JP2007504234A - iNOS阻害剤としてのクマリン類 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
(1)神経細胞NOS(NOS−1又はnNOS)は、当初は、構成酵素である神経組織から単離され、クローン化された。NOS−1は、カルシウムやカルモジュリンに依存したメカニズムにより、膜受容体の活性化のような種々の生理的刺激に応答し、NOを生成する。
(2)誘導型NOS(NOS−2又はiNOS)は、例えば、マクロファージ、内皮細胞、肝細胞、グリア細胞、及び多くのこの他の種類の細胞のような種々の細胞における、例えば、サイトカインや細菌性抗原のような免疫学的刺激に応えて誘導されることができる。このアイソフォームの活性は、カルシウムによっては規制されない。その結果、いったん誘導されると、長期間にわたって多量のNOを生成する。
(3)内皮NOS(NOS−3又はeNOS)は、構成型で、カルシウム/カルモジュリン依存性である。これは、当初は、血管内皮細胞で同定され、膜受容体の活性化のような生理的刺激に応じてNOを発生する。
誘導型アイソフォームNOS−2によって多量に生成したNOは、とりわけ、各種の組織や臓器における急性と慢性の炎症性プロセスに係わる病的現象と関連する。
AがOのとき、Rは、C1-6アルキルスルホニル、シアノC1〜C6アルキル、カルボキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、カルボキシC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルオキシC1〜C6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここに、R1とR2は、同一又は相違し、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキル−アミノC1-6アルキル、ホルミル、C3-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここに、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリールは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
ここに、R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここに、R3は、C1〜C6アルキルであり、ここに、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
X1は、水素又はC1-6アルキルであり、
X1は、水素又はC1-6アルキルであり、
X2は、水素とハロゲンからなる群より選択され、
X3とX4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、及びC1〜C6ペルフロオロアルキルからなる群より選択され、
X5は、水素であり、
(a)AがO、nが2、X1、X2、X3、X4、及びX5が水素のとき、R1とR2の双方は、同時に、メチル又はエチル以外のものであり、
(b)AがO、nが2、X1、X2、X3、X4、及びX5が水素のとき、R1とR2は、同時に、水素以外のものであり、
(c)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X4、及びX5が水素のとき、X3はメチル以外のものであり、
(d)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X3、及びX5が水素のとき、X4はメチル以外のものであり、
(e)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X3、及びX4が水素のとき、X5はメチル以外のものであり、
(f)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X4、及びX5が水素のとき、X3は臭素以外のものであり、
(g)AがO、nが2、X1、X3、及びX4が水素、X2、X5がメチルのとき、R1とR2は、同時に、水素以外のものであり、
(h)AがO、nが3〜5、X1、X3、X4が水素、X2とX5が両方ともメチルのとき、R1とR2は、同時に、エチル以外のものであり、
又は、これらの医薬的に許容される塩もしくは光学異性体である。
また、本発明は、式(I)の医薬組成物に関する。
AがOのとき、Rは、C1-6アルキルスルホニル、シアノC1〜C6アルキル、カルボキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、カルボキシC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルオキシC1〜C6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6ペルフルオロアルコキシ、及び(CH2)nNR1R2からそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基によって置換され、
ここに、R1とR2は、同一又は相違し、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキル−アミノC1-6アルキル、ホルミル、C3-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここに、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリールは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
ここに、R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここに、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
X1は、水素又はC1-6アルキルであり、
X2、X3、X4、及びX5は、同一又は相違し、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6ペルフルオロアルコキシ、アリール、及びベンジルからなる群より独立して選択され、ここに、アリール又はベンジルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩及び光学異性体である。
本願における用語「C1-6アルキル」には、メチル基、エチル基、直鎖又は分枝のプロピル基、ブチル基、ペンチル基、及びヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、及びt−ブチルである。「C1-6アルコキシ」、「C1-6アルコキシC1-6アルキル」、「ヒドロキシC1-6アルキル」、「C1-6アルキルカルボニル」、「C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル」、「C1-6アルコキシカルボニル」、「アミノC1-6アルキル」、「C1-6アルキルカルバモイルC1-6アルキル」、「C1-6ジアルキルカルバモイルC1-6アルキル」、「モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノC1-6アルキル」、「アミノC1-6アルキルカルボニル」、「ジフェニルC1-6アルキル」、「アリールC1-6アルキル」、「アリールカルボニルC1-6アルキル」、及び「アリールオキシC1-6アルキル」のような派生的表現は、それ相応に解釈されるべきである。
本願における用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニルなどのような炭素環式芳香環系を指称する。また、アリールは、上記に掲げた炭素環式芳香環系の部分水素化誘導体を含むものとする。こうした部分水素化誘導体の非限定的例は、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,4−ジヒドロナフチルなどである。
本願における用語「ヘテロアリール」(そのままで、又は「ヘテロアリールオキシ」や「ヘテロアリールアルキル」のような何らかの組み合わせにおいて)は、1つ又はそれ以上の環が、N、O、又はSからなる群より選択された1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む5〜10員の芳香環系を指称し、限定されるものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、又はベンゾイミダゾールなどが挙げられる。
本願における用語「C3-8シクロアルキルC1-6アルキル」は、本願で規定するC3-8シクロアルキルが、さらに本願で規定するC1-6アルキルに結合したものを意味する。代表的な例には、シクロプロピルメチル、1−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘプチルエチル、及び2−シクロオクチルブチルなどが挙げられる。
本明細書における用語「C1-6アルキルスルホニル」は、基−S(=O)2C1-6アルキルを指称し、ここに、C1-6アルキルは上記に規定した通りである。代表的な例には、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、s−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、t−ペンチルスルホニル、n−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
本願における用語「アリールスルホニル」は、基−S(=O)2アリールを表し、ここに、アリールは上記に規定した通りである。
本願における用語「ヘテロアリールスルホニル」は、基−S(=O)2ヘテロアリールを表し、ここに、ヘテロアリールは上記に規定した通りである。
本願における用語「医薬的に許容される担体」は、医薬組成物、即ち、患者に投与することができる剤形の製剤を可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、助剤、又はその他の物質を意味する。こうした担体の一例は、非経口投与のために典型的に使用される医薬的に許容されるオイルである。
「治療的に有効な量」は、指称の疾患又は状態を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
AがOのとき、Rは、C1-6アルキルスルホニル、シアノC1〜C6アルキル、カルボキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、カルボキシC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルオキシC1〜C6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここに、R1とR2は、同一又は相違し、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキル−アミノC1-6アルキル、ホルミル、C3-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここに、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリールは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
ここに、R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここに、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
X1は、水素又はC1-6アルキルであり、
X2は、水素とハロゲンからなる群より選択され、
X3とX4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、及びC1〜C6ペルフロオロアルキルからなる群より選択され、
X5は、水素であり、
(a)AがO、nが2、X1、X2、X3、X4、及びX5が水素のとき、R1とR2の双方は、同時に、メチル又はエチル以外のものであり、
(b)AがO、nが2、X1、X2、X3、X4、及びX5が水素のとき、R1とR2は、同時に、水素以外のものであり、
(c)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X4、及びX5が水素のとき、X3はメチル以外のものであり、
(d)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X3、及びX5が水素のとき、X4はメチル以外のものであり、
(e)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X3、及びX4が水素のとき、X5はメチル以外のものであり、
(f)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X4、及びX5が水素のとき、X3は臭素以外のものであり、
(g)AがO、nが2、X1、X3、及びX4が水素、X2、X5がメチルのとき、R1とR2は、同時に、水素以外のものであり、
(h)AがO、nが3〜5、X1、X3、X4が水素、X2とX5が両方ともメチルのとき、R1とR2は、同時に、エチル以外のものであり、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩及び光学異性体である。
6−クロロ−4−(3−アミノプロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(3−メチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
N−[2−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−エチル]−アセトアミド、
N−[2−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−エチル]−グアニジン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−7−メトキシ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−ブロモ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−メトキシ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−メチル−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6,8−ジブロモ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−5−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−メチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−7−メトキシ−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−6−メチル−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−6,7−ジメチル−1−ベンゾピラン−2−オン、
