JP2007500734A - N−スルホニル化アミノ酸誘導体およびマトリプターゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
N−スルホニル化アミノ酸誘導体およびマトリプターゼ阻害剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
WO01/97794には、マトリプターゼが一部役割を果たす癌の進行を阻害する方法が記載されている。この場合に用いられる化合物は、生理学的pHで正電荷を運ぶことができる2つの基を含む。これらの基は、5〜30、好ましくは15〜24オングストロームの長さを有する化学構造単位によってさらに共に結合している。開示されている正に帯電した基は、アミノ、アミジノ、グアニジノ基、およびアミジノまたはグアニジノ基から誘導される環状基である。アミノ酸誘導体はWO01/97794には記載されておらず、従って、特にスルホニル化アミノ酸誘導体についての記載はない。それどころか、WO01/97794に明記されている化合物は、本発明で請求される化合物とは根本的に異なっている。
記載されていない。これらの阻害剤はマトリプターゼに共有結合してヘミアセタールを形成すると考えられる。しかしながら、例えば、トロンビンまたは因子Xaのような他のチロシン様セリンプロテアーゼの阻害剤を開発する場合、そのような遷移状態−類似ペプチドアルデヒドは薬剤に用いうる活性物質の開発に不適当であることが示されている。
従って、本発明は、 式(I)
(a)X1およびX2は、互いに独立して、水素または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして基X1およびX2の少なくとも1つは構造(I’)
− (I’)中のmまたはnのついたメチレン基の少なくとも1つは、ヒドロキシル、ハロゲン、プソイドハロゲンまたはCOOR2’基によって少なくとも1回置換されていてもよく、R2’は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基であり、および/または
− (I’)中のmまたはnのついたメチレン基の炭素原子の少なくとも1つは、S、NもしくはOで置き換えられていてもよく、および/または
− (I’)中の環
(b)X1およびX2は、化合物(I)が構造(I”)
− (I”)中のmまたはnのついたメチレン基の少なくとも1つは、ヒドロキシル、ハロゲン、プソイドハロゲンまたはCOOR2’基によって少なくとも1回置換されていてもよく、R2’は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基であり、および/または
− (I”)中のmまたはnのついたメチレン基の炭素原子の少なくとも1つは、S、NもしくはOで置き換えられていてもよく、および/または
− スルホニル化アミノ酸にC末端結合したイミノ基を保持しながら、(I”)中の環
そして、
(i)R1は、原子O、NもしくはSの少なくとも1つを含み、5〜20個の炭素原子を有する、部分的に水素添加されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基、あるいは1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基であり、ここで、R1は、
− 少なくとも1つのハロゲンおよび/またはプソイドハロゲン基、および/または
− ハロゲン、プソイドハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノまたはカルボキシル基によって少なくとも1回置換されていてもよい1〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つの線状、分枝状もしくは環状アルキルまたはアルキルオキシまたはアルキルチオ基、ここで、カルボキシル基は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状もしくは環状アルキル基でエステル化されていてもよく、1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状もしくは環状アルキル基はO、NおよびSよりなる群から選択される少なくとも1つの複素原子を含んでいてもよい、および/または
− 5〜20個の炭素原子を有する少なくとも1つのアリールまたはヘテロアリール基、ここで、このアリールまたはヘテロアリール基は
−− 1〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つの線状、分枝状または環状アルキル基および/または
−− 少なくとも1つのCOR2’および/またはCOOR2’基、ここで、R2’は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基である、および/または
−− 少なくとも1つのハロゲン基および/または
−−少なくとも1つのプソイドハロゲン基および/または
−− 少なくとも1つのアルコキシ基または1つのアルキルチオ基、ここで、アルキル基は各場合において1〜10個の炭素原子を有する、および/または
−− 少なくとも1つのニトロ基および/または
−− 1〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つのハロアルキル基
で置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール基は、1〜3個の炭素原子を有するアルキレン基を経てまたは酸素原子または硫黄原子を経て基R1に結合している;
− 少なくとも1つのヒドロキシル、アミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシルまたはカルボキシアルキル基、ここで、アミノ基はアシル化されていてもよく、および/またはカルボキシアルキル基のアルキル基は1〜10個の炭素原子を有し、および/またはカルボキシル基は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基でエステル化されていてもよくあるいはアミド化されていてもよい、
で置換されていてもよく;
(ii)R2は、1〜10個の炭素原子を有する少なくとも一置換されたアリール基であり、ここで、
− これらの炭素原子の少なくとも1つはS、NまたはOで置き換えられていてもよい、
− 少なくとも1つの置換基はR4に従う基であり、
− R2は、ヒドロキシル、COR2’またはCOOR2’基でさらに置換されていてもよく、R2’は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基である;
(iii)R3は次式(II):
A1−T−A2−R4 (II)
の基であり、ここで、
− A1は不在かまたは
−− 少なくとも1つのハロゲンおよび/またはプソイドハロゲン基および/または
−− 1〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つの線状、分枝状または環状アルキル基および/または
−− 5〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つのアリールまたは1つのアラルキル基および/または
−− 3〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つのシクロアルキル基および/または
−− 少なくとも1つのヒドロキシル、シアノ、1〜10個の炭素原子を有するアルキルオキシもしくはアルキルチオ、カルボキシルまたはカルボキシアルキル基、ここで、カルボキシアルキル基のアルキル基は1〜10個の炭素原子を有し、および/またはカルボキシル基は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基でエステル化されていてもよくあるいはアミド化されていてもよい、
で置換されていてもよい1〜4個の炭素原子を有するアルキレン基であり;
