4微米，由Multi-stage Liquid Impinger测得低于6.8微米的粒子。 
经过必要的修正后，本发明的第二方面以及其它方面的优选特征与第一方面的相同。 
下面通过一系列实施例对本发明进行说明。 
方法
粒子部分大小的测定方法 
根据操作手册放置合适的过滤器组装Andersen Cascade Inpactor，并确保装置的气密性。为了保证有效捕捉粒子，用由挥发性溶剂沉积形成的高粘度液体涂覆每个片。预分离器采用同样方式涂覆或者装有10毫升合适的溶剂。将装置与包括流量控制阀、双通阀、计时器和真空泵的流动系统相连接。 
将流速调整至吸入器装置的内阻使4升空气通过装置时进行测试。可能需要以高流速将叠式储存器最低端(lowest stages)移除。为调整流速，将校准过从流量计流出的体积流量的流量计与导管连接。调整流量控制阀以获得以所需速度流过系统的稳定气流。通过测定流量控制阀两端的绝对压力确保流量控制阀内为临界流速。关闭空气流。 
根据病人的指示制备干粉吸入器待用。在泵运转和双通阀关闭的情况下，将吸入器的嘴片定位于接口管适配器(mouthpiece adapter)处。通过将阀门打开至4升空气通过所需的时间以将粉末卸入装置中。重复上述卸入步骤。卸入的次数应该尽可能少，且通常不大于10次。卸入的次数足以确保准确和精确测定细粒子剂量。最后一次卸入后，等5秒钟后再关闭泵。 
拆除装置。小心移除过滤器并将活性物质萃取到等份溶剂中。从装置上移除预分离器、导管和接口管适配器，并将药物萃取到等份溶剂中。从装置的内壁和各个步骤的收集片将活性物质萃取到等份溶剂中。使用合适的分析方法确定在九体积份溶剂中每份含有的活性物质的量。 
计算每次卸入沉积在每阶段上的活性组分的质量以及每次卸入沉积在导管、接口管适配器内和使用预分离器处的活性组分的质量。活性组分的总量为在测试到达剂量的均一性时测得的平均到达剂量的75-125％。如果总量超出该范围，必须重复测试。 
从过滤器开始，获得对各个阶段的截断直径(cutoff diameter)的累积质 量。通过内推活性物质的质量计算细粒子剂量(FPD)小于5微米。如果需要并且合适的话，在对数概率纸(log probability paper)上绘制活性物质的沉积部分与截断直径的关系图，使用该图确定质量中值空气动力学直径(Mass Median Aerodynamic Diameter，MMAD)值和几何标准偏差(Geometric Standard Deviation，GSD)值。 
实施例 1
制剂1
由2.5重量％硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulphate)、2.0重量％硬脂酸镁和95.5重量％一水合乳糖组成的干粉制剂。 
所有组分在掺合前均过180微米筛。 
硬脂酸镁和一水合乳糖在Turbula T2C粉末掺合机中以62转/分钟速度混合20分钟。 
将活性物质加入到含有20％硬脂酸镁-乳糖掺合物的掺合机中，混合物在62转/分钟速度下再掺合20分钟。 
将剩余的硬脂酸镁-乳糖掺合物加入并将混合物在掺合机中以62转/分钟速度再掺合20分钟。 
制剂2
由4重量％布地奈德(budesonide)、95重量％一水合乳糖和1重量％硬脂酸镁组成的制剂。掺合操作与用于制备制剂1所述相同。 
所得粉末掺合物可以尽量满地填充到US 6182655所述的SkyePharma专利干粉吸入器SkyehalerTM中，以测定到达剂量的剂量含量均一性(DoseContent Uniformity)和细粒子部分。 