1−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−3−メチル−チオ尿素、
1−メチル−3−[3−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−チオ尿素)、
N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−グアニジン、
N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−アセトアミド、
4−(4−アミノ−ブトキシ)−5−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(4−アミノ−ブトキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(5−アミノ−ペンチルオキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(2−ピペリジン−2−イル−エトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−ブロモ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−クロロ−3−メチル−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−イソニコチンアミド、
N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−ニコチンアミド、
6−メチル−4−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−メタンスルホンアミド、
ブタン−1−スルホン酸6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルエステル、
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルエステル、
6−ブロモ−4−[3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−プロポキシ]−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−ブロモ−4−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−ブタ−3−エニルオキシ−1−ベンゾピラン−2−オン、
トランス−2−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシメチル)シクロプロパンカルボン酸、
4−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−ブチロニトリル、
4−(4−アミノブチル)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−ペンタンニトリル、
4−(5−アミノ−ペンチル)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−ブチルアミド、
4−(5−アミノ−ペンチル)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、及び
2−[3−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−イソインドール−1,3−ジオン、が挙げられる。
本発明のもう1つの実施態様において、AがOであり、Rが、(CH2)nNR1R2であり、X2が水素であり、X3が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルであり、X4が、水素、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルである化合物が開示される。
本発明のこの実施態様のもう1つの局面において、R1とR2が、水素、C1〜C6アルキル、及びCNHNH2からなる群より選択された化合物が記載される。
この実施態様のもう1つの局面において、X3が、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択されたハロゲンであり、X4が水素である化合物が開示される。
本発明のもう1つの実施態様において、Aが結合であり、Rが、(CH2)NHR1又はアミノカルボニルC1〜C6アルキルである式(I)の化合物が開示される。
この実施態様のもう1つの局面において、R1は水素である。
本発明のさらなる実施態様において、X3がハロゲンであり、X4、X5、及びX6が水素である化合物が開示される。
本発明のもう1つの実施態様において、X3が塩素である化合物が開示される。
AがOのとき、Rは、C1-6アルキルスルホニル、シアノC1〜C6アルキル、カルボキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、カルボキシC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルオキシC1〜C6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここに、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6ペルフルオロアルコキシ、及び(CH2)nNR1R2からそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基によって置換され、
ここに、R1とR2は、同一又は相違し、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキル−アミノC1-6アルキル、ホルミル、C3-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここに、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリールは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
ここに、R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここに、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
X1は、水素又はC1-6アルキルであり、
X2、X3、X4、及びX5は、同一又は相違し、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6ペルフルオロアルコキシ、アリール、及びベンジルからなる群より独立して選択され、ここに、アリール又はベンジルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩及び光学異性体である。
工程B3において、Boc基は、当該分野で公知の方法を用いて除去される。例えば、化合物7と無希釈又は不活性溶媒の存在下の強酸との反応は、Boc基の除去をもたらすことができ、第一級アミン5a又は第二級アミン5bを生成させる。適切な強酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸であり、トリフルオロ酢酸又は塩酸が好ましい。反応は、典型的に、周囲温度未満から周囲温度で行われ、例えば、0〜25℃である。
工程C4において、化合物5a/bは、構造14のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応し、化合物15の尿素又はチオ尿素を生成する。この反応は、ジクロロメタン、DMF、又はDMF/ジクロロメタンのような不活性有機溶媒又は溶媒混合物中で行われる。この反応は、典型的に、例えば、0〜25℃のような周囲温度又は周囲温度未満で行われる。
インビトロNOSアッセイに関する方法
酵素製剤
ラットNOS−1(nNOS)アッセイ
カイマンケミカル社から、組換えラットNOS−1(ニューロン)製剤を購入した(カタログNo.60870)。この製剤は、Sf9細胞におけるバキュロウイルス過剰発現系から単離した組換えラットNOS−1に対応し、100000倍上清を表す。解凍/冷凍サイクルを避けるため、この酵素製剤を少量に分割し(25〜100μl)、使用まで−80℃に保管した。
カイマンケミカル社から、組換えマウスNOS−2(誘導型)製剤を購入した(カタログNo.60864)。この製剤は、E.Coliで表されるマウスNOS−2に対応し、100000倍上清を表す。解凍/冷凍サイクルを避けるため、この酵素製剤を少量に分割し(25〜100μl)、使用まで−80℃に保管した。
カイマンケミカル社から、組換えウシNOS−3(内皮)製剤を購入した(カタログNo.60880)。この製剤は、Sf9細胞におけるバキュロウイルス過剰発現系から単離した組換えウシNOS−3に対応し、100000倍上清を表す。解凍/冷凍サイクルを避けるため、この酵素製剤を少量に分割し(25〜100μl)、使用まで−80℃に保管した。
スクリーニングアッセイにおいてNOS活性(37℃)を測定するために必要な実験条件(タンパク質濃度、培養時間)を、製造した又は市販の酵素の各バッチについてコントロールした。NOS酵素アッセイは、BredtとSnyderによって最初に記載された[3H]−アルギニンの[3H]シトルリンへの転化に基づく(「1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87,682-685」参照)。
0.012ユニットの組換えラットnNOSを、0.1mMのDL−ジチオスレイトール、1mMのEDTA、及び1.25mMのCaCl2(最終容積90μl)を含むHEPES緩衝液(50mM、pH7.4)中に調合した2μMのL−[3H]アルギニン、1mMのNADPH、15μMの6R−テトラヒドロビオプテリン、1μMのFAD、及び10μg/mlのカルモジュリンを用い、37℃で20分間にわたってCostarポリスチレン96ウエルマイクロプレート中でインキュベートした。
L−アルギニンのKmは平均1.6(±0.2)μMと推定されている。
この酵素アッセイは、いくつかの変更を加えたラットNOS−1アッセイのようにして行った。インキュベーション緩衝液は、CaCl2、カルモジュリン、及びEDTAを含まない(NOS−2酵素はCa2+活性化ではない)。iNOSの0.024ユニットを、通常、10μMのL−[3H]アルギニンの存在下で(0.06μCi/ウエル)、37℃で20分間にわたってインキュベートする。バックグラウンドのレベルは1mMのL−NG−メチル−L−アルギニン(L−NMA、マウスNOS−2活性についてのIC50は約2μM)の存在下で求めた。
L−アルギニンのKmは平均13.6(±2.8)μMと推定されている。
ヒトNOS−2を、Phillipe Bertrand(Vitry、バッチDBO1131、1mlあたり4.85mgの合計タンパク質)から入手した。この酵素アッセイは、いくつかの変更を加えたラットNOS−1アッセイのようにして行った。インキュベーション緩衝液は、CaCl2、カルモジュリン、及びEDTAを含まない(NOS−2酵素はCa2+活性化ではない)。ヒトiNOSを1:30希釈調合液として使用し、通常、2.5μMのL−[3H]アルギニンの存在下で(0.06μCiトレーサー/ウエル)、37℃で60分間にわたってインキュベートした。バックグラウンドのレベルは1mMのL−NG−メチル−アルギニンの存在下で求めた。
L−アルギニンのKmは平均2.38(±1.5)μMと推定されている。
このアッセイは、いくつかの変更を加えたラットNOS−1アッセイのようにして行った。インキュベーション緩衝液はEDTAを含まない。市販の酵素画分のアリコート(量は1つのバッチから別のバッチへと変えて用いたが、普通は、0.012ユニット/90μl反応容積)を、通常、10μMのL−[3H]アルギニン(0.15μCi/ウエル)の存在下で120分間にわたってインキュベートした。バックグラウンドのレベルは0.5mMのL−NNAの存在下で求めた(ウシNOS−3活性についてのIC50は約0.5μM)。
L−アルギニンのKmは平均12.2μMと推定されている。
インビトロの全てのNOSアッセイについて、スクリーニングされた化合物の阻害活性は(通常10-9〜10-4Mでテスト)、活性ベースソフトウエアを用いた非線形回帰分析(IDBS社からのデータ管理システム)によって求められるIC50値で表される。
概要
市販の試薬と溶媒をそのまま使用した。1HNMRスペクトルを、バリアンマーキュリプラス−300(300MHz)又はバリアンユニティイノバ(400MHz)スペクトロメータに指示の通りに記録した。プロトン化学シフトを、内部テトラメチルシラン(0.0ppm)に対するδppmとしてレポートした。MS(LC−MS)データを、エレクトロスプレーイオン化と100〜1000のm/zに対して5分間のデータ収集時間によるマイクロマスLCT飛行時間型質量分析計を用いて取得した。ハイパーシルC18カラム(4.6×50mm、3.5μ)を用い、H2O(A)中の0.1%TFAとACN(B)中の0.1%TFAの移動相、3分間にわたる5%〜100%Bの勾配の後の100%Bで2分間としてLC(LC−MS)を行った。あるいは、2.0ml/分、200μL/分で運転し、インラインHP1100DAD検出とSEDEX ELS検出を備えたESI源に分割されたHP1100LCシステムとともに、エレクトロスプレー源を備えたプラットフォームLC−MSを使用することもできる。H2O中の0.1%ギ酸とACN(B)中の0.1%ギ酸の移動相を用い、4.5分間にわたる5%〜95%Bの勾配として、LunaC18(2)カラム(30×4.6mm、3μ)を使用した。0.1%トリフルオロ酢酸を含む線形勾配のACN/H2Oを備えた逆相C18カラムを用い、バリアンプロスターシステムでHPLC精製を行った。置換された4−ヒドロキシクマリン誘導体を購入し、又は文献に記載の方法によって合成した(米国特許第5959109号参照)。5−クロロ−4−ヒドロキシクマリンをSnieckusらの方法を用いて合成した(Tetrahedron Letters, 1998,39, 4995-4998)。市販されていないBoc保護アルコールは、市販のアミノアルコールとジ−t−ブチルジカルボキシレートの反応による標準的な方法を用いて製造した(「Critch, D. et al., J. Org. Chem., 1997, 62 (17) 5982-5988」参照)。トランス−2−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステルを、WO02/66446に記載のようにして製造した。トルエン−4−スルホン酸6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルエステルとトルエン−4−スルホン酸2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルエステルを文献的方法の改良によって製造した(「Schio, L. et al. Tetrahedron Letters, 2000,41 (10), 1543-1547」、「Wu, J. et al., J. Org. Chem, 2001,66, 3642-3645」参照)。