− Tは不在かまたは次の基:
ここで、アミドまたはエステル結合はいずれの配列で組み込んでもよい、つまり、次の配列も含まれる:
−− 少なくとも1つのハロゲンおよび/またはプソイドハロゲン基および/または
−− 1〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つの線状、分枝状もしくは環状アルキル基および/または
−− 5〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つのアリールまたは1つのアラルキル基および/または
−− 3〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つのシクロアルキル基および/または
−− 少なくとも1つのヒドロキシル、シアノ、1〜10個の炭素原子を有するアルキルオキシもしくはアルキルチオ基、カルボキシルもしくはカルボキシアルキル基、ここで、カルボキシアルキル基のアルキル基は1〜10個の炭素原子を有し、および/またはカルボキシル基は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基でエステル化されていてもよくあるいはアミド化されていてもよい、
で置換されていてもよい;
(iv)R4は、次の変形されていてもよい塩基性基の1つであり:
(v)QはCH基またはNのいずれかであり;
(vi)j=0、1、2;
k=0、1、2、3;
m、nは互いに独立して、0、1、2、3、4、5であり、m+n=3、4、5であり;
そして式(I)の化合物は、s=0、1、2である
本発明の上記の化合物が塩の形であるならば、鉱酸とのおよび/または適当な有機酸との塩が好ましい。本発明の化合物は塩酸塩または硫酸塩の形であるのが特に好ましい。適当な有機酸の例は、ギ酸、酢酸、メチルスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸およびトリフルオロ酢酸である。適当な有機酸との本発明の化合物の塩は酢酸塩であるのが特に好ましい。
(I’)の環の指数mおよびnは、基R4が、中心アミノ酸のカルボニル基に結合している窒素に対して、環の大きさにより、2、3またはさらに4位置に原則として位置することができるように選択しうる。例えば、3または4位置が好ましく、m=n=2であるとき、4位置が特に好ましい。
従って、本発明はまた上記のような化合物であって、この化合物は構造(I”)
(I”)における環は、これに関連して好ましくは5、6または7個の環原子を有する。従って、基R3は、中心アミノ酸のカルボニル基に結合しているイミン窒素に対して2、3または4位置に位置していると考えられる。特に好ましい態様は、環状アミンの環が5または6個の環原子を有するものである。6員環が特に好ましい。この特に好ましい6員環では、指数mおよびnは必要に応じて選択することができる。可能な組み合わせの例は、例えば、m=0とn=4、m=1とn=3、m=2とn=2、m=3とn=1、m=4とn=0である。本発明の化合物の極めて特に好ましい態様では、m=n=2である。構造(I)における基Qは、極めて特に好ましくは、中心アミノ酸のカルボニル基に結合しているイミン窒素に対して4位置に位置する。
本発明では、環状イミンの環は好ましく置換されていてもよい。上記置換基の中で、とりわけCOOR2’基が特に好ましく、ここで、R2’は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル基が順に好ましく、特に好ましいのはメチル基またはエチル基である。環がハロゲンで置換されているならば、フッ素、塩素および臭素が特に好ましい。ヒドロキシル基は同様に適した置換基である。環は、2つ以上の同じまたは異なる置換基、特に好ましいと記載されたものでさらに置換されていてもよい。
従って、本発明また、上記のような化合物であって、X1およびX2によって形成される環が次の構造
この態様の範囲内で、基R3中に適切な場合に存在する基A1は、上記定義の範囲内で必要に応じて選択することができる。特に好ましい基A1は、メチレンまたはエチレンまたはプロピレン基、特にメチレンまたはエチレン基であり、そして置換されていてもよく、置換基として特に好ましいのは、1、2または3個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチルおよびエチル、特に好ましくはメチル、および/またはハロゲン、特にフッ素、塩素および臭素、および/または好ましくは5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基、および/またはカルボキシアルキル基であり、ここで、アルキル基は好ましくはメチルまたはエチルであり、カルボキシル基は好ましくはメチルまたはエチル基でエステル化されているか、あるいはアミド化されている。
従って、本発明はまた上記のような化合物であって、Qが窒素原子であり、そしてA1が不在であることを特徴とする化合物についても記載する。
従って、本発明はまた上記のような化合物であって、Qが窒素原子であり、そしてTが構造
基R3中に必須に存在する基A2については、上記定義内で制限はない。
特に、Qが窒素原子であり、そしてさらに特にTがカルボニル基である場合、1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基が基A2には好ましく、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基が特に好ましく、メチレン、エチレンおよびプロピレン基がとりわけ好ましい。
を有することを特徴とする化合物について記載する。
同様に好ましい態様では、本発明は上記のような化合物であって、官能基Tとして構造
を有することを特徴とする化合物について記載する。
全ての上記構造は、基R3中に必須に存在する基R4として用いることができる。これに関連して、t=0が好ましい。これに関連して特に好ましいのは、次の構造:
極めて特に好ましい基R4は次の構造:
従って、本発明は上記のような化合物であって、R4が
本発明のさらに好ましい態様では、QはCH基である。従って、本発明はまた上記のような化合物であって、QがCH基であることを特徴とする化合物について記載する。
特に好ましい基A1は、メチレンまたはエチレンまたはプロピレン基、特にメチレンまたはエチレン基であり、そして置換されていてもよく、置換基として特に好ましいのは、1、2または3個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチルおよびエチル、および/またはハロゲン、特にフッ素、塩素および臭素、および/または好ましくは5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基、および/またはカルボキシアルキル基であり、ここで、アルキル基は好ましくはメチルまたはエチルであり、カルボキシル基は好ましくはメチルまたはエチル基でエステル化されているか、あるいはアミド化されている。
従って、本発明はまた上記のような化合物であって、QがCH基であり、そしてA1が不在であることを特徴とする化合物についても記載する。
従って、本発明はまた上記のような化合物であって、QがCH基であり、そしてTが構造
QがCH基であり、そしてTが好ましい上記官能基の1つである場合、本発明の特に好ましい態様では基A1は不在である。
上記構造式に明記されている基R3の4位置の他に、2または3位置がさらに可能であり、好ましいのは4位置である。
従って、本発明はまた上記のような化合物であって、次の構造:
上記構造式に明記されている基R3の4位置の他に、2または3位置がさらに可能であり、好ましいのは4位置である。
特にQがCHであり、そしてさらに特にいずれかのTが構造
従って、本発明はまた次の構造:
極めて特に好ましいR4は次の構造:
従って、本発明はまた、R4が
基R3中に存在する基R4は本発明では構造
