JP2007508060A - 組織−生体材料の一体化 - Google Patents
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- C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
- C12N2533/30—Synthetic polymers
Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願番号第60/416,881号および同第60/416,882号(2002年10月9日出願)の米国特許法第119条(e)の下の利益を主張する米国出願番号第10/681,752号(2003年10月9日出願)(この全体の開示は、本明細書により参考として援用される)の一部継続出願である。
本発明は、細胞外マトリックスに共有結合されたヒドロゲルを作製する方法に関する。より具体的には、本発明は、細胞外マトリックスに共有結合されたポリマーヒドロゲル、およびそのようなヒドロゲルを組織開始重合(tissue−initiated polymerization)で作製するための方法に関する。
生体材料の体との一体化(integration)は、医学において長年にわたる問題である。体との適切な一体化に欠けると、移植の寿命および機能が犠牲になる。軟骨および骨のような硬質な組織は、一体化のために特定の課題を示す。
本発明の第1の好ましい実施形態において、方法は、以下の工程を包含する:
(a)露出された細胞外マトリックスを提供する工程;
(b)その細胞外マトリックスを、プライミング因子(priming agent)を用いる処理によってプライミングして、プライミングされた細胞外マトリックス(primed extracellular matrix)を作製する工程;
(c)そのプライミングされた細胞外マトリックスに重合可能因子(polymerizable agent)の溶液を添加する工程;ならびに
(d)そのプライミングされた細胞外マトリックスと重合可能因子とを反応させて、その細胞外マトリックスに共有結合されたヒドロゲルを作製する工程。
(a)露出された細胞外マトリックスを提供する工程;
(b)その細胞外マトリックスをプライミング因子で処理することによってプライミングして、プライミングされた細胞外マトリックスを作製する工程;
(c)そのプライミングされた細胞外マトリックスに重合可能因子の溶液を添加する工程;および
(d)そのプライミングされた細胞外マトリックスと重合可能因子とを反応させて、その細胞外マトリックスに共有結合されたヒドロゲルを作製する工程
を包含する方法によって生成されるヒドロゲルであって、
ここで、上記細胞外マトリックスは複数のチロシン残基を含み、上記プライミング工程は上記細胞外マトリックスを酸化する工程を包含し、上記プライミング因子は酸化因子を含み、上記プライミングされた細胞外因子は複数のチロシルラジカルを含み、上記重合可能因子は上記チロシルラジカルと反応し得るアクリレート基を含み、そして上記反応工程は上記重合可能因子をチロシルラジカルに結合させる工程および上記重合可能因子を架橋する工程を包含する。
(a)軟骨組織中に配置される複数のコラーゲン線維中に配置される複数のチロシン残基を、グリカナーゼで処理することにより露出して、複数の多糖類を除去する工程;
(b)そのチロシン残基を過酸化水素溶液および紫外線光源で処理することによって酸化して、コラーゲン中に複数のチロシル基を生成する工程;
(c)1以上のアクリレート基を含む重合可能因子を添加する工程;ならびに
(d)チロシル基と重合可能因子とを反応させて、コラーゲンに共有結合されたヒドロゲルを作製する工程
を包含する。
(a)露出された細胞外マトリックスを提供する工程;
(b)その細胞外マトリックスをプライミング因子で処理することによってプライミングして、プライミングされた細胞外マトリックスを作製する工程;
(c)プライミングされた細胞外マトリックスに重合可能因子の溶液を添加する工程;および
(d)プライミングされた細胞外マトリックスと重合可能因子とを反応させて、細胞外マトリックスに共有結合されたヒドロゲルを作製する工程
を包含する方法によって生成されたヒドロゲルであって、
ここで、上記細胞外マトリックスは複数のアミノ基を含み、上記プライミング因子はアルデヒド基を有する化合物およびアミノ基を有するキャリア化合物を含み、上記プライミング工程は上記プライミング因子を上記細胞外マトリックスと反応させて上記細胞外マトリックスと上記プライミング因子とを共有結合させる工程を包含し、上記プライミングされた細胞外マトリックスは上記プライミング因子に共有結合された上記細胞外マトリックスからなり、そして上記反応工程は上記重合可能因子を上記プライミングされた細胞外マトリックスに共有結合させる工程および上記重合可能因子を架橋する工程を包含する。
生体材料は、医療用デバイスから人工移植物、薬物送達コーティング、および組織再生用の骨格に及ぶ用途に伴い、今日の医学において重要な役割を果たす。生体材料設計のストラテジーは、体に対して「不可視」である材料を作製する理念から、細胞を補充すること、再生を刺激すること、または組織の再構築を導くことによって周りの組織と積極的に相互作用する生体材料の開発へと発展した。従って、体は、反応を静めるように移植物を線維性被膜で「取り囲む」のではなく、生体材料とポジティブに一体化するように促される。生体材料と周りの組織との間の界面は、その機能性および長期間の性能、特に、筋骨格移植物に不可欠である。硬質の組織(例えば、軟骨および骨)との生体材料の一体化は、高密度な細胞外マトリックスの性質およびその組織が抵抗しなければならない強力な機械的な力に起因して、特に取り組み甲斐がある。さらに、軟骨組織は、治癒能力に欠き、天然もしくは人工的な軟骨、まして生体材料と一体化することの困難性を有し、それゆえ、本発明者らのモデル系として選択された。
におけるポリマーの(例えば、そのモノマーサブユニットへの)分解を含み、これは効果的に非毒性であることが公知であり得る。そのような分解から生じる中間体オリゴマー生成物は、異なる毒物学的特性を有し得るが、そうでなければ生分解は、酸化またはポリマーのモノマーサブユニット以外の分子を生成する他の生化学反応に関与し得る。結果的に、特定の実施形態において、インビボでの使用(例えば、患者への移植または注入)を意図される生分解性ポリマーの毒性学は、1以上の毒性分析後に決定され得る。目的のいずれの組成物も、生体適合性であるとみなされるために100%の純度を有することは必要ではない;実際には、その目的の組成物が上記のように生体適合性であることのみが必要である。それゆえ、目的の組成物は、生体適合性ポリマーの99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%、75%またはそれ以下を含むポリマー(本明細書中に記載されるようなポリマーおよび他の材料および賦形剤が挙げられる)を含み得る。
共有結合で架橋可能なヒドロゲル前駆物質もまた有用である。例えば、キトサンのような水溶性ポリアミンは、ポリエチレングリコールジイソチオシアネートのような水溶性ジイソチオシアネートと架橋し得る。ジイソチオシアネートはアミンと反応して、化学的に架橋されたゲルを形成する。アミン(例えば、ポリエチレングリコールジアルデヒド)とのアルデヒド反応もまた使用され得る。水溶性ヒドロキシル化ポリマーもまた使用され得る。
ヒドロゲルは細胞の送達に使用され得る。細胞は、ドナーから、ドナー由来の細胞の細胞培養物から、または確立された細胞培養系統から得られ得る。好ましい実施形態において、同一の種および好ましくは同一の免疫学的プロフィールの細胞が、生検によって、患者または近親者のいずれかから得られ、次いで、その細胞は、標準的な条件を使用して培養物中でコンフルエンスまで増殖され、そして必要とされるときに使用される。免疫反応を誘発する可能性が高い細胞(例えば、免疫学的に異なる個体由来のヒト筋細胞)が使用される場合、レシピエントは、必要に応じて、例えば、ステロイドおよび他の免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン)のスケジュールを使用して免疫抑制され得る。しかし、最も好ましい実施形態において、細胞は自系である。細胞はまた、例えば、アフェレーシスによって、患者の血液から得られ得る。
ヒドロゲルは、薬物送達に使用され得る。ヒドロゲルに組み入れられる材料の例は、タンパク質、多糖類、核酸分子、および合成有機分子または合成無機分子である。これらは、治療目的、予防目的または診断目的に有用であり得る。薬物としては、抗生物質、抗ウイルス剤、化学療法剤、抗脈管形成剤、ホルモン、血流に効果を有する薬物、抗炎症剤、および慣用的に使用される多くのその他のものが挙げられ得る。
好ましい実施形態において、ポリマー溶液は、架橋して半相互貫入ネットワークを形成する2以上のポリマーから形成される。例えば、そのブレンドは、イオン架橋可能なPEOおよびジメタクリレート化PEOを、好ましい実施形態における共有結合で架橋可能なポリマーの重量で10%と40%との間の範囲で含み得る。あるいは、2つの共有結合で架橋可能なポリマーのブレンドは、それらが互いにではなく架橋ホモポリマーを形成するということに基づいて使用され、選択され得る。半相互貫入ネットワークの利点としては、特に形成外科で使用するために、非架橋ポリマーの拡散が分解特性の利点を提供し、機械的特性を高めることが挙げられる。
好ましくは、ポリマーは、水溶液、好ましくは0.1Mリン酸カリウム溶液に、生理学的pHで、ポリマーヒドロゲルを形成する濃度まで溶解される。単離された細胞は、100万細胞/mlと5千万細胞/mlとの間の濃度、好ましくは1千万細胞/mlと2千万細胞/mlの濃度まで、その溶液に懸濁される。
好ましい実施形態において、送達されるべき分子または細胞は、重合可能因子と混合され、その分子または細胞を移植することが望ましい部位に直接注入され、その後、ポリマーが架橋してヒドロゲルを形成する。当然のことながら、生物学的に活性な分子または細胞を含まない重合可能因子を含有する組成物が、所望の部位に直接注入し得ることが理解されるべきである。
本実施形態は、組織開始光重合(tissue−initiated photopolymerization)に関する。ここで組織は、活発に光誘導性のゲル化または光重合を引き起こし、そして真の組織−生体材料一体化を生じる。
例示的なインビトロプロトコールが以下に考察される。新鮮なウシ胎仔軟骨チップの表面を、コンドロイチン分解酵素ABC(5単位/ml、Tris(pH8.1)中)で、37℃で1時間処理した。これらの表面の光酸化を、H2O2(5%)およびUV照射(365nm;3mW/cm2)を用いて5分間行った。過剰のH2O2を除去した。予めアルゴンでバブリングしたPEODM(ポリ[エチレングリコール]ジメタクリレート、15%および20%w/v)を、光開始剤なしで軟骨表面に添加した。この反応物を、30分間UV照射(365nm;8mW/cm2)した。
本発明の組織開始重合および直接共有結合性一体化の機構の分析を、純粋なコラーゲンタンパク質とヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)とを用いた単純化した系で実施した。その普遍的存在および機械的安定性に起因して、反応のための標的としてコラーゲンを選択した。コラーゲンは、酸化されて重合のための開始ラジカルを生成し得る、チロシン残基を含有する。チロシンは、ヒトII型コラーゲンの0.6%のみを構成する一方、これらの残基の90%はタンパク質のC末端に位置しており、重合のためのラジカルの濃縮された供給源を提供する。
以下の例は、本発明の方法を示す。
図7は、本発明のアルデヒドプライミングの実施形態を示す。以下に記載される方法は、Liら,Macromolecules vol.36,pp.2556−2562(2003)(この開示の全体は、本明細書において参考として援用される)においてより詳細に見出され得る。
(実施例IV)
本発明の方法のさらなるインビトロの例において、屠殺場から得られたウシ膝部の内側および外側脛骨表面に、軟骨(n=4)および骨軟骨(n=4)の欠損を作製した。軟骨欠損および骨軟骨欠損(d=1cm)を、鋭匙およびドリルを用いて、それぞれ約2mmおよび約5mmの深さで作製した。関節および周辺組織に生理食塩水を注入し、刺激中、屍体の脚において水分を維持した。1ポンドの重りを脚の上に置き、自然の力および動きをさらに模倣した。
間葉幹細胞(MSC)を、3〜3.5歳のヤギの大腿吸引物から単離し、間葉幹細胞培地(Clonetics,MSCGM)中で増殖させた。継代第3代の細胞をトリプシン処理し、無血清培地で洗浄し、次いで移植直前にヒドロゲル溶液中に再懸濁した。
(重合を開始するために紫外光を用いる、関節軟骨移植物を形成するための結合性軟骨外植片)
関節軟骨の小片を結合して、関節軟骨欠損を修復するために使用され得る粘着性の移植物を形成するために、本発明の使用は有利である。関節軟骨チップは、ウシ膝部の関節軟骨表面から単離され、そしてコンドロイチン分解酵素ABC(5単位/ml Tris(pH8.1))で、1時間、37℃で処理されて、プロテオグリカンを酵素的に分解する。リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で洗浄された後、コンドロイチン分解酵素消化されたチップは、0.5%過酸化水素とともにインキュベートされ、そして紫外(UV)光(365ナノメートル、5mW/cm2)にX分間曝露されて、過酸化水素を除去される。このチップは、密接して固定され、次いで、PBSに20%(w/w)で溶解されたポリエチレングリコール−ジアクリレート(PEG−DA)の溶液が添加される。この懸濁液は、UV光(8mW/cm2)に30分間曝露される。得られた関節軟骨生成物は、物理的検査および機械的試験デバイスを用いたシングルラップせん断試験(single−lap shear test)によって接着の質に関して評価される。
(重合を開始するために還元および酸化を用いる、関節軟骨移植物を形成するための結合性軟骨外植片)
関節軟骨の小片を結合して、関節軟骨欠損を修復するために使用され得る粘着性の移植物を形成するために、本発明の使用は有利である。関節軟骨チップは、ウシ膝部の関節軟骨表面から単離され、そしてコンドロイチン分解酵素ABC(5単位/ml Tris(pH8.1))で、1時間、37℃で処理されて、プロテオグリカンを酵素的に分解する。PBSで洗浄された後、コンドロイチン分解酵素消化されたチップは、0.5%過酸化水素とともにインキュベートされ、還元開始剤および酸化開始剤のチオ硫酸ナトリウムおよび過硫酸ナトリウムを含有する、PBSに20%(w/w)で溶解された、ポリエチレングリコール−ジアクリレート(PEG−DA)溶液に曝露され、そして37℃で2時間インキュベートされる。得られた関節軟骨生成物は、物理的検査および機械的試験デバイスを用いたシングルラップせん断試験によって接着の質に関して評価される。
関節軟骨チップを、ウシ膝部から単離し、コンドロイチン分解酵素ABC(5単位/ml、pH8.1)で1時間、37℃で処理した。PBSで洗浄した後、チップを、過酸化水(H2O2、水中0.5%)とともにインキュベートし、そしてUV光(365nm、5mW/cm2)に5分間曝露した。過剰なH2O2を除去し、そしてチップを一時的に密接して固定した。ポリエチレングリコールジアクリレート(PEG−DA)を、PBSに20%(w/w)で溶解し、この軟骨チップに添加した。軟骨チップをUV光(8mW/cm2)に30分間曝露した。その結果、この軟骨チップは、ヒドロゲルを介して結合した。
以下の手順は、2片の軟骨の結合を記載する。新鮮な胎仔ウシ軟骨チップの表面は、コンドロイチン分解酵素ABC(5単位/ml Tris(pH8.1)、Sigma)で、37℃で1時間処理される。これらの表面の光酸化は、H2O2(1〜2%)およびUV照射(365nm;3mW/cm2;EXFO Acticure(登録商標)4000)によって、5分間行われる。過剰なH2O2は除去される。レドックス開始接着性溶液が、上記のように前処理された2片の軟骨チップの表面の間適用される。接着性ゲル化は、37℃において、30分(インヒビターを含有しない内部で作製されたPEGDAを使用する場合)〜90分(インヒビターを含有する市販のPEGDAを使用する場合)で完了される。
1. Red開始剤:チオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)、1.7M(268.77mg/mL);
2. Ox開始剤:過硫酸ナトリウム(Na2S2O8)、1.8M(428.58mg/mL);
3. モノマー:99+% 2−ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、≦50ppmのMEHQを含有;
4. 架橋剤:15%(w/v)ポリ(エチレングリコール)ジアクリレート(PEGDA)溶液。
配合1:300μL HEMA、200μL、PEGDA、50μL Red、および50μL Ox;
配合2:200μL HEMA、300μL、PEGDA、50μL Red、および50μL Ox;
配合3:100μL HEMA、400μL、PEGDA、50μL Red、および50μL Ox。
Claims (32)
- ヒドロゲルを細胞外マトリックスに一体化させる方法であって、該方法は、以下:
(a)複数のアミノ基を含む露出された細胞外マトリックスを提供する工程;
(b)該細胞外マトリックスを、アルデヒド基を有する化合物およびアミノ基を有するキャリア化合物を含むプライミング因子と反応させて、該細胞外マトリックスと該プライミング因子とを共有結合させ、それによって、プライミングされた細胞外マトリックスを作製する工程;
(c)該プライミングされた細胞外マトリックスに重合可能因子の溶液を添加する工程;ならびに
(d)該プライミングされた細胞外マトリックスと重合可能因子とを反応させて、該重合可能因子を該プライミングされた細胞外マトリックスに共有結合させ、そして該重合可能因子を架橋して、該細胞外マトリックスに共有結合されたヒドロゲルを作製する工程
を包含する、方法。 - 前記細胞外マトリックスが、生体内に配置される、請求項1に記載の方法。
- 前記体が、哺乳動物の体である、請求項2に記載の方法。
- 前記体が、ヒトの体である、請求項3に記載の方法。
- 前記重合可能因子が、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、ジメタクリレートおよびオリゴメタクリレートからなる群より選択される少なくとも1つのフリーラジカル重合可能基を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記反応工程が、前記細胞外マトリックスおよび前記重合可能因子を紫外線放射源に曝露する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記反応工程が、レドックス開始剤を使用することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記反応工程が、イオン架橋反応を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記反応工程が、酵素的架橋反応を含む、請求項1に記載の方法。
- 経皮的に行われる、請求項1に記載の方法。
- 拡散性薬物材料が前記重合可能因子とともに添加される、請求項1に記載の方法。
- 複数の生細胞が、前記重合可能因子とともに添加される、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、それによって、組織における固体修復が生じる、方法。
- 以下の工程:
(e)露出された細胞外マトリックスを提供する工程;
(f)プライミング因子を用いて処理することによって該細胞外マトリックスをプライミングして、プライミングされた細胞外マトリックスを作製する工程;
(g)該プライミングされた細胞外マトリックスに重合可能因子の溶液を添加する工程;および
(h)該プライミングされた細胞外マトリックスと重合可能因子とを反応させて、該細胞外マトリックスに共有結合されたヒドロゲルを作製する工程
を包含する方法によって生成されるヒドロゲルであって、
ここで、該細胞外マトリックスは複数のアミノ基を含み、該プライミング因子はアルデヒド基を有する化合物およびアミノ基を有するキャリア化合物を含み、該プライミングする工程は、該プライミング因子を該細胞外マトリックスと反応させて、該細胞外マトリックスと該プライミング因子とを共有結合する工程を包含し、該プライミングされた細胞外マトリックスは、該プライミング因子に共有結合された該細胞外マトリックスからなり、そして該反応工程は、該重合可能因子を該プライミングされた細胞外マトリックスに共有結合させる工程および該重合可能因子を架橋する工程からなる、ヒドロゲル。 - 細胞外マトリックスにおける複数のアミノ基においてプライミング因子を介して該細胞外マトリックスに共有結合されたヒドロゲル。
- 第1の組織表面を第2の組織表面と接着させる方法であって、該方法は、以下:
プライミング因子を用いて処理することによって該第1の組織表面および第2の組織表面をプライミングして、プライミングされた第1の組織表面およびプライミングされた第2の組織表面を作製する工程;
該プライミングされた第1の組織表面およびプライミングされた第2の組織表面に重合可能因子の溶液を添加する工程;ならびに
該プライミングされた第1の組織表面およびプライミングされた第2の組織表面と重合可能因子とを反応させて、該第1の組織表面および第2の組織表面に共有結合され、かつ該第1の組織表面と第2との組織表面を架橋するヒドロゲルを作製する工程
を包含する、方法。 - 前記第1の組織表面および第2の組織表面が軟骨である、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の組織表面および第2の組織表面が靭帯である、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の組織表面および第2の組織表面が腱である、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の組織表面および第2の組織表面が半月板である、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の組織表面および第2の組織表面が骨膜である、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の組織表面および第2の組織表面が骨である、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の組織表面および第2の組織表面が回旋腱板の少なくとも1つの腱である、請求項16に記載の方法。
- 前記重合可能因子が、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、ジメタクリレートおよびオリゴメタクリレートからなる群より選択される少なくとも1つのフリーラジカル重合可能基を有する、請求項16に記載の方法。
- 前記反応工程が、前記細胞外マトリックスおよび前記重合可能因子を紫外線放射源に曝露する工程を包含する、請求項16に記載の方法。
- 前記反応工程が、レドックス開始剤を使用することを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記反応工程が、イオン架橋反応を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記反応工程が、酵素的架橋反応を含む、請求項16に記載の方法。
- 拡散性薬物材料が前記重合可能因子とともに添加される、請求項16に記載の方法。
- 複数の生細胞が前記重合可能因子とともに添加される、請求項16に記載の方法。
- 前記重合可能因子とともに添加される前記複数の生細胞が、治療タンパク質を分泌するように遺伝的に操作される、請求項30に記載の方法。
- 前記重合可能因子とともに添加される前記複数の生細胞が、脈管形成因子を分泌するように遺伝的に操作される、請求項30に記載の方法。
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