方法A
実施例1
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリン(25.4ミリモル、5.0g)、トリフェニルホスフィン(26.67ミリモル、6.99g)、及び(3−ヒドロキシプロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(26.67ミリモル、4.6mL)をTHF125mLの中に懸濁させた。反応物を−78℃に冷却し(5ミリモル未満の小規模反応は0℃で行うことがある)、THF40mL中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(27.94ミリモル、5.48mL)の溶液を添加漏斗を通して−78℃にて滴加した。反応物をゆっくりと周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Et2Oを添加して固形物を沈殿させ、これを濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥した。この固形物を周囲温度で30分間にわたって無希釈TFAで処理した。TFAを減圧下で除去し、Et2Oを添加して白色固形物を沈殿させ、これを濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させ、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(5.14g)。濾液を一晩冷蔵庫内で保管することにより、第2生成物(3.1g)を得ることができ、全体の合計収率は88%であった。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.87(1H,d,J=2.75Hz)、7.80(2H,brs)、7.73(1H,dd,J=2.75,9Hz)、7.48(1H,d,J=9Hz)、5.97(1H,s)、4.30(2H,t,J=5.75Hz)、3.04(2H,brs)、2.12(2H,m);C12H12ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=254.1は実測で254.1であった。
実施例2
4−ヒドロキシクマリン(3.0ミリモル、0.487g)をTHF10mLの中に溶かした。トリフェニルホスフィン(3.15ミリモル、0.825g)と3−ジメチルアミノ−プロパン−1−オール(3.15ミリモル、0.372mL)を添加し、その溶液を0℃に冷やした。DIAD(3.30ミリモル、0.647g)を0℃にて滴加した。反応物を0℃にて30分間にわたって撹拌した後、周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、HCl/MeOH無水物の溶液(MeOH100mLに塩化アセチル約5mLを滴加して製造)を残留物に添加した。あるいは、ジオキサン中の4MのHClを使用することもできる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEt2Oで処理した。得られた固形物を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させ、塩酸塩として表題の化合物を得た(0.485g、57%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ10.35(1H,brs)、7.90(1H,dd,J=1.25,7.75Hz)、7.68(1H,m)、7.41(2H,m)、5.92(1H,s)、4.32(2H,t,J=5.75Hz)、3.27(2H,m)、2.80(6H,s)、2.25(2H,m);C14H17NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=248.1は実測で248.1であった。
実施例3
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリン(0.747ミリモル、0.147g)、PPh3(0.785ミリモル、0.206g)、及び(3−ヒドロキシプロピル)−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(0.785ミリモル、0.148g)をTHF5mLに懸濁させ、0℃に冷却した。DIAD(0.822ミリモル、0.161mL)を0℃にて滴加した後、その混合物を周囲温度まで暖め、6時間にわたって撹拌した。THFを減圧下で除去した。無希釈TFAを添加し、その溶液を周囲温度で30分間〜1時間にわたって撹拌した。TFAを蒸発させ、Et2Oを添加し、得られた沈殿を濾過した(あるいは、Et2O粉砕工程を省略してもよい)。粗生成物をHPLCによってさらに精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(54.5mg、19%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.41(2H,brs)、7.87(1H,d,J=2.5Hz)、7.73(1H,dd,J=2.75,9Hz)、7.48(1H,d,J=9Hz)、5.99(1H,s)、4.30(2H,t,J=5.75Hz)、3.14(2H,m)、2.63(3H,t,J=5.5Hz)、2.14(2H,m);C13H14ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=268.1は実測で268.2であった。
4−ヒドロキシクマリンと(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルより、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(250mg、59.0%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.13(1H,dd,J=1.5,8Hz)、8.09(2H,brs)、7.69(1H,m)、7.40(2H,m)、5.99(1H,s)、4.40(2H,t,J=4.75Hz)、3.36(2H,溶媒ピーク下に埋没);C11H11NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=206.1は実測で206.1であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリンと(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸t−ブチルエステルより、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(35.8mg、9.9%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.21(1H,d,J=2.5Hz)、8.05(2H,brs)、7.72(1H,dd,J=2.5,9Hz)、7.47(1H,d,J=8.75Hz)、6.07(1H,s)、4.39(2H,t,J=4.75Hz)、3.33(2H,溶媒ピーク下に埋没);C11H10ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=240.0は実測で240.1であった。
4−ヒドロキシクマリン(1.33ミリモル、0.216g)をTHF10mLに溶かした。トリフェニルホスフィン(1.4ミリモル、0.367g)と(2−ヒドロキエチル)−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.44ミリモル、0.250g)を添加し、その溶液を0℃に冷却した。DIAD(1.46ミリモル、0.287mL)を0℃にて滴加し、その溶液を0℃で15分間にわたって撹拌した。その反応物を周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を無希釈TFA(10mL)に溶かし、その溶液を周囲温度で30分間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、HCl/MeOHで処理した後、Et2Oで沈殿させ、表題の化合物を塩酸塩として生成させ、これを濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させた(75mg、22.1%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.03(2H,s)、8.15(1H,dd,J=1.5,7.75Hz)、7.69(1H,m)、7.40(2H,m)、6.00(1H,s)、4.49(2H,t,J=4.75Hz)、3.45(2H,t,J=4.5Hz)、2.67(3H,s);C12H13NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=220.1は実測で220.1であった。
4−(2−アミノ−エトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オントリフルオロアセテート(10)(0.157ミリモル、0.050g)をDCM5mLに溶かした。ピリジン(0.314ミリモル、25.4μL)を次いで無水酢酸(0.314ミリモル、29.6μL)を添加し、反応物を周囲温度で4時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLCで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(31.4mg、81%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.19(1H,brt)、7.91(1H,dd,J=1.5,7.75Hz)、7.67(1H,m)、7.38(2H,m)、5.91(1H,s)、4.20(2H,t,J=5.5Hz)、3.52(2H,m)、1.84(3H,s);C13H13NO4についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=248.1は実測で248.0であった。
4−(2−アミノ−エトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オントリフルオロアセテート(0.313ミリモル、100mg)をアセトニトリル2mLとともに小さなバイアルに入れた。pH試験紙でその溶液のpHが約9となるまでジイソプロピルエチルアミンを滴加した。N,N’−ビス(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.24ミリモル、74.5mg)を添加し、反応物を周囲温度で5時間にわたって混合した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、無希釈TFAに再度溶かし、周囲温度で30分間にわたって撹拌した。TFAを減圧下で除去し、残留物を逆相HPLCで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(35.0mg、31%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.88(1H,dd,J=1.5,8Hz)、7.81(1H,brt)、7.68(1H,m)、7.39(2H,m)、7.28(3H,brs)、5.94(1H,s)、4.30(2H,t,J=5Hz)、3.67(2H,q,J=5.5Hz);C12H13N3O3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=248.1は実測で248.1であった。
6,7−ジメチル−4−ヒドロキシクマリンと(3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステルより、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(57.0mg、11%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.78(2H,brs)、7.59(1H,s)、7.23(1H,s)、5.81(1H,s)、4.28(2H,t,J=6Hz)、3.04(2H,m)、2.33(3H,s)、2.29(3H,s)、2.11(2H,m);C14H17NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=248.1は実測で248.2であった。
7−メトキシ−4−ヒドロキシクマリンと(3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステルより、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(167.9mg、32%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.77(2H,brs)、7.75(1H,d,J=8.75Hz)、7.01(1H,d,J=2.5Hz)、6.96(1H,dd,J=2.25,8.75Hz)、5.75(1H,s)、4.28(2H,t,J=6Hz)、3.86(3H,s)、3.02(2H,m)、2.10(2H,m);C13H15NO4についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=250.1は実測で250.1であった。
6−ブロモ−4−ヒドロキシクマリンと(3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステルより、方法Cによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(64.6mg、25%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.98(1H,d,J=2.5Hz)、7.84(1H,dd,J=2.5,9Hz)、7.76(2H,brs)、7.40(1H,d,J=9Hz)、5.97(1H,s)、4.30(2H,t,J=5.75Hz)、3.04(2H,brs)、2.11(2H,m);C12H12BrNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=298.0は実測で見出せなかった(親化合物が観察されない)。
6−フルオロ−4−ヒドロキシクマリンと(3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステルより、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(264mg、90%)。1HNMR(DMSO−d6,300MH
z)δ7.79(2H,brs)、7.67(1H,dd,J=2.75,8.75Hz)、7.52(2H,m)、5.97(1H,s)、4.30(2H,t,J=5.5Hz)、3.05(2H,brs)、2.10(2H,m);C12H12FNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=238.1は実測で238.2であった。
6−メトキシ−4−ヒドロキシクマリンと(3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステルより、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(195mg、65%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.77(2H,brs)、7.32(3H,m)、5.90(1H,s)、4.31(2H,t,J=6Hz)、3.83(3H,s)、3.04(2H,t,J=7.25Hz)、2.12(2H,m);C13H15NO4についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=250.1は実測で250.2であった。
6−メチル−4−ヒドロキシクマリンと(3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステルより、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(298mg、94%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.80(2H,brs)、7.65(1H,brd)、7.49(1H,dd,J=2,8.5Hz)、7.31(1H,d,J=8.5Hz)、5.87(1H,s)、4.30(2H,t,J=6Hz)、3.04(2H,m)、2.39(3H,s)、2.10(2H,m);C13H15NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=234.1は実測で234.2であった。
トルエン150mL中の炭酸ジエチル(62.5ミリモル、7.6mL)の溶液を製造し、これにNaH(37.5ミリモル、鉱油中の60%ディスパージョンを1.5g)を分割して添加した。この溶液に、トルエン50mL中の3’,5’−ジブロモ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(12.5ミリモル、3.67g)を滴加した。反応物を105℃に終夜にわたって加熱し、周囲温度まで冷却し、1NのNaOHを100mL添加し、反応物を周囲温度で5時間にわたって強く撹拌した。層が分離し、水性相を2倍のEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を1倍のH2Oで洗浄した。合わせた水性層を濃塩酸でpH2の酸性にし、沈殿を生成させ、これを濾過してH2Oで洗浄した。固形物をACN/H2Oに溶かし、急速減圧して乾燥させ、淡褐色の固体として表題の化合物を得た(0.737g、18%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ12.98(1H,brs)、8.18(1H,d,J=2.25Hz)、7.90(1H,d,J=2.25Hz)、5.64(1H,s);C9H4Br2O3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=318.9は実測で318.9であった。
6,8−ジブロモ−4−ヒドロキシクマリンと(3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステルより、0℃における方法Aによって製造した。Boc保護の中間体は、TFAで処理する前にHPLCで精製した。逆相HPLC精製により、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(38.2mg、16.0%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.23(1H,d,J=2.25Hz)、7.99(1H,d,J=2.25Hz)、7.75(2H,brs)、6.03(1H,s)、4.31(2H,t,J=5.75Hz)、3.04(2H,m)、2.11(2H,m);C12H11Br2NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=378.0は実測で378.0であった。
THF10mL中のトリフェニルホスフィン(0.438g、1.67ミリモル)の溶液を−78℃に冷却し、DIAD(0.430g)を1回で加えた。THF1mL中の(3−ヒドロキシ−プロピル)カルバミン酸t−ブチルエステル(560mg、1.3当量)を添加し、その溶液を1時間以上かけて室温まで暖めた。その黄色溶液を5−クロロ−4−ヒドロキシクマリン(0.300g、1.5ミリモル)で処理し、周囲温度で3.5時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、エーテル/ヘプタン勾配により溶出させるISCOの4gのSiO2カラムを用いて粗生成物を精製し、表題の化合物を得た(0.106g、20%)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.27(3H,m)、5.71(1H,s)、4.73(1H,brs)、4.17(2H,t,J=5.75Hz)、3.41(2H,q,J=6.5Hz)、2.13(2H,m)1.43(9H,s);C17H20ClNO5についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H+Na]=376.1は実測で376.1であった。
[3−(5−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]カルバミン酸t−ブチルエステル(24a)(0.079g、0.22ミリモル)を数分間にわたって4NのHCl/ジオキサンで処理し、その間に沈殿が生成した。減圧下で溶媒/HClを除去した。残留物をMeOH/EtOAcから再結晶させ、次いでEtOHから2回目の再結晶をさせ、塩酸塩として表題の化合物を得た(22.8mg、41%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.94(3H,brs)、7.62(1H,t,J=8.25Hz)、7.43(2H,m)、5.94(1H,s)、4.29(2H,t,J=5.75Hz)、3.04(2H,t,J=7Hz)、2.14(2H,m);C12H12ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=254.0は実測で254.1であった。
4−ヒドロキシクマリンと(3−ヒドロキシ−プロピル)カルバミン酸t−ブチルエステルより、方法Bによって製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た(0.210g、50.0%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.03(2H,brs)、7.88(1H,dd,J=1.5,8Hz)、7.68(1H,m)、7.39(2H,m)、5.91(1H,s)、4.32(2H,t,J=6Hz)、3.02(2H,m)、2.15(2H,m);C12H13NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=220.1は実測で220.1であった。
4−ヒドロキシクマリンと(3−ヒドロキシプロピル)−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステルより、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(0.380g、73.0%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.47(2H,brs)、7.89(1H,dd,J=1.5,8Hz)、7.68(1H,m)、7.40(2H,m)、5.91(1H,s)、4.31(2H,t,J=5.75Hz)、3.14(2H,t,J=7.25Hz)、2.64(3H,s)、2.15(2H,m);C13H15NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=234.1は実測で234.1であった。
7−メトキシ−4−ヒドロキシクマリンと3−ジメチルアミノ−プロパン−1−オールより、ジオキサン中の4MのHClを用いて方法Bによって製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た(292mg、65.0%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ10.21(1H,s)、7.79(1H,d,J=8.75Hz)、7.01(1H,d,J=2.25Hz)、6.95(1H,dd,J=2.25,8.75Hz)、5.76(1H,s)、4.28(2H,t,J=6Hz)、3.86(3H,s)、3.26(2H,m)、2.8(6H,s)、2.22(2H,m);C15H19NO4についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=278.1は実測で278.2であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリンと3−ジメチルアミノ−プロパン−1−オールより、ジオキサン中の4MのHClを用いて方法Bによって製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た(332mg、73%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ10.23(1H,s)、7.88(1H,d,J=2.75Hz)、7.73(1H,dd,J=2.75,9Hz)、7.48(1H,d,J=9Hz)、6.0(1H,s)、4.31(2H,t,J=5.75Hz)、3.28(2H,m)、2.80(3H,s)、2.80(3H,s)、2.24(2H,m);C14H16ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=282.1は実測で282.1であった。
6−メチル−4−ヒドロキシクマリンと3−ジメチルアミノ−プロパン−1−オールより、0℃における方法Aによって製造した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(151mg、28.1%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.54(1H,brs)、7.64(1H,brs)、7.49(1H,dd,J=1.75,8.5Hz)、7.31(1H,d,J=8.5Hz)、5.90(1H,s)、4.29(2H,t,J=5.75Hz)、3.29(2H,m)、2.86(3H,s)、2.84(3H,s)、2.4(3H,s)、2.22(2H,m);C15H19NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=262.1は実測で262.2であった。
6,7−ジメチル−4−ヒドロキシクマリンと3−ジメチルアミノ−プロパン−1−オールより、0℃における方法Aによって製造した。粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(63.6mg、15.6%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.52(1H,s)、7.59(1H,s)、7.23(1H,s)、5.83(1H,s)、4.28(2H,t,J=6Hz)、3.29(2H,m)、2.84(3H,s)、2.85(3H,s)、2.31(6H,2)、2.20(2H,m);C16H21NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=276.2は実測で276.2であった。
4−(3−アミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩からN−[2−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−エチル]−グアニジンについての手順にしたがって製造し、HPLC精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(40.0mg、35%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.88(1H,dd,J=1.5,8Hz)、7.67(2H,m)、7.39(2H,m)、7.15(3H,brs)、5.92(1H,s)、4.26(2H,t,J=6Hz)、3.32(2H,溶媒ピーク下に埋没)、2.03(2H,m);C13H15N3O3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=262.1は実測で262.1であった。
6−クロロ−4−(3−メチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(0.272ミリモル、100mg)をDMF:DCMが1:1の5
mLに懸濁させた。DIEAをpH試験紙でpH=9となるまで滴加した。メチルイソチオシアネート(0.299ミリモル、0.022g)を添加し、反応物を周囲温度で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相HPLCで精製し、表題の化合物を得た(66.1mg、78.7%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.85(1H,d,J=2.5Hz)、7.71(1H,dd,J=2.75,9Hz)、7.55(1H,brm)、7.46(1H,d,J=9Hz)、5.95(1H,s)、4.24(2H,t,J=5.75Hz)、3.59(2H,brs)、2.79(3H,brs)、2.07(2H,m);C14H15ClN2O3SについてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=327.0は実測で327.0であった。
4−(3−アミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン(トリフルオロ酢酸塩)から1−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−3−メチル−チオ尿素についての手順にしたがって製造し、HPLC精製の後、表題の化合物を得た(71mg、73%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.87(1H,dd,J=1.5,7.75Hz)、7.67(1H,m)、7.56(1H,brs)、7.39(3H,m)、5.88(1H,s)、4.24(2H,t,J=6Hz)、3.59(2H,s)、2.79(3H,s)、2.07(2H,m);C14H16N2O3SについてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=292.1は実測で292.4であった。
6−クロロ−4−(3−メチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(200mg、0.543ミリモル)をDCM7mLに懸濁させた。pH試験紙でpH=9となるまでジイソプロピルエチルアミンを滴加した。N,N’−ビス(t−ブトキシカルボニル)−1−H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(169mg、0.543ミリモル)を添加し、周囲温度で終夜にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、Et2Oを添加して白色沈殿を形成し、これを濾過し、Et2Oで洗浄した。粗生成物を周囲温度にて無希釈TFA(10mL)で30分間にわたって処理した。TFAを減圧下で除去した。Et2Oを添加して生成物を沈殿させ、これを濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させた。粗生成物を逆相HPLCでさらに精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(108mg、48.6%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.86(1H,d,J=2.5Hz)、7.72(1H,dd,J=2.5,8.75Hz)、7.64(1H,t,J=5.5Hz)、7.47(1H,d,J=8.75Hz)、7.12(3H,brs)、6.00(1H,s)、4.26(2H,t,J=5.75Hz)、3.36(2H,m,J=6.25Hz)、2.04(2H,m,J=6.25Hz)、C13H14ClN3O3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=296.1は実測で296.0であった。
6−クロロ−4−(3−メチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(0.272ミリモル、100mg)をDCM3mLに懸濁させた。DIEA(0.544ミリモル、95μL)を続いて無水酢酸(0.816ミリモル、77.1μL)を添加した。周囲温度で1時間にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCで精製し、表題の化合物を得た(39.0mg、49%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.95(1H,brt)、7.79(1H,d,J=2.5Hz)、7.72(1H,dd,J=2.5,8.75Hz)、7.46(1H,d,J=8.75Hz)、5.95(1H,s)、4.23(2H,t,J=6Hz)、3.24(2H,q,J=6Hz)、1.95(2H,m,J=6.25Hz)、1.80(3H,s);C14H14ClNO4についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=296.1は実測で296.2であった。
[3−(5−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−ブチル]−カルバミン酸t−ブチルエステルから4−(3−アミノ−プロポキシ)−5−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オンについての手順を用いて製造し、塩酸塩として表題の化合物を得た。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.86(3H,brs)、7.61(1H,t,J=8.25Hz)、7.42(2H,t,J=9.5,8.75Hz)、5.96(1H,s)、4.23(2H,t,J=5.75Hz)、2.85(2H,m)、1.83(4H,m);C13H14ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=268.1は実測で268.1であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリンと(4−ヒドロキシ−ブチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルから、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(185mg、59%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.74(4H,m)、7.47(1H,d,J=9Hz)、6.00(1H,s)、4.26(2H,t,J=5.75Hz)、2.89(2H,m)、1.87(2H,m)、1.74(2H,m);C13H14ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=268.1は実測で268.2であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリンと(5−ヒドロキシ−ペンチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルから、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(72.0mg、36%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.77(1H,d,J=2.75Hz)、7.72(1H,dd,J=2.5,8.75Hz)、7.65(2H,brs)、7.47(1H,d,J=8.75Hz)、5.99(1H,s)、4.23(2H,t,J=6.25Hz)、2.83(2H,m)、1.83(2H,m)、1.62(2H,m)、1.52(2H,m);C14H16ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=282.1は実測で282.1であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリンと(3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸t−ブチルエステルから、0℃における方法Aによって製造し、HPLC精製の後に、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(68.1mg、23%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.62(1H,m)、8.35(1H,m)、7.87(1H,d,J=2.75Hz)、7.73(1H,dd,J=2.5,8.75Hz)、7.48(1H,d,J=9Hz)、6.00(1H,s)、4.16(2H,m)、3.27(2H,d,J=13Hz)、2.88(2H,m)、2.27(1H,m)、1.86(2H,m)、1.67(1H,m)、1.44(1H,m);C15H16ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=294.1は実測で294.2であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリンと2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルから、0℃における方法Cによって製造し、HPLC精製の後に、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(43.7mg、20.7%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.55(1H,brs)、8.36(1H,brs)、7.87(1H,d,J=2.5Hz)、7.73(1H,dd,J=2.5,8.75Hz)、7.48(1H,d,J=8.75Hz)、5.99(1H,s)、4.32(2H,m)、3.28(2H,d,J=11.75Hz)、2.91(1H,m)、2.10(4H,m)、1.76(2H,brd)、1.48(2H,m);C16H18ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=308.1は実測で308.2であった。
6−ブロモ−4−ヒドロキシクマリンと4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルから、0℃における方法Aによって製造し、トリフルオロ酢酸塩を得た(47.3mg、25.3%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.46(2H,brs)、8.01(1H,d,J=2.25Hz)、7.84(1H,dd,J=2.5,8.75Hz)、7.41(1H,d,J=9Hz)、6.14(1H,s)、4.97(1H,m)、3.32(2H,溶媒ピーク下に埋没)、3.14(2H,m)、2.12(2H,m)、2.01(2H,m);C14H14BrNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=324.0は実測で324.0であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリンとピリジン−2−イル−メタノールから、方法Bによって製造し、HPLC精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(36.0mg、16.8%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.63(1H,m)、7.94(1H,m)、7.83(1H,d,J=2.5Hz)、7.72(2H,m)、7.47(2H,m)、6.13(1H,s)、5.45(2H,s);C15H10ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=288.0は実測で287.9であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリンとピリジン−3−イル−メタノールから、方法Bによって製造し、HCl/ジオキサンを用いて塩酸塩を形成し、次いでそれをHPLCによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(45.0mg、21.0%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.86(1H,s)、8.70(1H,d,J=5Hz)、8.17(1H,d,J=8Hz)、7.80(1H,d,J=2.5Hz)、7.73(1H,dd,J=2.5,8.75Hz)、7.66(1H,m)、7.49(1H,d,J=9Hz)、6.17(1H,s)、5.46(2H,s);C15H10ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=288.0は実測で287.9であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリンとピリジン−4−イル−メタノールから、方法Bによって製造し、HCl/ジオキサンを用いて塩酸塩を形成し、次いでそれをHPLCによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(72.6mg、33.0%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.77(2H,d,J=5.75Hz)、7.94(1H,d,J=2.5Hz)、7.79(2H,d,J=6Hz)、7.75(1H,dd,J=2.75,8.75Hz)、7.50(1H,d,J=9Hz)、6.10(1H,s)、5.56(2H,s);C15H10ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=288.0は実測で288.1であった。
炭酸ジエチル(27.2ミリモル、3.3mL)をトルエン30mLに溶かし、NaH(16.3ミリモル、60%ディスパージョンを0.65g)を分割して添加した。トルエン10mLに5’−クロロ−2’−ヒドロキシ−プロピオフェノン(5.4ミリモル、1.0g)を溶かし、上記の溶液に添加漏斗を通して滴加した。曇った黄緑色の混合物を20時間にわたって還流付近に加熱した後、周囲温度まで冷やした。1NのNaOH(50mL)を添加し、その混合物を周囲温度で60時間にわたって撹拌した。層が分離し、有機層をH2Oで洗浄した。合わせた水性層をEt2Oで洗浄し、次いで水性層を濃HClでpH2の酸性にした。得られた灰色がかった白色沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た(0.417g、37%)。濾液を冷却することにより、第2生成物を得た(0.442g、39%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ11.50(1H,brs)、7.88(1H,d,J=2.5Hz)、7.61(1H,dd,J=2.62,8.87Hz)、7.40(1H,d,J=8.87Hz)、2.00(3H,s);C10H7ClO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=211.0は実測で210.9であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ベンゾピラン−2−オン(1.0ミリモル、0.210g)をTHF10mLに懸濁させ、トリフェニルホスフィン(1.05ミリモル、0.275g)と(3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.05ミリモル、0.184g)を添加した。この反応物を0℃に冷却し、DIAD(1.1ミリモル、0.222g)を0℃にて滴加した。反応物を周囲温度に暖め、終夜にわたって撹拌した。減圧下でTHFを除去し、Boc保護中間体を得た。このBoc保護中間体を逆相HPLCで精製した後、無希釈TFAで5分間にわたって処理した。TFAを減圧下で除去し、Et2Oを添加して生成物を沈殿させ、これを逆相HPLCで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(116mg、30%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.79(2H,brs)、7.73(1H,d,J=2.2Hz)、7.66(1H,dd,J=2.8,9Hz)、7.48(1H,d,J=8.8Hz)、4.29(2H,t,J=6.3Hz)、3.03(2H,m)、2.12(2H,m)、2.09(3H,s);C13H14ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=268.1は実測で268.1であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリン(0.939ミリモル、0.185g)、PPh3(0.986ミリモル、0.258g)、及び(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(0.986ミリモル、0.219g)をTHF10mLに懸濁させ、この混合物を0℃に冷やした。DIAD(1.03ミリモル、0.203mL)を0℃にて滴加した後、反応混合物を周囲温度まで暖め、終夜にわたって撹拌した。Boc保護中間体をHPLCで精製し、次いで無希釈TFAを用いて周囲温度にて30分間にわたって処理した。TFAを減圧下で除去し、粗生成物をHPLCによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(26.8mg、6.9%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.73(2H,m)、7.48(1H,m)、7.24(1H,t)、6.94(2H,m)、6.84(1H,brd)、6.08(1H,s)、5.29(2H,s);C16H12ClNO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=302.1は実測で302.1であった。
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(0.272ミリモル、0.10g)をDCM3mLに溶かし、ウェットpH試験紙で測定してpHを約9とするのに十分なDIEAを添加した。イソニコチノイルクロライド塩酸塩を添加し(0.50ミリモル、0.089g)、反応物を周囲温度で終夜にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をHPLCで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(39mg、30%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.93(1H,brt)、8.73(2H,brd)、7.80(2H,m)、7.76(1H,d,J=2.5Hz)、7.69(1H,dd,J=2.5,8.75Hz)、7.45(1H,d,J=8.75Hz)、5.97(1H,s)、4.31(2H,t,J=5.75Hz)、3.51(2H,q,J=6.5Hz)、2.11(2H,m);C18H15ClN2O4についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=359.1は実測で359.1であった。
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オンとニコチノイルクロライド塩酸塩から、N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−イソニコチンアミドについて用いた方法により製造し、HPLC精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(43.8mg、34%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.01(1H,brd)、8.81(1H,brt)、8.71(1H,dd,J=1.5,4.75Hz)、8.23(1H,m)、7.77(1H,d,J=2.5Hz)、7.69(1H,dd,J=2.5,8.75Hz)、7.55(1H,m)、7.46(1H,d,J=8.75Hz)、5.97(1H,s)、4.31(2H,t,J=6Hz)、3.52(2H,q,J=6.25Hz)、2.12(2H,m);C18H15ClN2O4についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=359.1は実測で359.1であった。
6−メチル−4−ヒドロキシクマリン(0.851ミリモル、0.150g)、(R)−ピロリジン−2−イル−メタノール(0.936ミリモル、0.187g)、及びPPh3
(0.936ミリモル、0.245g)をTHF10mLの中に懸濁させた。0℃に冷却した。DIADを0℃にて滴加した後、周囲温度で終夜にわたって撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を周囲温度にて無希釈TFAで30分間にわたって処理した。TFAを減圧下で除去し、残留物をHPLCで精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(13.0mg、5.9%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.01(2H,brd)、7.75(1H,brd)、7.51(1H,dd,J=2,8.5Hz)、7.33(1H,d,J=8.5Hz)、5.97(1H,s)、4.53(1H,dd,J=3.5,11.25Hz)、4.30(1H,m)、4.04(1H,m)、3.27(2H,溶媒ピーク下に埋没)、2.40(3H,s)、2.18(1H,m)、1.98(2H,m)、1.74(1H,m);C15H17NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=260.1は実測で260.1であった。
6−メチル−4−ヒドロキシクマリンと(S)−ピロリジン−2−イル−メタノールより、6−メチル−4−((R)−ピロリジン−2−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オンについて用いた方法によって製造し、HPLC精製の後、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得た(60.1mg、27%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ9.34(1H,brs)、8.83(1H,brd)、7.75(1H,brd)、7.51(1H,dd,J=1.75,8.25Hz)、7.33(1H,d,J=8.5Hz)、5.97(1H,s)、4.53(1H,dd,J=3.5,11.25Hz)、4.30(1H,m)、4.05(1H,m)、3.30(2H,溶媒ピーク下に埋没)、2.40(3H,s)、2.17(1H,m)、1.98(2H,m)、1.75(1H,m);C15H17NO3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=260.1は実測で260.1であった。
4−(3−アミノプロポキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(0.272ミリモル、0.10g)をDCM2mLに懸濁させた。DIEA(1.36ミリモル、0.236mL)と続いて塩化メタンスルホニル(0.543ミリモル、0.062g)を添加し、反応物を周囲温度で4時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を再度溶解させ、HPLCで精製し、表題の化合物を得た(21mg、23%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.80(1H,d,J=2.6Hz)、7.70(1H,dd,J=2.5,8.75Hz)、7.45(1H,d,J=8.87Hz)、7.11(1H,brt)、5.97(1H,s)、4.28(2H,t,J=6Hz)、3.16(2H,m)、2.91(3H,s)、2.01(2H,m);C13H14ClNO5SについてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=332.0は実測で331.9であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリン(0.455ミリモル、0.090g)をDCM5mLに懸濁させた。DIEA(1.37ミリモル、0.237mL)を添加し、この反応物を0℃に冷却した。1−ブタンスルホニルクロライド(0.5ミリモル、64.8μL)をDCMに溶かして添加し、この反応物を周囲温度で2時間にわたって撹拌した。DCMを減圧下で除去し、残留物をMeOH/H2Oに再度溶かした後、HPLCで精製し、表題の化合物を得た(36.2mg、25%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.81(2H,m)、7.56(1H,d,J=8.75Hz)、6.59(1H,s)、3.99(2H,m)、1.83(2H,m)、1.46(2H,m)、0.92(3H,t,J=7.25Hz);C13H13ClO5SについてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=317.0は実測で317.1であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリン(0.5ミリモル、0.099g)をDCM5mLに懸濁させ、pH試験紙で測定してpHを9とするのに十分なDIEAを添加した。この溶液を0℃に冷却し、5−ブロモ−チオフェン−スルホニルクロライド(0.5ミリモル、0.13g)を添加した。この溶液を周囲温度まで暖め、2時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をEt2Oで粉砕した。得られた固形物を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た(45mg、21%)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.65(1H,d,J=4.25Hz)、7.56(2H,m)、7.29(1H,d,J=8.75Hz)、7.19(1H,d,J=4.25Hz)、6.48(1H,s);C13H6BrClO5S2についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=420.9は実測で420.9であった。
THF(50mL)中の4−ヒドロキシクマリン(30.7ミリモル、4.98g)とトリエチルアミン(37.3ミリモル、5.2mL)の溶液を0℃に冷却した。p−トルエンスルホニルクロライド(33.5ミリモル、6.45g)のTHF溶液(50mL)を滴加した。この混合物を0℃で1.5時間にわたって撹拌し、濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Et2Oを添加した。得られた沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た(7.57g、79%)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(2H,m)、7.61(2H,m)、7.34(4H,m)、6.31(1H,s)、1.55(3H,s);C16H12O5SについてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=317.0は実測で317.0であった。
6−ブロモ−4−ヒドロキシクマリン(1.19ミリモル、0.287g)、K2CO3(3.57ミリモル、0.493g)、及び2−3−(ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.19ミリモル、0.264g)をアセトン10mL中に懸濁させ、55℃で24時間にわたって加熱し、その時点では反応は完結していなかった。Cs2CO3(1.54ミリモル、0.5g)とDMF5mLを添加し、この反応物をさらに2時間にわたって加熱した。25%の粗THP保護物質をHPLCで精製し、表題の化合物を得た(70.8mg、62%)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(1H,d,J=2.25Hz)、7.82(1H,dd,J=2.5,9Hz)、7.39(1H,d,J=9Hz)、5.98(1H,s)、4.59(1H,m)、4.31(2H,t,J=6Hz)、3.83(1H,m)、3.72(1H,m)、3.55(2H,m)、2.09(2H,m)、1.65(2H,m)、1.45(4H,m);C17H19BrO5についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=383.0は実測で383.1であった。
6−ブロモ−4−[3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−プロポキシ]−1−ベンゾピラン−2−オン(0.893ミリモル、0.342g)を4:2:1のHOAc:THF:H2Oの5mLで処理し、1時間にわたって45℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をHPLCで精製し、表題の化合物を得た(105.8mg、60%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.90(1H,d,J=2.5Hz)、7.82(1H,dd,J=2.25,8.75Hz)、7.39(1H,d,J=8.75Hz)、5.96(1H,s)、4.29(2H,t,J=6.25Hz)、3.61(2H,t,J=6Hz)、1.97(2H,m);C12H11BrO4についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=299.0は実測で299.1であった。
4−ヒドロキシクマリン(10.93ミリモル、1.77g)、4−ブロモ−1−ブテン(10.93ミリモル、1.48g)、及びK2CO3(33ミリモル、4.55g)をアセトン50mLに懸濁させ、この反応物を2.5日間にわたって55℃に加熱し、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。少量の得られた固形物を、カラムクロマトグラフィで精製し、分析的に純粋な表題の化合物のサンプルを得た。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.78(1H,dd,J=1.5,7.75Hz)、7.66(1H,m)、7.38(2H,m)、5.93(1H,m)、5.92(1H,s)、5.20(2H,m)、2.59(2H,m)、2.50(2H,m);C13H12O3についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=217.1は実測で217.1であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリン(5.09ミリモル、1.0g)をDMF80mLに溶かし、Cs2CO3(7.63ミリモル、2.49g)とトランス−2−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(6.14ミリモル、1.28g)を添加した。この反応物を5時間にわたって100℃に加熱し、さらに0.2当量のメシレートを添加し、さらに2時間にわたって加熱を継続した。周囲温度まで冷やした後、DMFを減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶かし、H2Oで洗浄した。有機層をMgSO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下でEtOAcを除去して黄色固体を生成させ、これを、DCMを溶出剤として用いるSiO2(35g)上のクロマトグラフィにかけ、白色固体として表題の化合物を得た(0.98g、62%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.75(2H,m)、7.45(1H,d)、5.97(1H,s)、4.22(2H,m)、3.65(3H,s)、1.90(2H,m)、1.19(2H,m);C15H13ClO5についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=309.0は実測で309.0であった。
トランス−2−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシメチル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.19ミリモル、0.98g)をTHF(15mL)に溶かした。H2O5mL中のLiOH(5.58ミリモル、0.134g)の溶液を反応混合物に添加し、これを周囲温度で終夜にわたって撹拌した。追加の0.5当量のLiOHを添加し、この混合物を1時間にわたって撹拌した。この溶液を濃縮し、この反応混合物をH2Oで希釈し、次いでEt2Oで抽出して、全ての未反応の出発物質を除去した。水性相を3NのHClを用いて酸性にし、得られた沈殿をDCMに抽出した。DCM層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、白色固体として表題の化合物を得た(0.367g、40%)。1HNMR(300MHz)12.25(1H,brs)、7.74(1H,m)、7.70(1H,d,J=2.5Hz)、7.46(1H,d,J=8.75Hz)、6.99(1H,s)、4.20(2H,m)、1.85(1H,m)、1.7(1H,m)、1.18(1H,m)、1.05(1H,m);C14H11ClO5についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=295.0は実測で295.1であった。
6−クロロ−4−ヒドロキシクマリン(25.4ミリモル、5.0g)をDCM(50mL)に懸濁させ、ピリジン(63.3ミリモル、5.1mL)を添加した。この混合物を氷浴中で冷やし、p−トルエンスルホニルクロライド(26.8ミリモル、5.1g)を添加した。氷浴を除去し、化合物をゆっくりと溶かし、固形物を堆積させた(ピリジンHCl)。1時間後、この混合物を分液漏斗に移し、HCl(2M)を添加し、固形物を生成させた。有機層を除去し、固形物を含む水性層を濾過し、沈殿を除去した。濾液をDCMで洗浄し、合わせた有機層をH2O、NaHCO3(飽和)、H2O、及びブラインで洗浄した。次いで、抽出物をMgSO4の上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をEt2Oで粉砕し、クリーム状固体として表題の化合物を得た(8.0g、90%)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.91(2H,d,J=8Hz)、7.54(1H,d,J=2Hz)、7.51(1H,dd,J=2,9Hz)、7.42(2H,d,J=8Hz)、7.26(1H,d,J=9Hz)、6.38(1H,s)、2.49(3H,s);LCMS(MeCN−H2O,Luna3μC18(2)30×4.6mm;C16H11ClO5SについてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=351は、[質量イオン検出されず]であった。
トルエン−4−スルホン酸6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルエステル(1.05g、3ミリモル)を窒素雰囲気下でTHF(30mL)に溶かし、[P(o−トリル)3]2PdCl2(120mg、0.15ミリモル)を添加し、さらに3−シアノプロピル臭化亜鉛(THF中の0.5M溶液を9mL、4.5ミリモル)を添加し、得られた黄色溶液を60℃で2時間にわたって撹拌した。シリカゲルを暗赤色の反応混合物に添加し、これを減圧下で濃縮し、さらに、CH2Cl2で溶出し、1%MeOH−CH2Cl2まで徐々に極性を高めるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して残留物を生成させ、これをEt2Oで粉砕し、クリーム状固体として表題の化合物を得た(0.54g、73%)。1HNMR(DMSO−d6,400MHz)d7.92(1H,d,J=2Hz)、7.68(1H,dd,J=9,2Hz)、7.46(1H,d,J=9Hz)、6.47(1H,s)、2.90(2H,t,J=7Hz)、2.63(2H,t,J=7Hz)、1.94(2H,q,J=7Hz);LCMS(MeCN−H2O,MeCN−H2O,Luna3mC18(2)30×4.6mm;C13H10ClNO2についての(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=248は、[質量イオン検出されず]であった。
4−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−ブチロニトリル(200mg、0.8ミリモル)をEtOH(20mL)に懸濁させ、スパチュラ一杯分のラネーニッケルを加えた。この混合物を水素雰囲気下に置き、60℃で1時間にわたって強く撹拌した。得られたサスペンジョンをHyfloを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(5mL)に溶かし、HCl(Et2O中の1M)で処理した。得られた個体(128mg)をCH2Cl2:MeOH:AcOH:H2O(240:60:6:4)を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として表題の化合物を得た(85mg、27%)。1HNMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.93(1H,d,J=2.5Hz)、7.68(1H,dd,J=9,2.5Hz)、7.46(1H,d,J=9Hz)、6.44(1H,s)、5.5〜4.0(3H,brs)、2.83(2H,t,J=7Hz)、2.68(2H,m)、1.78(3H,s)、1.65(2H,m)、1.54(2H,m);LCMS MeCN−H2O,Luna3μC18(2)30×4.6mm;C13H14ClNO2についての計算値m/z[M+H]=252は、[質量イオン検出されず]であった。
3−シアノプロピル臭化亜鉛に代えて4−シアノブチル臭化亜鉛を用いたことを除き、4−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−ブチロニトリルについて用いた方法によって製造した。
4−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−ブチロニトリル(100mg、0.4ミリモル)を濃H2SO4(2mL)に溶かし、4時間にわたって撹拌した。氷と次いでH2O(20mL)をこの反応混合物に添加し、得られた沈殿を濾過し、H2OとEt2Oで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た(100mg、93%)。1HNMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.98(1H,d,J=2Hz)、7.68(1H,dd,J=2,9Hz)、7.47(1H,d,J=9Hz)、7.32(1H,ブロードs)、6.83(1H,ブロードs)、6.43(1H,s)、2.79(2H,t,J=7Hz)、2.20(2H,t,J=7Hz)、1.82(2H,q,J=7Hz);LCMS(MeCN−H2O,Luna3μC18(2)30×4.6mm);C13H12ClNO3についてのm/z(ES,Pos)計算値m/z[M+H]=266、実測値は266であった。
5−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−ペンタンニトリル(0.76ミリモル、0.200g)をEtOH(20mL)に懸濁させ、ラネーニッケル(スパチュラ一杯)を添加し、この混合物をH2下に置いた。この混合物を60℃で1時間にわたって撹拌し、TLCは出発物質が残っていないことを示した。得られた混合物をHyfloを通して濾過し、蒸発させ、黄色のゴム状物が残存した。このゴム状物をEtOH(5mL)に溶かし、Et2O(5mL)中の1MのHClで処理した。固形物は全く沈着しなかった。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶出剤として240:30:3:2のCH2Cl2:MeOH:AcOH:H2Oを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、灰色がかった白色固体として表題の化合物を39%の収率で得た(80mg)。1HNMR(DMSO−d6):δ7.89(1H,d,J=2.4Hz)、7.68(1H,dd,J=8.8Hz、2.4Hz)、7.46(1H,d,J=8.8Hz)、6.43(1H,s)、2.82(2H,t,J=7.4Hz)、2.77(2H,t,J=7.4Hz)、1.67〜1.57(4H,m)、1.47〜1.44(m,2H);LCMS(MeCN−H2O,Luna3μC18(2)30×4.6mm);C14H16ClNO2についてのm/z(ES,Pos)計算値m/z[M+H]=266.1、実測値は266.1であった。
4−ヒドロキシクマリン(6.17ミリモル、1.0g)、PPh3(6.48ミリモル、1.70g)、及び2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−イソインドール−1,3−ジオン(6.48ミリモル、1.33g)をTHF20mLに溶かし、0℃に冷却した。DIAD(6.79ミリモル、1.33mL)を0℃にて滴加した。沈殿が直ちに生成し、反応混合物が増粘した。沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を得た(1.62g、75%)。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ7.82(4H,m)、7.61(2H,m)、7.37(1H,m)、7.21(1H,m)、5.83(1H,s)、4.28(2H,t,J=5.75Hz)、3.83(2H,t,J=6.25Hz)、2.19(2H,m);C20H15NO5についてのMS(ESI,Pos.)計算値m/z[M+H]=350.1、実測値は350.1であった。
Claims (14)
- 式(I)
AがOのとき、Rは、C1-6アルキルスルホニル、シアノC1〜C6アルキル、カルボキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、カルボキシC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルオキシC1〜C6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6ペルフルオロアルコキシ、及び(CH2)nNR1R2からそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基によって置換され、
ここで、R1とR2は、同一又は相違し、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキル−アミノC1-6アルキル、ホルミル、C3-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここで、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリールは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
Aが結合のとき、Rは、カルボキシC1〜C6アルキル、アミノカルボニルC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル(CH2)nNHR1からなる群より選択され、
ここで、R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここで、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
nは、2〜5の整数であり、
X1は、水素又はC1-6アルキルであり、
X2は、水素とハロゲンからなる群より選択され、
X3とX4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、及びC1〜C6ペルフロオロアルキルからなる群より選択され、
X5は、水素であり、
ただし、次のことを条件とする:
(a)AがO、nが2、X1、X2、X3、X4、及びX5が水素のとき、R1とR2の双方は、同時に、メチル又はエチル以外のものであり、
(b)AがO、nが2、X1、X2、X3、X4、及びX5が水素のとき、R1とR2は、同時に、水素以外のものであり、
(c)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X4、及びX5が水素のとき、X3はメチル以外のものであり、
(d)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X3、及びX5が水素のとき、X4はメチル以外のものであり、
(e)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X3、及びX4が水素のとき、X5はメチル以外のものであり、
(f)AがO、nが2、R1とR2がエチル、X1、X2、X4、及びX5が水素のとき、X3は臭素以外のものであり、
(g)AがO、nが2、X1、X3、及びX4が水素、X2、X5がメチルのとき、R1とR2は、同時に、水素以外のものであり、
(h)AがO、nが3〜5、X1、X3、X4が水素、X2とX5が両方ともメチルのとき、R1とR2は、同時に、エチル以外のものである]
で表される化合物、その医薬的に許容される塩、又は光学異性体。 - AがOであり、
Rが、(CH2)nNR1R2、C1-6アルキルスルホニル、又はへテロアリールスルホニルであり、
X2が水素であり、
X3が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルであり、そして
X4が、水素、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - AがOであり、
Rが(CH2)nNR1R2であり、
X2が水素であり、
X3が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルであり、そして
X4が、水素、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1とR2が、水素、C1-6アルキル、及びCNHNH2からなる群より選択された請求項3に記載の化合物。
- X3が、ハロゲンであって、臭素、塩素、及びフッ素からなる群から選択され、X4が水素である、請求項3に記載の化合物。
- ハロゲンが塩素である請求項5に記載の化合物。
- Aが結合であり、Rが、(CH2)nNHR1又はアミノカルボニルC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である請求項7に記載の化合物。
- X3がハロゲンであり、そしてX4、X5、及びX6が水素である請求項7に記載の化合物。
- ハロゲンが塩素である請求項9に記載の化合物。
- 6−クロロ−4−(3−アミノプロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(3−メチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
N−[2−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−エチル]−アセトアミド、
N−[2−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−エチル]−グアニジン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6,7−ジメチル−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−7−メトキシ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−ブロモ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−フルオロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−メトキシ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−メチル−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6,8−ジブロモ−1−ベンゾピラン−2−オン、
[3−(5−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステル、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−5−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−メチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−7−メトキシ−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−6−メチル−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−6,7−ジメチル−1−ベンゾピラン−2−オン、
N−[3−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−グアニジン、
1−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−3−メチル−チオ尿素、
1−メチル−3−[3−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−チオ尿素)、
N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−グアニジン、
N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−アセトアミド、
4−(4−アミノ−ブトキシ)−5−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(4−アミノ−ブトキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(5−アミノ−ペンチルオキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(ピペリジン−3−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(2−ピペリジン−2−イル−エトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−ブロモ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−クロロ−4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−6−クロロ−3−メチル−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−イソニコチンアミド、
N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−ニコチンアミド、
6−メチル−4−((R)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−メチル−4−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
N−[3−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−メタンスルホンアミド、
ブタン−1−スルホン酸6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルエステル、
5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルエステル、
6−ブロモ−4−[3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−プロポキシ]−1−ベンゾピラン−2−オン、
6−ブロモ−4−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−ブタ−3−エニルオキシ−1−ベンゾピラン−2−オン、
トランス−2−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシメチル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
トランス−2−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシメチル)シクロプロパンカルボン酸、
4−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−ブチロニトリル、
4−(4−アミノブチル)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−ペンタンニトリル、
4−(5−アミノ−ペンチル)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、
4−(6−クロロ−2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−ブチルアミド、
4−(5−アミノ−ペンチル)−6−クロロ−1−ベンゾピラン−2−オン、及び
2−[3−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルオキシ)−プロピル]−イソインドール−1,3−ジオン、
からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。 - 有効量の請求項1に記載の化合物と、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 疾病が誘導型一酸化窒素合成酵素による一酸化窒素の生成によることを特徴とする哺乳類の疾病の治療方法であって、一酸化窒素の生成を阻害する化合物を選択し、該疾病を有する該哺乳類に治療的に有効な量の該化合物を投与することを含み、該化合物が、下記式(I)で表される化合物、それらの医薬的に許容される塩、又は光学異性体である、該疾病の治療方法。
式(I):
AがOのとき、Rは、C1-6アルキルスルホニル、シアノC1〜C6アルキル、カルボキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、カルボキシC3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、ヘテロシクリルオキシC1〜C6アルキル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6ペルフルオロアルコキシ、及び(CH2)nNR1R2からそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基によって置換され、
ここで、R1とR2は、同一又は相違し、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキル−アミノC1-6アルキル、ホルミル、C3-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここで、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリールは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
Aが結合のとき、Rは、カルボキシC1〜C6アルキル、アミノカルボニルC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル(CH2)nNHR1からなる群より選択され、
ここで、R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ペルフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、アミノC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルアミノチオカルボニル、アリール、ジフェニルC1-6アルキル、アリールC1-6アルキル、アリールカルボニルC1-6アルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシC1-6アルキル、CNHNH2、及びCOOR3からなる群より選択され、
ここで、R3は、C1〜C6アルキルであり、アリール、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換され、
nは、2〜5の整数であり、
X1は、水素又はC1-6アルキルであり、
X2、X3、X4、及びX5は、同一又は相違し、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6ペルフルオロアルコキシ、アリール、及びベンジルからなる群より独立して選択され、ここで、アリール又はベンジルは、場合により、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、又はC1-6ペルフルオロアルコキシからそれぞれ独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換される。 - 疾病が、多発性硬化症、脳卒中、脳虚血、アルツハイマー病、HIV痴呆、パーキンソン病、髄膜炎、拡張型心筋症、鬱血心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄若しくはグラフト狭窄、敗血性ショック、出血性ショック、喘息、成人呼吸窮迫症候群、煙草又は粒子仲介肺損傷、病原体仲介肺炎、関節リウマチ、変形性関節症、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性神経障害又は腎症、急性若しくは慢性移植臓器拒絶、移植脈管障害、移植片対宿主病、乾癬、及び癌からなる群より選択される請求項10に記載の方法。
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