R2に関しては、定義(ii)の範囲に入る一般に全ての基が可能である。従って、考えられるアリール基は例えばフェニル基またはナフチル基であって、このアリール基の炭素原子の少なくとも1つは、S、NおよびOよりなる群から選択される複素原子で入れ代わっていてもよい。フェニル基は基R2として特に好ましい。チエニルおよびピリジルは、少なくとも1つの複素原子を含むアリール基として好ましい。
特に好ましい態様では、R2は少なくとも1置換されたフェニル基である。
ここで、特に好ましい置換基R4は、
構造
(I)における中心アミノ基のα−炭素原子上で基R2が結合しているアルキレン基は0〜3個の炭素原子を一般に有する。このアルキレン基は、好ましくは1、2または3個、特に好ましくは1または2個、極めて特に好ましくは1個の炭素原子を有する。
上に示す構造は一般に3−アミジノフェニルアラニンのα−炭素原子においてDおよびL配置である。本発明では、L配置が特に好ましい。本発明の化合物(I)は非常に一般的には、中心α−アミノ酸に対してLまたはD配置のいずれかであるか、あるいはラセミ化合物である。
基R1が例えば少なくとも1つのハロゲンで置換されているならば、この場合、フッ素、塩素および/または臭素が好ましい。
基R1が例えば少なくとも1つのアミノ基で置換されているならば、このアミノ基はアシル化されていてもよく、この場合、アセチル基が特に好ましい。
存在するのが好ましいアリール基は原則として1つ以上の置換基を有しうる。特に好ましい態様は、アリール基が1,2または3個の置換基を有するものである。アリール基が例えば3個の置換基を有しているならば、1、2または3個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。2または3個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましく、3個の炭素原子を有するアルキル基がとりわけ好ましく、とりわけ特に好ましいのはイソプロピルである。例えば、2,4,6−トリイソプロピルフェニル基が特に好ましい。
さらに適した態様では、基R1はアリール基、好ましくはフェニル基であって、これは酸素ブリッジング原子を経てあるいは1〜3個の炭素原子を有するアルキレン鎖を経てアリール、ヘテロアリールまたはアルキル基を有するさらなるアリール基またはヘテロアリール基によって置換されている。この場合、アリールまたはヘテロアリール基、例えばピリジンは、置換されていなくても、あるいはオルト、メタまたはパラ位置の適当な位置において、例えば、少なくとも1つのアルキル基、例えばメチル基で、および/または少なくとも1つのハロゲン原子、好ましくは1もしくは2つの塩素原子または1または2つのフッ素原子で、および/または少なくとも1つのトリハロメチル基、好ましくは1または2つのトリフルオロメチル基で、および/または少なくとも1つのアルコキシ基、好ましくはメトキシ基で置換されることも可能である。
特に好ましい態様では、基R1は、t−ブチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントラシル、アントラキノイルおよびアントラヒドロキノイル、ピリジルオキシフェニル、フェニルオキシピリジル、C1−C3アルキルを有するピリジルアルキルフェニルから選択される。
そのような化合物の例は、式I”の中の構造単位
同様に、アミノ酸、好ましくはグリシンが式Iのスルホニル基と3−アミジノフェニルアラニン基との間に組み込まれている化合物が含まれる。
(S1)一般構造(E1’)
アリール基R2が例えば好ましくはアミジノ基R4で置換されているならば、アミジノ基の前駆体を表す置換基は、例えば、ヒドロキシアミンとの反応およびその後のアミジノ基への水素添加による1つ、好ましくは2つ以上の適当な段階で変換することができるシアノ基である。このアミジノ基はその後、適当な工程で再び除去しうる適当な保護基で保護することができる。
の環状化合物とまず反応させる方法である。この場合、構造(ZP2’)
HO−T−A2−R4’ (E2”)
の化合物と反応させて、一般構造(P1)
の化合物を得る。R4’が保護基で保護された基R4であるならば、保護基は工程(S4’)の後で除くのが好ましい。
の化合物を一般構造(E2’’)
HO−T−A2−R4’ (E2”)
の化合物と反応させて、一般構造(ZP2”)
の化合物を得る工程(S2’)を含む。従って、この方法では、(I)中の中心アミノ酸のC−末端基をまず形成する。次の工程(S3’)で、好ましくは保護基Wを除き、そして次の工程(S4’)で、(S3’)で得られた化合物を一般構造(ZP1)の化合物と反応させて一般構造(P1)の化合物を得る。基R4がこの場合、アミノ基であるならば、グアニジノ基はこれからこの場合にも上記のように形成される。
の化合物と反応させる方法である。この好ましい反応では一般構造(P2)
H2N−A2−R4’ (E2”)
の化合物と反応させて一般構造(ZP3)
基R4’は上記のさらなる製造で記載した意味を有する。Wはこの場合においても適当な保護基である。次の工程で、保護基Wは適当な方法によって好ましくは工程(S3’’’)で除去される。好ましくは、この後に工程(S4’’’)が続き、(S3’’’)で得られた化合物を化合物(ZP1)と反応させて一般構造(P3)
R4’が保護基で保護された基R4であるならば、保護基は工程(S2’’’)の後に除去されるのが好ましい。本発明ではアミノ基が基R4として存在することが可能である。次いで、この基からグアニジノ基を次の工程で、本技術分野における当業者に公知の方法によって、例えばピラゾールカルボキサミジンとの反応によって形成することが可能である。
従って、本発明はまた、少なくとも1種の化合物(I)またはこの化合物の塩、および適切ならば、薬学的に適した賦形剤および/または添加剤を含む薬剤に関する。
例えば薬剤の安定化および/または防腐に役だつ適した賦形剤および/または添加剤は、例えば、H. Sucker等, Pharmazeutische Technologie, 第2版, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1991)に開示されており、参照することによってここに記載されたものとする。薬学的に適した賦形剤および/または添加剤は、例えば、生理食塩水、リンガーラクテート、脱ミネラル水、安定剤、酸化防止剤、錯生成剤、抗菌化合物、たんぱく分解酵素阻害剤および/または不活性剤である。
従って、本発明はまた、化合物(I)またはこの化合物の塩または上記薬剤を、腫瘍の診断、治療または予防を行うために並びに腫瘍転移を防ぐおよび/または減じるために、特に経口、皮下、静脈内または経皮の形で用いることに関する。
本発明の特に好ましい態様では、本発明の化合物(I)は腫瘍転移を減じることに用いられる。
本発明はまた、腫瘍転移の形成を減じるための薬剤を製造する上記の方法に関する。
本発明は特にまた、化合物(I)またはこの化合物の塩、あるいは化合物(I)またはこの化合物の塩を含む薬剤を、MT−SP1であるマトリプターゼの阻害に用いることに関する。
本発明はまた、MT−SP1であるマトリプターゼを阻害するための化合物(I)またはこの化合物の塩を含む薬剤の製造方法に関する。
実施例
方法
HPLC分析:シマズLC−10Aシステム、カラム:Phenomenex Luna C18、5μm、100オングストローム(250×4.6mm)溶媒A:水中のTFA0.1%、B:ACN中のTFA0.1%、勾配:60分で10%B〜70%B、1ml/分流量、220または215nmで検出。
Ac アセチル
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
β−Ala β−アラニン
Boc t−ブチルオキシカルボニル
DAE 1,2−ジアミノエタン
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
IBCC イソブチルクロロカーボネート
iNip イソニペコチン酸
Ki 阻害定数
NMM N−メチルモルホリン
Phe(3−AcOxam) 3−(アセチルオキシアミジノ)フェニルアラニン
Phe(3−Am) 3−アミジノフェニルアラニン