实施例2
实施例1的制剂1粒子分散并胶粘到碳胶带上，并用金/铂投影。然后进行反向散射电子显微和X-射线映射(mapping)。然后在StereoScan 360Scanning Electron Microscope/EDX上进行分析。 
BSE和X-射线映射分析显示仅有非常少的硬脂酸镁局部覆盖以及非常低的表面覆盖度(小于10％)。 
实施例3：细粒子部分的测定
所用制剂1和2根据上述实施例1形成。 
将制剂填充到DPI装置以后，在测试前将装置放置至少24小时。 
制剂1的空气动力学粒度分布使用双撞击器(Twin Impinger)在流速为60升/分钟下测定(Eur.Pharmacopoeia 4.4节2.9.18的装置A)。该装置收集细粒子部分阶段3的有效截断直径为6.4微米。细粒子剂量为在该装置较低冲击仓(阶段2)发现的药物的量。 
制剂2的空气动力学粒度分布使用多级液体撞击器(Multi Stage LiquidImpinger)在流速为60升/分钟下测定(Eur.Pharmacopoeia 4.4节2.9.18的装置C)。该装置收集细粒子部分阶段3的有效截断直径为6.8微米。通过测定和将阶段3、阶段4和过滤阶段发现的药物的量相加计算细粒子剂量。 
实施例1的制剂的10个喷射量以60升/分钟的速度卸入到上述指定的粒子定型装置中。将输送和气溶胶化(aerosolised)的药物离子根据在流动中获得的动量分类，所述气流取决于等价动力学粒子大小。因而剂量部分根据药物粒子的气体动力学粒子大小沉积于装置的不同部件或收集阶段。收集各个部分并调整体积并用高效液相色谱(HPLC)进行分析。 
制剂1的HPLC分析表明送入到双撞击器装置的剂量的细粒子部分(小于6.4微米)为约37％。 
制剂2的HPLC分析表明送入到多级撞击器(Multi-Stage Impinger)装置的剂量的细粒子部分(小于6.8微米)为约32％。 
实施例4：测定干粉的混合或掺合方法的影响
通过将制剂1的组分和制剂2的组分根据下述代表性方法在高剪切混合条件下混合制备对比样品。 
乳糖和硬脂酸镁在高剪切混合仪(Aeromatic-Fielder PP1)中在600转/分钟速度下混合6分钟。随后将活性物质加入混合仪中，然后整体再在600转/分钟下混合6分钟。 
将这些对比制剂填充到上述限定的DPI装置中，根据实施例3的方法采用多级液体撞击器在60升/分钟流速(装置C)下测定到达剂量的细粒子部分。 
对于上述制剂，HPLC分析表明细粒子部分少于20％。 
实施例5
根据实施例3定义的测定制剂1的合适方法测定实施例1的制剂1的细粒子部分。作为对比样品，粉末掺合物基本按照制剂1制得，不同的是不使用硬脂酸镁，由乳糖补足硬脂酸镁的量。 
制剂1和对比制剂在进行细粒子部分测定前储存24小时，在实验持续内制剂保持敞开储存状态。这期间之后，首次测试计时间为0，类似的测试在DPI装置上每隔1周进行一次，一共进行6周。在测试期间，制剂在40℃和75％相对湿度(r.h.)下储存。 
当时间＝0时，含有硬脂酸镁的制剂1的细粒子部分为约37％。对于对比制剂，细粒子部分与实际相同为38％。然而，由于含有硬脂酸镁的制剂的细粒子部分在测试期间的差别不超过约2％，不含硬脂酸镁的制剂的细粒子 部分在第一周下降超过25％，在整个测试过程中超过约50％。 
结果表明硬脂酸镁对粉末制剂细粒子部分的稳定化效应。然而，有趣的是，在时间＝0时两种制剂的细粒子部分实际没有区别。这表明硬脂酸镁的表面覆盖度太低，以致对活性物质对载体的粘合性方面可能实际没有影响。 