Phe(3−CN) 3−(シアノ)フェニルアラニン
Phe(3−Oxam) 3−(オキサミジノ)フェニルアラニン
PyBop ベンゾトリアゾール−1−イル−N−オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Pzd ピペラジド
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tips 2,4,6−(トリイソプロピル)フェニルスルホニル
Z ベンジルオキシカルボニル
2g(8.96mmol)のZ−βAla−OHを20mlのTHFに溶解し、−15℃で0.99ml(8.96mmol)のNMMおよび1.17ml(8.96mmol)のIBCCを加えた。混合物を−15℃で10分間攪拌し、次に、1.67g(8.96mmol)のBocピペラジン(フルカ社)そしてさらに400μl(3.6mmol)のNMMを加えた。混合物を−15℃で1時間攪拌し、さらに室温で一晩攪拌した。その後、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、5%KHSO4、飽和NaHCO3溶液およびNaCl−飽和水で各3回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒は真空除去した。淡色油が残留物として残り、これを冷蔵庫で一晩結晶化させた。
収量:3.2g(8.17mmol)、HPLC:51.69%B
3.2g(8.17mmol)のBoc−Pzd−βAla−Zを氷酢酸にある程度溶解し、氷酢酸中の1N HCl50mlと混合し、時々振とうしながら1時間室温で放置した。溶媒をある程度真空除去し、ジエチルエーテルを加えることによって生成物を沈殿させ、吸引濾過し、再びジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収量:2.13g(6.5mmol)の白色固体、HPLC:28.19%B
2.5g(13.1mmol)のH−Phe(3−CN)−OHを100mlのジオキサンに溶解し、0℃で13ml(13mmol)の1N NaOHおよび3.16g(14.5mmol)のBocピロカーボネートを加えた。混合物を0℃で20分間、次いで室温で4時間攪拌した。この間、合計7ml(7mmol)の1N NaOHを分けて加え、pHを8〜8.5に一定に保った。溶媒は真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、5%KHSO4およびNaCl−飽和水で各3回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒は真空除去した。白色固体を残留物として得た。
収量:2.11g(7.3mmol)の白色固体、HPLC:45.93%B
2.11g(7.3mmol)のBoc−Phe(3−CN)−OHを100mlのメタノールに溶解し、760mg(10.95mmol)のヒドロキシルアミン×HClおよび1.9ml(10.95mmol)のDIEAを加えた。混合物を6時間、還流攪拌した。266mg(3.84mmol)のヒドロキシルアミン×HClおよび665μl(3.84mmol)のDIEAを加え、混合物をさらに3時間、次いで室温で一晩還流攪拌した。次に溶媒を真空除去した。淡色油が残留物として残り、これを50mlの氷酢酸に溶解し、2ml(22mmol)の無水酢酸を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、5%KHSO4およびNaCl−飽和水で各3回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒は真空除去した。
収量:3.31g(無色油)、HPLC:26.59%B
0.92g(2.8mmol)のH−Pzd−βAla−Z×HClおよび1.02g(2.8mmol)のBoc−Phe(3−AcOxam)−OHを40mlのDMFに溶解し、0℃で1.46g(2.8mmol)のPyBopおよび1.46ml(8.4mmol)のDIEAを加えた。混合物を0℃で20分間、そして室温でさらに2時間攪拌した。次に溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、5%KHSO4、飽和NaHCO3溶液およびNaCl−飽和水で各3回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒は真空除去した。
収量:2.49g(淡色油)、HPLC:48.13%B
2.49gのBoc−Phe(3−AcOxam)−Pzd−βAla−Z(粗生成物)をある程度氷酢酸に溶解し、氷酢酸中の1N HCl30mlと混合し、時々振とうしながら1時間室温で放置した。溶媒をある程度真空除去し、ジエチルエーテルを加えることによって生成物を沈殿させ、吸引濾過し、再びジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収量:1.32g(2.3mmol)の白色固体、HPLC:32.89%B
0℃で207.7mg(0.361mmol)のH−Phe(3−AcOxam)−Pzd−βAla−Z、127μl(0.73mmol)のDIEAおよび100mg(0.361mmol)のアントラセンスルホニルクロリド(フルカ社)を10mlのDMFに溶解した。混合物を0℃で20分間、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、5%KHSO4、飽和NaHCO3溶液およびNaCl−飽和水で各3回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒は真空除去した。淡色油が残留物として残り、それ以上精製することなくこれを次の合成工程に直接用いた。
HPLC:57.65%B
粗生成物1gを50mlの90%酢酸および5mlの1N HClに溶解し、30mgの触媒(10%Pd/C)を加えた。混合物を大気圧下、40℃で一晩水素で水素添加した。次に触媒を濾去し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物の一部を分取逆相HPCLで精製した。
HPLC:34.11%B
MS:理論値586.24(単同位体)、実験値587.79[M+H]+
約115mgのアントラセンスルホニル−Phe(3−Am)−Pzd−βAla粗生成物(1h)を10mlのDMFに溶解し、90.3mg(0.616mmol)のピラゾ−ルカルボキサミジン×HClおよび107μl(0.616mmol)のDIEAを加えた。混合物を一晩攪拌し、次に溶媒を真空除去した。残留物を真空乾燥し、分取逆相HPCLで精製し、それ以上精製しなかった。
HPLC:35.09%B
MS:理論値628.26(単同位体)、実験値629.4[M+H]+
1当量のTips−Cl(純度97%、4.69g、15mmol)のジオキサン中の溶液を、1.05当量のH−L−Phe(3−CN)−OH(3g、15.8mmol)のジオキサン中の溶液、および2.1当量の1M NaOH(31.5ml)に室温で攪拌しながら滴加した。溶液のpHはこの間モニターし、1M NaOHでpH8〜9に保った。4時間後、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、酸性(5%KHSO4)および中性(飽和NaCl溶液)洗浄を各3回行った。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去し、得られた生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した(黄色がかった結晶質化合物)。
収量:6.6g(96.3%)
HPLC:71.1%B