Claims (10)

1.一种用作吸入物的干粉制剂，该制剂含有活性粒子和用于负载活性粒子的载体粒子，其中，该制剂还含有硬脂酸镁，硬脂酸镁的含量为制剂总量的0.5-2重量%，所述活性粒子的含量为制剂总量的0.01-30重量%，所述载体粒子的含量为制剂总量的50重量%以上，所述硬脂酸镁粒子以使载体粒子的表面覆盖度为0.5-5%的形式位于载体粒子表面，所述制剂的制备方法包括将硬脂酸镁与载体粒子在扩散掺合机中掺合的步骤，掺合时间少于30分钟；
其中，所述活性粒子选自β-拟态剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、白三烯拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、血小板激活因子抑制剂、钾通道开放剂、止痛药、壮阳剂、前述任意一种或一类化合物的药理学可接受盐以及大分子；所述β-拟态剂选自酒石酸左旋沙丁胺醇、特布他林、茶丙喘宁、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、酚丙喘宁、克仑特罗、班布特罗、妥布特罗、溴沙特罗、肾上腺素、丙去甲肾上腺素或海索那林；所述抗胆碱能药选自噻托、异丙托、氧托或格隆；所述皮质类固醇选自布替可特、罗氟奈德、布地奈德、赛克罗西奈德、莫美他松、氟替卡松、倍氯米松、氯替泼诺或者曲安奈德；所述白三烯拮抗剂选自安多司特、伊拉司特、普仑司特、咪曲司特、西拉达司、齐留通、扎鲁司特或者孟鲁司特；所述磷酸二酯酶抑制剂选自非明司特或者吡拉米司特；所述血小板激活因子抑制剂选自阿帕泛、福罗帕泛或者伊拉帕泛；所述钾通道开放剂选自阿米洛利或者利尿磺胺；所述止痛药选自吗啡、芬太奴、戊唑辛、似普罗啡、陪替丁、替利定、美沙酮或者海洛因；所述壮阳剂选自昔多芬、前列腺素E1或者酚妥拉明；所述大分子选自蛋白质、肽、核酸、多核苷酸、寡聚核苷酸和高分子量多糖；
所述载体粒子选自单糖或二糖、糖醇、聚乳酸或者它们的混合物；所述单糖或二糖选自葡萄糖、乳糖、一水合乳糖、蔗糖或海藻糖；所述糖醇为甘露醇和/或木糖醇；所述载体粒子的平均粒子直径为10-500微米。
2.根据权利要求1所述的干粉制剂，其中，所述肽选自寡肽、多肽和聚氨基酸。
3.根据权利要求1所述的干粉制剂，其中，所述载体粒子的表面覆盖度为1-5%。
4.根据权利要求1所述的干粉制剂，其中，所述硬脂酸镁的含量为0.6-1重量%。
5.根据权利要求1所述的干粉制剂，其中，载体粒子为一水合乳糖。
6.一种制备权利要求1-5中任意一项所述用作吸入物的干粉制剂的方法，该方法包括将硬脂酸镁与载体粒子在扩散掺合机中掺合的步骤，掺合时间少于30分钟。
7.根据权利要求6所述的制备用作吸入物的干粉制剂的方法，该方法依次包括下述步骤：
（i）将硬脂酸镁和载体粒子在扩散掺合机中掺合，掺合时间少于30分钟；
（ii）将步骤（i）的混合物与活性粒子在扩散掺合机中掺合，掺合时间少于30分钟。
8.根据权利要求6或7所述的制备用作吸入物的干粉制剂的方法，其中，所述扩散掺合机的能耗为0.1-1千瓦/100升。
9.根据权利要求6或7所述的制备用作吸入物的干粉制剂的方法，其中，所述掺合时间少于20分钟。
10.一种多剂量干粉吸入器，该吸入器含有权利要求1-5中任意一项所述的制剂。
CN200480033194.XA 2003-11-14 2004-11-04 干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器 Active CN1878537B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0326632.7 2003-11-14
GBGB0326632.7A GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-11-14 Dry powder formulations
PCT/IB2004/003804 WO2005046636A1 (en) 2003-11-14 2004-11-04 Dry powder formulations

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410347450.8A Division CN104224720A (zh) 2003-11-14 2004-11-04 干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1878537A CN1878537A (zh) 2006-12-13
CN1878537B true CN1878537B (zh) 2014-08-20

Family

ID=29726600

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410347450.8A Pending CN104224720A (zh) 2003-11-14 2004-11-04 干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器
CN200480033194.XA Active CN1878537B (zh) 2003-11-14 2004-11-04 干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410347450.8A Pending CN104224720A (zh) 2003-11-14 2004-11-04 干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器

Country Status (17)