1当量のTips−Phe(3−CN)−OH(3g、6.6mmol)、1.5当量のヒドロキシルアミン×HCl(685mg、9.9mmol)および3当量のDIEA(3.4mg、19.8mmol)を無水エタノールに溶解し、4時間還流沸騰させ、次に、出発物質がHPLCにもはや見られなくなるまでさらにヒドロキシルアミン×HClおよび塩基(DIEA、pH8〜9)を計り入れしながら室温で攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルに取り、酸性(5%KHSO4)および中性(飽和NaCl溶液)洗浄を各3回行った。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去し、得られた生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。
収量:1.63g(白色結晶;50.4%)
HPLC:51.0%B
1当量のTips−Phe(3−OAm)−OH(2.5g、5.1mmol)を100mlの氷酢酸に溶解し、1.5当量の無水酢酸(724μl、7.6mmol)を加え、混合物を15分間攪拌した。溶媒を真空除去した後、生成物が白色粉末として得られた。
収量:2.7g(99.4%)
HPLC:64.5%B
497mg(2.17mmol)のBoc−イソニペコチン酸を250μl(2.27mmol)のNMMと共に10mlの乾燥THFに溶解した。296μl(2.27mmol)のクロロギ酸イソブチルを−15℃で加え、混合物をさらに10分間攪拌した。次に、500mg(2.17mmol)のN−Z−1,2−ジアミノエタン×HClおよび250μl(2.27mmol)のNMMを加え、混合物を−15℃でさらに1時間、次いで室温で4時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、3回の酸性(5%KHSO4)洗浄、1回の中性(飽和NaCl溶液)洗浄、3回の塩基性(NaHCO3飽和)洗浄および3回の中性(飽和NaCl溶液)洗浄を行った。次に、酢酸エチル相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去し、生成物を非晶質物質として得た(HPLC:50.3%B)。粗生成物を氷酢酸中の1N塩化水素20mlに溶解し、室温で1時間放置した。次に溶媒を真空除去し、生成物を凍結乾燥した。
収量:722mg
HPLC:26.4%B
150mg(0.28mmol)のTips−Phe(3−AcOAm)−OHを97mg(0.28mmol)のH−iNip−DAE−Z×HClと共に5mlのDMFに溶解し、攪拌しながら氷浴中で0℃に冷却した。122μl(0.70mmol)のDIEAおよび154mg(0.29mmol)のPyBOPを冷却溶液に加えた。15分後、氷浴を除き、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、3回の酸性(5%KHSO4)洗浄、1回の中性(飽和NaCl溶液)洗浄、3回の塩基性(NaHCO3飽和)洗浄および3回の中性(飽和NaCl溶液)洗浄を行った。次に、酢酸エチル相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留物を90%濃度氷酢酸に溶解し、10重量%の触媒(10%Pd/C)と混合し、水素で室温にてエ一晩水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空乾燥して除去し、残留物を分取逆相HPLCで精製した。
収量:92mg
HPLC:43.3%B
MS:理論値626.36(単同位体)、実験値628.1[M+H]+
85mg(0.1mmol)のTips−Phe(3−Am)−iNip−DAE−H×2TFAを5mlのDMFに溶解し、30mg(0.2mmol)のピラゾールカルボキサミジンおよび55μl(0.3mmol)のDIEAを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次に溶媒を真空除去し、残留物を分取逆相HPCLで精製した。
HPLC:43.7%B
MS:理論値668.38(単同位体)、実験値669.8[M+H]+
2.49g(11mmol)の2−Nas塩化物(ジオキサンに溶解した)を30分かけて1.9g(10mmol)のH−Phe(3−CN)−OHに滴加し、100mlのジオキサン/水混合物および22mlの1N NaOH溶液に0℃で溶解した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、残留物を水に溶解した(NaOHでpH8〜9に調整した)。水性相をジエチルエーテルで2回抽出し、1N HClでpH3〜4に調整した。生成物を酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル相を5%KHSO4およびNaCl飽和水で各3回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒は真空除去した。淡色油が残り、これを冷蔵庫で結晶化させた。
収量:3.51g(9mmol)、HPLC:51.02%B
3.5g(9mmol)の2−Nas−Phe(3−CN)を100mlのメタノールに溶解し、1.04g(15mmol)のヒドロキシルアミン×HClおよび2.61ml(15mmol)のDIEAを加えた。混合物を6時間還流攪拌した。次に、さらに700mg(10mmol)のヒドロキシルアミン×HClおよび1.74ml(10mmol)のDIEAを加えた。混合物をさらに4時間還流攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を真空除去した。淡色油が残留物として残り、これを50mlの氷酢酸に溶解し、2.83ml(30mmol)の無水酢酸と混合した。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに取り、5%KHSO4溶液で1回、NaCl飽和水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒は真空中でほとんど除去された。生成物は徐々に結晶化し始めた。これを吸引濾過した。
収量:3.02g(6.64mmol)の淡色固体、HPLC:44.04%B
100mg(0.22mmol)の2−Nas−Phe(3−AcOxam)−OHおよび50mg(0.22mmol)の4−(2−Boc−アミノエチル)ピペリジン(タイガー・サイエンティフィック社、ニューヨーク州プリンストン)を10mlのDMFに溶解し、0℃で115mg(0.22mmol)のPyBopおよび115μl(0.22mmol)のDIEAを加えた。混合物を0℃で20分間、そして室温でさらに3時間攪拌した。溶媒は真空除去した。残留物を酢酸エチルに取り、5%KHSO4溶液で2回、NaCl飽和水で1回、飽和NaHCO3溶液で2回、そしてNaCl−飽和水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒は真空除去した。
収量:105mgの油状物、HPLC:35.66%B
粗生成物5cを50mlの90%酢酸に溶解し、15mgの触媒(10%Pd/C)を加えた。混合物を大気圧下、40℃にて一晩、水素で水素添加した。次に、触媒を濾去し、溶媒を真空濃縮した。1/3の粗生成物を分取逆相HPLCで精製した。
収量:17.6mg、HPLC:29.03%B
MS:理論値507.23(単同位体)、実験値508.4[M+H]+
約80mgの2−Nas−Phe(3−AcOxam)−4−(アミノエチル)ピペリジド×HCl粗生成物(5d)を5mlのDMFに溶解し、65mg(0.45mmol)のピラゾールカルボキサミジン×HClおよび105μl(0.6mmol)のDIEAを加えた。3時間後、さらに21.5mg(0.15mmol)のピラゾールカルボキサミジン×HClおよび35μl(0.15mmol)のDIEAを加え、混合物をさらに一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を分取逆相HPLCで精製した。
収量:42mg、HPLC:31.19%B
MS:理論値549.25(単同位体)、実験値550.4[M+H]+
クローニング: マトリプターゼの触媒ドメインは次のプライマー対を用いてPCRによって増幅した:
センスプライマー:
発現および精製: 上に記載のクローニングからのベクターを含むBL21(DE3)細胞(ノバゲン社)を、37℃および250rpmでLB、30μg/mlカナマイシン中でインキュベートした。発現は1mM IPTGを加えることによって0.6のOD600で誘導し、インキュベーションは1時間続けた。次に、細胞をペレット化し、5ml Bug Buster(登録商標)たんぱく質抽出試薬(ノバゲン社)で崩壊し、DNAをBenzonase(登録商標)ヌクレアーゼ(ノバゲン社)の細胞ペレット1g当たり25U/mlで消化した。たんぱく質凝集体を洗浄し、1gのペレット当たり、5mlの変性バッファー(6MグアニジニウムHCl、10mM トリスHCl、100mM Naホスフェート、pH8.0)で変性した。不溶性成分を遠心分離(16000g、30分、20℃)により除去し、上澄みを濾過し(0.2μm)、10mM β−メルカプトエタノールと混合し、次に金属キレートクロマトグラフィーカラム(上澄み10ml当たり、1ml NiNTA(キアゲン社))に入れて、マトリプターゼの触媒ドメインを精製した。カラムを洗浄し(8M尿素、10mM トリスHCl、100mM Naホスフェート、pH6.3)、ある程度精製されたたんぱく質を8M尿素、10mM トリスHCl、100mM Naホスフェート、pH4.5で溶出した。
阻害効果を測定するには、200μlのトリスバッファー(0.05M 0.154M NaCl、5%エタノール、pH8.0;阻害剤を含有する)、25μlの基質(CH3SO2−D−HHT−Gly−Arg−pNA;2および1mM)および50μlのマトリプターゼ(0.5μg/ml)を25℃でインキュベートした。3分後、25μlの酢酸(50%)を加えることによって反応を止め、マイクロプレートリーダー(ダイナテックMR5000)を用いて405nmでの吸収を測定した。Ki値は、コンピュータープログラムを用いる線状回帰によるジキソン法(Biochem. J. 55, 170-171, 1953)によって得た。Ki値(表1)は少なくとも3つの測定の平均である。
表1: マトリプターゼの阻害に対するKi値の測定
細胞レベルでの侵略的成長に対する一般的な試験システムはマトリゲル侵略分析である。これには、細胞を人工的な細胞外基質に施すこと、およびどれくらいの細胞が定められた期間にこれを通り抜けて移動するかという調査を伴う。
実施例10: マトリプターゼ阻害剤による細胞分散の阻害
単離された集合からの細胞の分離および細胞のまき散らしを誘導する能力のため、HGFは分散因子(scatter factor)とも呼ばれる。この働きは、いわゆる分散分析の助けをかりて細胞レベルで検出することができる。これには、細胞が接種されること、および定められた時間の後に記録されるHGFの添加によって刺激されるそれらのまき散らしを伴う。HGFは、HGFの不活性プロフォーム(proHGF)の活性化によって形成することができる。マトリプターゼ阻害剤37および54を例として、細胞マトリプターゼによるproHGFの活性化が妨げられそしてproHGF刺激細胞の分散が低減されることを示す。
使用濃度において、proHGFも阻害剤もPC−3細胞の増殖に影響を及ぼさない。これは、示された効果が誘導されるのは、分散作用の変化からであり、細胞世代時間の変化ではないことを示している。
Claims (28)
- 式(I)
(a)X1およびX2は、互いに独立して、水素または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして基X1およびX2の少なくとも1つは構造(I’)
− (I’)中のmまたはnのついたメチレン基の少なくとも1つは、ヒドロキシル、ハロゲン、プソイドハロゲンまたはCOOR2’基によって少なくとも1回置換されていてもよく、R2’は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基であり、および/または
− (I’)中のmまたはnのついたメチレン基の炭素原子の少なくとも1つは、S、NもしくはOで置き換えられていてもよく、および/または
− (I’)中の環
(b)X1およびX2は、化合物(I)が構造(I”)
− (I”)中のmまたはnのついたメチレン基の少なくとも1つは、ヒドロキシル、ハロゲン、プソイドハロゲンまたはCOOR2’基によって少なくとも1回置換されていてもよく、R2’は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基であり、および/または
− (I”)中のmまたはnのついたメチレン基の炭素原子の少なくとも1つは、S、NもしくはOで置き換えられていてもよく、および/または
− スルホニル化アミノ酸にC末端結合したイミノ基を保持しながら、(I”)中の環
そして、
(i)R1は、原子O、NもしくはSの少なくとも1つを含み、5〜20個の炭素原子を有する、部分的に水素添加されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基、あるいは1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基であり、ここで、R1は、
− 少なくとも1つのハロゲンおよび/またはプソイドハロゲン基、および/または
− ハロゲン、プソイドハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノまたはカルボキシル基によって少なくとも1回置換されていてもよい1〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つの線状、分枝状もしくは環状アルキルまたはアルキルオキシまたはアルキルチオ基、ここで、カルボキシル基は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状もしくは環状アルキル基でエステル化されていてもよく、1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状もしくは環状アルキル基はO、NおよびSよりなる群から選択される少なくとも1つの複素原子を含んでいてもよい、および/または
− 5〜20個の炭素原子を有する少なくとも1つのアリールまたはヘテロアリール基、ここで、このアリールまたはヘテロアリール基は
−− 1〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つの線状、分枝状または環状アルキル基および/または
−− 少なくとも1つのCOR2’および/またはCOOR2’基、ここで、R2’は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基である、および/または
−− 少なくとも1つのハロゲン基および/または
−−少なくとも1つのプソイドハロゲン基および/または
−− 少なくとも1つのアルコキシ基または1つのアルキルチオ基、ここで、アルキル基は各場合において1〜10個の炭素原子を有する、および/または
−− 少なくとも1つのニトロ基および/または
−− 1〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つのハロアルキル基
で置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール基は、1〜3個の炭素原子を有するアルキレン基を経てまたは酸素原子または硫黄原子を経て基R1に結合している;
− 少なくとも1つのヒドロキシル、アミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシルまたはカルボキシアルキル基、ここで、アミノ基はアシル化されていてもよく、および/またはカルボキシアルキル基のアルキル基は1〜10個の炭素原子を有し、および/またはカルボキシル基は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基でエステル化されていてもよくあるいはアミド化されていてもよい、
で置換されていてもよく;
(ii)R2は、1〜10個の炭素原子を有する少なくとも一置換されたアリール基であり、ここで、
− これらの炭素原子の少なくとも1つはS、NまたはOで置き換えられていてもよい、
− 少なくとも1つの置換基はR4に従う基であり、
− R2は、ヒドロキシル、COR2’またはCOOR2’基でさらに置換されていてもよく、R2’は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基である;
(iii)R3は次式(II):
A1−T−A2−R4 (II)
の基であり、ここで、
− A1は不在かまたは
−− 少なくとも1つのハロゲンおよび/またはプソイドハロゲン基および/または
−− 1〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つの線状、分枝状または環状アルキル基および/または
−− 5〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つのアリールまたは1つのアラルキル基および/または
−− 3〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つのシクロアルキル基および/または
−− 少なくとも1つのヒドロキシル、シアノ、1〜10個の炭素原子を有するアルキルオキシもしくはアルキルチオ、カルボキシルまたはカルボキシアルキル基、ここで、カルボキシアルキル基のアルキル基は1〜10個の炭素原子を有し、および/またはカルボキシル基は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基でエステル化されていてもよくあるいはアミド化されていてもよい、
で置換されていてもよい1〜4個の炭素原子を有するアルキレン基であり;
− Tは不在かまたは次の基:
− A2は、N、SおよびOよりなる群から選択される少なくとも1つの複素原子を含んでいてもよい、1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキレン基、または1〜10個の炭素原子を有するアリール、ヘテロアリールもしくはアラルキレン基であり、これは、
−− 少なくとも1つのハロゲンおよび/またはプソイドハロゲン基および/または
−− 1〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つの線状、分枝状もしくは環状アルキル基および/または
−− 5〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つのアリールまたは1つのアラルキル基および/または
−− 3〜10個の炭素原子を有する少なくとも1つのシクロアルキル基および/または
−− 少なくとも1つのヒドロキシル、シアノ、1〜10個の炭素原子を有するアルキルオキシもしくはアルキルチオ基、カルボキシルもしくはカルボキシアルキル基、ここで、カルボキシアルキル基のアルキル基は1〜10個の炭素原子を有し、および/またはカルボキシル基は1〜10個の炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル基でエステル化されていてもよくあるいはアミド化されていてもよい、
で置換されていてもよい;
(iv)R4は、次の変形されていてもよい塩基性基の1つであり:
(v)QはCH基またはNのいずれかであり;
(vi)j=0、1、2;
k=0、1、2、3;
m、nは互いに独立して、0、1、2、3、4、5であり、m+n=3、4、5であり;
そして式(I)の化合物は、s=0、1、2である
- Tが存在し、そしてTが請求項1で定義された基の1つであり、アミドおよびエステル基がいずれの配列でも組み込むことが可能であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 構造(I”)を有することを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
- j=0であり、R1が多くても二置換されたアリール基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- アリール基が、酸素ブリッジ原子もしくは硫黄ブリッジ原子を経て、あるいはC1−C3アルキレン鎖を経て、さらなるアリール基またはヘテロアリール基で置換されている、請求項4に記載の化合物。
- 酸素ブリッジ原子を経てさらなるアリール基またはヘテロアリール基で置換されているアリール基が、フェニル基またはピリジル基である、請求項5に記載の化合物。
- アリール基またはヘテロアリール基が、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシよりなる群から選択される少なくとも1つの置換基を有する、請求項3または4に記載の化合物。
- アリール基が少なくとも1つのアルコキシ基で置換されている、請求項4に記載の化合物。
- R1が、t−ブチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントラシル、アントラキノイルおよびアントラヒドロキノイル、ピリジルオキシフェニル、フェニルオキシピリジル、C1−C3−アルキルを有するピリジルアルキルフェニルよりなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、少なくとも一置換されたフェニル基、チエニル基またはピリジル基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- k=1であり、R2が、アミジノ基でメタ置換されたフェニル基であり、これによって生じた3−アミジノフェニルアラニンがL配置を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- m=n=2である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- m=n=2であり、R3が、グアニジノオキシアルキル基または、アリールもしくはヘテロアリール基であり、アリール基が好ましくはベンジルまたはフェノキシ基であり、ヘテロアリール基が好ましくはピリジニルメチレン、ピリジニルオオキソ、ピリミジニルオキソ、ピラジニルオキソ、ピリジニルチオ基から選択され、アリールまたはヘテロアリール基が非置換であるかあるいは少なくとも1つのハロゲン、少なくとも1つのメトキシ基、および/または少なくとも1つのトリフルオロメチル基で置換されている、請求項2〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- アミノ酸、好ましくはグリシンが、式Iのスルフェニル基と3−アミジノフェニルアラニン残基との間に組み込まれることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- Q=Nであり、A1が不在であり、以下の工程(S2’)、(S3’)および(S4’)をさらに含む、請求項18に記載の方法:
(S2’) 化合物(ZP1)を一般構造(E2’)
の化合物と反応させて一般構造(ZP2’)
(S3’) 保護基Wの除去;
(S4’) (S3’)で得られた化合物を一般構造(E2”)
HO−T−A2−R4’ (E2”)
の化合物と反応させて一般構造(P1)
(S2’) 一般構造(E2’’’)
の化合物を一般構造(E2”)
HO−T−A2−R4’ (E2”)
の化合物と反応させて一般構造(ZP2”)
(S3’) 保護基Wの除去;
(S4’) (S3’)で得られた化合物を一般構造(ZP1)の化合物と反応させて一般構造(P1)の化合物を得る反応。 - 請求項1〜17のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を含む薬剤。
- 錠剤、被覆錠剤、カプセル、ペレット、座薬、液剤、特に注射もしくは注入用液剤、点眼薬、点鼻薬もしくは点耳薬、シロップ、乳剤もしくは懸濁剤、ペッサリー、粘着剤、エーロゾル、粉剤、ペースト、クリーム、軟膏の形態で用いられることを特徴とする、請求項23に記載の薬剤。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または請求項23もしくは24に記載の薬剤の、腫瘍の診断、治療または予防のための、特に経口、皮下、静脈内または経皮の形での使用。
- 腫瘍転移形成が減じられる、請求項25に記載の使用。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または請求項23もしくは24に記載の薬剤の、マトリプターゼを阻害するための使用。
- マトリプターゼがMT−SP1であることを特徴とする、請求項27に記載の使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009183250A (ja) * | 2008-02-08 | 2009-08-20 | Tosoh Corp | 血液凝固第viii因子c2ドメインタンパク質の製造方法 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE50310038D1 (de) * | 2002-03-11 | 2008-08-07 | Curacyte Ag | Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung |
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DE10322191B4 (de) * | 2003-05-16 | 2014-02-27 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | N-sulfonylierte Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE10342108A1 (de) * | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
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WO2016144654A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Washington University | Inhibitors of growth factor activation enzymes |
KR20200017496A (ko) | 2017-06-20 | 2020-02-18 | 임브리아 파마슈티칼스, 인크. | 심장 대사의 효율을 증가시키기 위한 조성물 및 방법 |
EP3654968B1 (en) | 2017-07-17 | 2023-08-16 | Merck Sharp & Dohme LLC | Metallo-beta-lactamase inhibitors and methods of use thereof |
US11530184B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-12-20 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
US11780811B2 (en) | 2020-06-30 | 2023-10-10 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
US11883396B2 (en) | 2021-05-03 | 2024-01-30 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07509731A (ja) * | 1993-02-10 | 1995-10-26 | ペンタファルム アクチェンゲゼルシャフト | トロンビン阻害剤としての置換されたフェニルアラニン誘導体のピペラジド |
CH689611A5 (de) * | 1995-03-01 | 1999-07-15 | Pentapharm Ag | Urokinase-Inhibitoren. |
WO2002020475A2 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of serine protease activity of matriptase or mtsp1 |
JP2002521348A (ja) * | 1998-07-20 | 2002-07-16 | ヴィレックス アクチェンゲゼルシャフト | 新規ウロキナーゼインヒビター |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3942114C2 (de) * | 1988-12-26 | 1997-09-04 | Hiroyoshi Hidaka | Verbindungen mit einer Wirkung für eine gleichmäßige Gefäßmuskelentspannung und pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält |
AU8868991A (en) | 1990-11-15 | 1992-06-11 | Pentapharm Ag | Meta-substituted phenyl alanine derivatives |
EP1114024B1 (de) | 1998-09-18 | 2002-11-27 | Pentapharm A.G. | Urokinase-inhibitoren |
AU2001266838A1 (en) | 2000-06-21 | 2002-01-02 | Georgetown University | Inhibitors of matriptase for the treatment of cancer |
WO2003070229A2 (de) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Verwendung von proteinaseinhibitoren zur behandlung von autoimmunerkrankungen |
DE10322191B4 (de) * | 2003-05-16 | 2014-02-27 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | N-sulfonylierte Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07509731A (ja) * | 1993-02-10 | 1995-10-26 | ペンタファルム アクチェンゲゼルシャフト | トロンビン阻害剤としての置換されたフェニルアラニン誘導体のピペラジド |
CH689611A5 (de) * | 1995-03-01 | 1999-07-15 | Pentapharm Ag | Urokinase-Inhibitoren. |
JP2002521348A (ja) * | 1998-07-20 | 2002-07-16 | ヴィレックス アクチェンゲゼルシャフト | 新規ウロキナーゼインヒビター |
WO2002020475A2 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of serine protease activity of matriptase or mtsp1 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009183250A (ja) * | 2008-02-08 | 2009-08-20 | Tosoh Corp | 血液凝固第viii因子c2ドメインタンパク質の製造方法 |
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