Country Link
US (5) US20070071690A1 (zh)
EP (3) EP1689360B1 (zh)
JP (1) JP4991304B2 (zh)
CN (2) CN104224720A (zh)
AU (1) AU2004288644B2 (zh)
CA (1) CA2542450C (zh)
CY (1) CY1119350T1 (zh)
DK (2) DK1689360T3 (zh)
ES (2) ES2929899T3 (zh)
FI (1) FI3354263T3 (zh)
GB (1) GB0326632D0 (zh)
HK (1) HK1201447A1 (zh)
HU (2) HUE060507T2 (zh)
PL (2) PL3354263T3 (zh)
PT (2) PT3354263T (zh)
SI (2) SI1689360T1 (zh)
WO (1) WO2005046636A1 (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
GB0525254D0 (en) * 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
AU2012200449B2 (en) * 2005-12-21 2013-07-25 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases
SI1976522T2 (sl) * 2005-12-30 2019-11-29 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Farmacevtski sestavek, ki vsebuje montelukast
EP1803457A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-04 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition containing montelukast
GB0602897D0 (en) * 2006-02-13 2006-03-22 Jagotec Ag Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0622818D0 (en) * 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB0625303D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Jagotec Ag Improvements in and relating to metered dose inhalers
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0921075D0 (en) * 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
MA34449B1 (fr) * 2010-08-03 2013-08-01 Chiesi Farma Spa Formulation de poudre seche comprenant un inhibiteur de phosphodiesterase
CA2805602A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Takeda Gmbh Humidified particles comprising a therapeutically active substance
KR101915241B1 (ko) 2010-09-29 2018-11-06 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
JO3510B1 (ar) 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
US10130800B2 (en) 2012-01-27 2018-11-20 Invisiderm, Llc Method of producing substances with supersaturated gas, transdermal delivery device thereof, and uses thereof
CA2865972C (en) * 2012-02-29 2022-01-04 Pulmatrix, Inc. Inhalable dry powders
MX355299B (es) 2012-03-13 2018-04-11 Respivert Ltd Inhibidores de cinasa de fosfoinositida 3 cristalina.
CA2869849A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate
KR20130140358A (ko) 2012-06-14 2013-12-24 한미약품 주식회사 살메테롤 지나포산염, 플루티카손 프로피오네이트 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 흡입 제형용 건조 분말 및 이의 제조방법
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
RU2686101C2 (ru) * 2013-03-12 2019-04-24 Селтакссис, Инк. Способы ингибирования лейкотриен- а4-гидролазы
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
CN110305095A (zh) * 2013-10-22 2019-10-08 综合医院公司 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
CN105412049B (zh) * 2014-09-16 2020-01-07 四川海思科制药有限公司 一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法
CN107106641B (zh) 2014-10-31 2021-12-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 粉末制剂
EP4331670A3 (en) 2015-01-07 2024-05-29 Tonix Pharma Limited Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use
WO2017051649A1 (ja) * 2015-09-25 2017-03-30 株式会社村田製作所 アンテナモジュールおよび電子機器
TWI745396B (zh) 2016-07-12 2021-11-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 吸入用醫藥組成物
US20190240194A1 (en) 2016-08-31 2019-08-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
HRP20220715T1 (hr) 2018-04-16 2022-09-30 Ioulia Tseti Farmaceutski suhi praškasti pripravak za inhalaciju koji sadrži hormon štitnjače
EP3801559A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
CN110856713B (zh) * 2018-08-23 2021-08-24 山东大学齐鲁医院 一种便携式治疗急性心衰发作的吸入式药物
KR20210042412A (ko) 2018-09-06 2021-04-19 주식회사 이노파마스크린 천식 또는 파킨슨병 치료를 위한 방법 및 조성물
CN109745565B (zh) * 2019-01-28 2021-05-18 上海方予健康医药科技有限公司 一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001078693A2 (en) * 2000-04-17 2001-10-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US175214A (en) * 1876-03-21 Elastic fluid turbine
DD98022A1 (zh) 1972-06-30 1973-06-12
JPS528375B2 (zh) 1973-07-02 1977-03-09
AT347054B (de) 1973-09-29 1978-12-11 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten
JPS5257177A (en) 1975-10-29 1977-05-11 Parke Davis & Co Production of novel nonapeptide
JPS5944308B2 (ja) 1976-03-23 1984-10-29 武田薬品工業株式会社 ペプタイド
US4124577A (en) 1977-06-13 1978-11-07 Warner-Lambert Nonapeptides and methods for their production
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4672108A (en) 1981-12-07 1987-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Crystalline human leukocyte interferon
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
GB8622090D0 (en) 1986-09-12 1986-10-22 Wellcome Found Pharmacologically active compounds
US5110904A (en) 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
JP2861267B2 (ja) 1989-06-01 1999-02-24 萬有製薬株式会社 生理活性物質ｂｅ―１８２５７類
GB8919726D0 (en) 1989-08-31 1989-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Ws7338 substances and preparation thereof
CA2032559C (en) 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
US5284828A (en) 1990-05-14 1994-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Peptide compound and its preparation
CA2059380A1 (en) 1991-01-24 1992-07-25 Yiu-Kuen T. Lam Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
ATE155486T1 (de) 1991-08-13 1997-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische peptide und ihre verwendung
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
AU718439B2 (en) 1995-09-21 2000-04-13 Genentech Inc. Human growth hormone variants
ATE261324T1 (de) 1995-12-07 2004-03-15 Jago Res Ag Mundstück für einen inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers
NL1006774C2 (nl) * 1996-08-14 1998-09-28 Univ Potchefstroom Anti-atherosclerose- en anti-trombotisch middel en het gebruik daarvan.
GB9806462D0 (en) 1998-03-26 1998-05-27 Glaxo Group Ltd Improved compositions for inhalation
US20070212422A1 (en) 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
CA2347856C (en) * 1998-11-13 2009-02-17 Jago Research Ag Dry powder for inhalation
PT1158958E (pt) * 1999-03-05 2007-08-13 Chiesi Farma Spa ''composições farmacêuticas em pó, melhoradas, para inalação''
EP1129705A1 (en) 2000-02-17 2001-09-05 Rijksuniversiteit te Groningen Powder formulation for inhalation
AU2001279771A1 (en) 2000-07-20 2002-02-05 Campina B.V. Carrier material for dry powder inhalation
JP4125512B2 (ja) 2000-11-29 2008-07-30 伊藤ハム株式会社 粉末製剤及びその製造方法
AU2004231342A1 (en) 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
GB0622818D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001078693A2 (en) * 2000-04-17 2001-10-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets

Also Published As

Publication number Publication date
US20100035854A1 (en) 2010-02-11
HUE060507T2 (hu) 2023-03-28
CA2542450C (en) 2013-08-13
CN1878537A (zh) 2006-12-13
FI3354263T3 (fi) 2022-11-30
JP2007511502A (ja) 2007-05-10
HUE034450T2 (en) 2018-02-28
CY1119350T1 (el) 2018-02-14
EP1689360A1 (en) 2006-08-16
US8246935B2 (en) 2012-08-21
DK3354263T3 (da) 2022-11-14
DK1689360T3 (da) 2017-11-13
PL1689360T3 (pl) 2017-11-30
US20100028269A1 (en) 2010-02-04
PT1689360T (pt) 2017-09-22
CA2542450A1 (en) 2005-05-26
US20120107406A1 (en) 2012-05-03
EP3275435A1 (en) 2018-01-31
US8211405B2 (en) 2012-07-03
US8414867B2 (en) 2013-04-09
WO2005046636A1 (en) 2005-05-26
SI1689360T1 (sl) 2017-12-29
AU2004288644A1 (en) 2005-05-26
CN104224720A (zh) 2014-12-24
HK1201447A1 (zh) 2015-09-04
EP1689360B1 (en) 2017-08-23
AU2004288644B2 (en) 2011-05-12
US20070071690A1 (en) 2007-03-29
EP3354263A1 (en) 2018-08-01
EP3354263B1 (en) 2022-08-10
PT3354263T (pt) 2022-11-11
PL3354263T3 (pl) 2023-01-23
GB0326632D0 (en) 2003-12-17
ES2929899T3 (es) 2022-12-02
JP4991304B2 (ja) 2012-08-01
US20130014758A1 (en) 2013-01-17
SI3354263T1 (sl) 2023-04-28
ES2645442T3 (es) 2017-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1878537B (zh) 干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器
US8877251B2 (en) Powder compositions for inhalation
US20100144625A1 (en) Organic Compounds
EP2611416B1 (en) Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant