JP2007238480A - 高純度な光学活性ラクタムアルコール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】工業的に有用な光学活性ラクタムアルコール誘導体に関して、純度の分析方法の確立並びに規格化を行い、高光学純度の光学活性アルコール類を安定して製造する方法を提供する。
【解決手段】ＨＰＬＣ分析における純度が９８％以上の下記一般式で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体を調製し、不斉還元反応に用いる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、メチル基、エチル基、アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、トリフルオロメチル基、又はハロゲン原子を示し、ｍ又はｎは０から５の整数を示す。）
【選択図】 なし
【解決手段】ＨＰＬＣ分析における純度が９８％以上の下記一般式で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体を調製し、不斉還元反応に用いる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、メチル基、エチル基、アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、トリフルオロメチル基、又はハロゲン原子を示し、ｍ又はｎは０から５の整数を示す。）
【選択図】 なし
Description
本発明は、従来の光学活性ラクタムアルコール誘導体よりは高純度で新規な光学活性ラクタムアルコール誘導体に関するものであり、この光学活性ラクタムアルコール誘導体を使用して得られる不斉還元触媒、及び、その触媒を用いて非対称ケトン類の不斉還元反応による光学活性アルコール類の製造方法に関するものであり、当該光学活性アルコール類は、医農薬の製造中間体として有用な化合物である。
従来、ラクタムアルコール誘導体を製造する方法としては、ラセミ体のピログルタミン酸を原料に、メチルエステル体に誘導し、ついでテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する）を溶媒に有機金属試薬と２３℃の温度下で反応させてラセミ体のラクタムアルコール誘導体を調製する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
一方、光学活性なラクタムアルコール誘導体の製造方法としては、光学活性なピログルタミン酸エチルエステルのＴＨＦ溶液と有機金属試薬のエーテル溶液を、溶剤存在下で反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献２、特許文献１参照）。
Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，ｅｔ．，ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９８７，１０９，７９２５−７９２６
Ｈ．Ｆｕｊｉｈａｒａ ａｎｄ Ｋ．Ｔｏｍｉｏｋａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９９，２３７７−２３８１
特開２００４−３３９２０７号公報
しかしながら、ラセミ体のピログルタミン酸からラクタムアルコール誘導体を製造する方法では、ラセミ体のラクタムアルコール誘導体を製造後に光学活性体へ誘導する必要があり、非常に煩雑な操作が必要であるため、工業的な製造方法としては適当ではない。
また、光学活性なピログルタミン酸エチルエステルから光学活性なラクタムアルコール誘導体を製造する方法においては、得られるラクタムアルコール誘導体の収率が低く、更にはクルード品の純度が低いため、例え精製を繰り返したとしても十分に高純度なラクタムアルコール誘導体が得られないという問題があった。
そして、低純度なラクタムアルコール誘導体を用いて非対称ケトン類の不斉還元反応を行うと、得られる光学活性アルコール類の光学純度は著しく低下するという問題があり、高光学純度の光学活性アルコール類を安定して得るための高純度な光学活性ラクタムアルコール誘導体及びその製造方法が強く望まれていた。
本発明者らは、光学活性ラクタムアルコール誘導体の高純度化に関して、先ず、その製造方法を鋭意検討した。その結果、光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル溶液を有機金属試薬溶液に滴下し、更に６０℃以上の温度で熟成反応を行い、得られた反応生成物を精製することにより、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略記する。）による分析で純度が９８％以上の光学活性ラクタムアルコール誘導体が初めて得られること、及びこの高純度光学活性ラクタムアルコール誘導体とボラン類からなる不斉還元触媒を用いてケトン類を還元すると、高純度の光学活性アルコール類が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下に示される光学活性ラクタムアルコール誘導体、その製造方法、及びそれを用いた不斉還元触媒、並びに不斉還元触媒を用いた光学活性アルコール類の製造方法である。
［１］ＨＰＬＣ分析における純度が９８％以上であることを特徴とする下記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体。
［２］上記一般式（１）又は一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２が各々独立して、水素原子、メチル基、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、又はフッ素原子を示し、ｍ又はｎが１又は２の整数を示すことを特徴とする上記［１］に光学活性ラクタムアルコール誘導体。
［３］上記一般式（１）又は一般式（２）において、Ｒ１及びＲ２が、水素原子を示すことを特徴とする上記［１］に記載の光学活性ラクタムアルコール誘導体。
［４］光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル溶液を有機金属試薬溶液に滴下し、更に６０℃以上の温度で熟成反応を行い、得られた反応生成物を精製することを特徴とする上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の９８％以上の純度を有する光学活性ラクタムアルコール誘導体の製造方法。
［５］光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル溶液及び有機金属試薬溶液における溶媒が、各々独立して、沸点が６０℃以上のエーテル系溶媒であることを特徴とする上記［４］に記載の製造方法。
［６］上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の光学活性ラクタムアルコール誘導体とボラン類からなる不斉還元触媒。
［７］上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の光学活性ラクタムアルコール誘導体とボラン類とを反応させて得られる不斉還元触媒。
［８］上記［６］又は［７］に記載の不斉還元触媒を用いてケトン類を還元することを特徴とする光学活性アルコール類の製造方法。
本発明の光学活性ラクタムアルコール誘導体によれば、それより調製される不斉還元触媒を用いて、非対称ケトン類の不斉還元反応を行った場合に、高光学純度の光学活性アルコール類を安定して得ることが可能となるため、本発明は工業上極めて有用である。
また、本発明の製造方法によれば、有機金属試薬と光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステルの反応を６０℃以上の熟成温度で実施することで、得られる光学活性ラクタムアルコール誘導体の収率を著しく向上することができるだけでなく、精製後に得られる光学活性ラクタムアルコール誘導体の純度をＨＰＬＣ分析で９８％以上とすることができるため、本発明は工業上極めて有用である。
本発明の光学活性ラクタムアルコール誘導体は、上記一般式（１）又は一般式（２）で示される化合物であり、後述するＨＰＬＣ分析における純度が９８％以上であることをその特徴とする。
本発明の上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体としては、特に限定するものではないが、具体的には、（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−エチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−エチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジエチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−ｉ−プロピルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｉ−プロピルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−メトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−エトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−エトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジエトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−ｉ−プロポキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｉ−プロポキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジ−ｉ−プロポキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシ（４−ビフェニル）メチル］−２−ピロリジノン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジフェニルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン等が例示され、これらの鏡像体である（Ｒ）体も含む。
本発明の上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体は、光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル溶液を有機金属試薬溶液に滴下し、更に６０℃以上の温度で熟成反応を行い、得られた反応生成物を精製することにより製造される。
本発明の製造方法において使用される光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル体は、通常、目的とする光学活性ラクタムアルコール誘導体と同様の光学絶対配置を有するものが選ばれる。このようなピログルタミン酸のアルキルエステル体としては、特に限定するものではないが、具体的には、（Ｓ）−ピログルタミン酸メチルエステル、（Ｓ）−ピログルタミン酸エチルエステル、（Ｓ）−ピログルタミン酸ｎ−プロピルエステル等が例示され、これらの鏡像体である（Ｒ）体も含まれる。尚、これら光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル体は、市販の試薬をそのまま用いて良いし、光学活性なピログルタミン酸とアルキルアルコールの反応により製造したものを、そのまま、本反応に使用しても良い。
本発明の製造方法において使用される有機金属試薬は、目的とする上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体に誘導できる有機金属試薬であり、通常、ハロゲン化芳香属化合物とマグネシウム金属を反応させて得られる有機金属試薬溶液液が用いられる。このようなハロゲン化芳香属化合物としては、特に限定するものではないが、具体的には、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、３−ブロモトルエン、４−ブロモトルエン、１−クロロ−３−エチルベンゼン、１−クロロ−４−エチルベンゼン、１−ブロモ−３−エチルベンゼン、１−ブロモ−４−エチルベンゼン、１−クロロ−３−ｉ−プロピルベンゼン、１−クロロ−４−ｉ−プロピルベンゼン、１−ブロモ−３−ｉ−プロピルベンゼン、１−ブロモ−４−ｉ−プロピルベンゼン、１−クロロ−３，５−ジメチルベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン、１−クロロ−３，５−ジエチルベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジエチルベンゼン、１−クロロ−３，５−ジ−ｉ−プロピルベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジｉ−プロピルベンゼン、１−クロロ−３−メトキシベンゼン、１−クロロ−３−メトキシベンゼン、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン、１−クロロ−３−フルオロベンゼン、１−クロロ−３−フルオロベンゼン、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン、１−クロロ−３，５−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン、１−クロロ−３，５−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン、１−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゼン、１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼン、１−クロロ−４−フェニルベンゼン、１−ブロモ−４−フェニルベンゼン、１−クロロ−３，５−ジフェニルベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジフェニルベンゼン等が例示される。
本発明の製造方法において使用される有機金属試薬溶液の製造方法としては、特に限定するものではないが、例えば、エーテル系溶媒に分散させたマグネシウム金属溶液に、同じくエーテル系溶媒に溶解させたハロゲン化芳香属化合物溶液を−２０℃〜８０℃の温度で３０分間〜２４時間かけて滴下し、ついで同温度で１時間〜２４時間かけて熟成反応を行うことで製造される。尚、マグネシウム金属の活性化のため、活性化剤として少量のヨウ素等を添加してもかまわない。
上記の有機金属試薬溶液の製造方法において使用されるエーテル系溶媒としては、沸点が６０℃以上のもので有ればよく、特に限定するものではないが、例えば、イソブチルエーテル、ブチルエーテルジイソアミルエーテル、ｎ−ヘキシルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルフラン等、好ましくはＴＨＦが挙げられる。また、ハロゲン化芳香属化合物の使用量としては、特に限定するものではないが、マグネシウム金属に対して通常１モル比以上使用すれば良い。また、得られる有機金属試薬の濃度は、特に限定するものではないが、０．０１〜７０重量％の範囲で実施することが好ましい。尚、目的とする光学活性ラクタムアルコール誘導体に誘導できる有機金属試薬が市販されていれば、沸点が６０℃以上のエーテル系溶媒で希釈した後、そのまま本反応に使用しても良い。
本発明の製造方法においては、本発明の上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体は、上記した沸点が６０℃以上のエーテル系溶媒、好ましくは有機金属試薬溶液の製造方法で使用したものと同じエーテル系溶媒に溶解した光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル体と、有機金属試薬溶液を反応させる。
有機金属試薬の使用量としては、特に限定するものではないが、光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル体１モルに対して、３〜１０モル比の範囲で使用することが好ましい。また、反応条件としては、特に限定するものではないが、上記の有機金属試薬溶液に、１〜５０重量％の範囲で溶解させた光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル体溶液を、−２０〜３０℃の温度下、１分間〜２４時間かけて滴下し、次いで６０℃以上の還流温度下で１時間〜４８時間熟成反応を行う。尚、本発明の製造方法においては、熟成温度を６０℃以上にすることが肝要であり、熟成温度が６０℃よりも低い場合には、熟成反応を長時間行っても収率が低くなり、また得られる光学活性ラクタムアルコール誘導体の純度も低くなるため、好ましくない。
本発明の上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体の純度は、アセトニトリルを溶離液に、オクタデシル基で表面処理されたシリカゲルカラムを備えた逆相系ＨＰＬＣ装置を用いて定量分析することにより測定される。
本発明の上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体の純度は、上記したＨＰＬＣ分析値で９８％以上にすることが重要である。ＨＰＬＣ分析における純度が９８％未満の光学活性ラクタムアルコール誘導体を用いて非対称ケトン類の不斉還元反応を行った場合、得られる光学活性アルコール類の光学純度が著しく低下するため、反応後、反応液の溶媒を除去後、反応生成物にもよるが、濃縮物をシリカゲルカラムによる精製、又は低級アルコールによる再結晶等を行って精製する。尚、一回の精製で光学活性ラクタムアルコール誘導体の純度が９８％以上とならなかった場合は、精製を繰り返して９８％以上の純度にすることが必要である。
次に、本発明の不斉還元触媒について説明する。
本発明の不斉還元触媒は、上記した本発明の光学活性ラクタムアルコール誘導体を用いて調製され、通常、ボラン類との反応により製造される。この不斉還元触媒の製造方法としては、特に限定するものではないが、例えば、本発明の光学活性ラクタムアルコール誘導体をＴＨＦ等に代表されるエーテル系の溶液とし、これにボラン類を添加し反応させることにより製造することができる。
本発明の不斉還元触媒に適用可能なボラン類としては、特に限定するものではないが、具体的には、ジボラン、ボラン−アンモニア錯体、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン錯体、ボラン−ジフェニルフォスフィン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体等が例示され、これら単独、又はこれらボラン類を反応に不活性な溶剤に希釈し溶液としたものを用いることができる。尚、本発明に適用可能なボラン類が市販されていれば、そのまま本反応に使用しても良い。
本発明の不斉還元触媒の調製において使用されるボラン類の使用量としては、特に限定するものではないが、反応に用いる上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体１モルに対して１．６０モル以上使用すれば良い。ボラン類の添加方法としては、次反応の非対称ケトン類の不斉還元反応に必要な量を一括で添加しても良いし、また分割して添加しても良い。
本発明の不斉還元触媒の調製において用いられる、上記した本発明の光学活性ラクタムアルコール誘導体の濃度としては、特に限定するものではないが、０．０１〜５０重量％の範囲にすることが望ましい。また、製造時の反応温度としては、特に限定するものではないが、−２０〜５０℃の温度にすれば、１分〜２時間の反応で容易に調製される。この不斉還元触媒は、製造後、直ちに次反応の非対称ケトン類の不斉還元反応に用いても良いし、保存し、必要に応じて分割して用いても良い。
続いて、本発明の不斉還元触媒を用いて非対称ケトン類を不斉還元反応し光学活性アルコール類を製造する方法について説明する。
本発明の不斉還元反応において使用される非対称ケトン類としては、特に限定されるものではないが、具体的には、メチルイソブチルケトン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルケトン、エチルイソブチルケトン、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルケトン、ｎ−プロピルイソブチルケトン、ｎ−プロピル−ｔｅｒｔ−ブチルケトン、シクロヘキシルメチルケトン、３−フェニルブタン−２−オン、アセトフェノン、フェニルエチルケトン、（４−クロロフェニル）メチルケトン、フェニル（クロロメチル）ケトン、１−インダノン、α−テトラロン等が例示される。
本発明の不斉還元反応において使用される不斉還元触媒の使用量としては、特に限定されるもではないが、反応に使用する非対称ケトン類に対し、上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体換算で０．１〜１００モル％の範囲で使用可能である。
また、本発明の不斉還元反応に使用するボラン類の使用量としては、反応に使用する非対称ケトン類１モルに対して、理論的には０．３３モルの使用で充分であるが、安定に反応を行うために、通常、０．５〜１０モルの範囲で用いることが好ましく、更に１〜５モルの範囲で用いることが好ましい。不斉還元反応に用いるボラン類は、本発明の不斉還元触媒を調製する際に、予め必要量を過剰に添加しておいても良いし、製造した不斉還元触媒に更に必要量のボラン類を添加して反応しても良い。
本発明の不斉還元反応が実施される反応温度としては、特に限定するものではないが、通常、−３０〜５０℃の温度範囲で実施可能であり、反応時間としては、反応に用いる非対称ケトン類の種類により異なるため、特に限定するものではないが、通常、５分間〜４８時間で反応は完結する。反応後の後処理としては、特に限定するものではないが、通常、塩酸水溶液を添加後、有機溶剤で抽出し、乾燥し、シリカゲルカラム等で精製することで目的とする光学活性アルコール類を高光学純度で得ることができる。
以下本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
尚、光学活性ラクタムアルコール誘導体の純度は、アセトニトリルを溶離液に、オクタデシル基で表面処理されたシリカゲルカラム（東ソー社製ＴＳＫｇｅｌカラム）を備えたＨＰＬＣ装置を用いて定量分析することにより測定し、光学活性アルコール類の光学純度はダイセル化学社製キラルセルＯＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ装置で分析を行った。
実施例１
高純度（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノンの製造
滴下ロート及び撹拌子を備えた１００ｍｌの四つ口フラスコに、マグネシウム金属１．８６ｇ（７６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素置換した後、これに少量のヨウ素及びＴＨＦ１０ｍｌを入れ、室温下、１時間撹拌を行った。次いでブロモベンゼン１１．９９ｇ（７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌに溶解させた溶液を、滴下ロートより、室温下、１時間かけて滴下し、更に、同温度で１時間熟成反応を行った。
高純度（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノンの製造
滴下ロート及び撹拌子を備えた１００ｍｌの四つ口フラスコに、マグネシウム金属１．８６ｇ（７６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素置換した後、これに少量のヨウ素及びＴＨＦ１０ｍｌを入れ、室温下、１時間撹拌を行った。次いでブロモベンゼン１１．９９ｇ（７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌに溶解させた溶液を、滴下ロートより、室温下、１時間かけて滴下し、更に、同温度で１時間熟成反応を行った。
続いて、この溶液に、エチル（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カルボキシレート３．００ｇ（１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解させた溶液を、滴下ロートより、室温下、１時間かけて滴下し、更に、６８℃の温度下で２時間熟成反応を行った。
反応終了後、１０℃まで冷却した後、水２４ｍｌ、酢酸８ｍｌを加え、分液を行って有機相を分離し、この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、シリカゲルカラムで原点成分の除去を行い、次いで濃縮を行ってクルード品５．０８ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は９２．０％であり、収率は９２．０％であった。
続いて、このクルード品を、エタノール４３ｍｌで再結晶を１回行い、白色粉末の（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノン４．０８ｇ（１５ｍｍｏｌ、収率＝８０．０％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９９．５％であった。
実施例２ 高純度（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
実施例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから４−ブロモトルエンに替えた以外、実施例１と同じ操作でクルード品３．６５ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は８５．２％であり、収率は５５．２％であった。
実施例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから４−ブロモトルエンに替えた以外、実施例１と同じ操作でクルード品３．６５ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は８５．２％であり、収率は５５．２％であった。
このクルード品について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）による精製を２回行って黄色粉体の（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン１．１６ｇ（２ｍｍｏｌ、収率＝２０．５％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９８．４％であった。
実施例３ 高純度（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
実施例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−メトキシベンゼンに替えた以外、実施例１と同じ操作でクルード品３．７６ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は７５．２％であり、収率は４５．５％であった。
実施例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−メトキシベンゼンに替えた以外、実施例１と同じ操作でクルード品３．７６ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は７５．２％であり、収率は４５．５％であった。
このクルード品について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）による精製を２回行って微赤色粉体の（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン０．７３ｇ（２ｍｍｏｌ、収率＝１１．５％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９８．５％であった。
実施例４ 高純度（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
実施例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−フルオロベンゼンに替えた以外、実施例１と同じ操作でクルード品４．６９ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は８０．５％であり、収率は６５．５％であった。
実施例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−フルオロベンゼンに替えた以外、実施例１と同じ操作でクルード品４．６９ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は８０．５％であり、収率は６５．５％であった。
このクルード品について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）による精製を２回行って微黄色粉体の（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン１．３１ｇ（４ｍｍｏｌ、収率＝２２．５％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９８．８％であった。
実施例５ 高純度（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
実施例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンに替えた以外、実施例１と同じ操作でクルード品４．６２ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は７５．５％であり、収率は４５．５％であった。
実施例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンに替えた以外、実施例１と同じ操作でクルード品４．６２ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は７５．５％であり、収率は４５．５％であった。
このクルード品について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）による精製を３回行って微黄色粉体の（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン０．８２ｇ（２ｍｍｏｌ、収率＝１０．５％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９８．３％であった。
実施例６ 高純度（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｉ−プロピルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
実施例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−ｉ−プロピルベゼンに替えた以外、実施例１と同じ操作でクルード品４．９４ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は７５．０％であり、収率は５５．５％であった。
実施例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−ｉ−プロピルベゼンに替えた以外、実施例１と同じ操作でクルード品４．９４ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は７５．０％であり、収率は５５．５％であった。
このクルード品について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）による精製を３回行って微黄色粉体の（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｉ−プロピルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン１．４２ｇ（ｍｍｏｌ、収率＝２１．０％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９８．５％であった。
実施例７ 高光学純度１−フェニルエタノールの製造
撹拌子を備えた２５ｍｌナス型フラスコに、実施例１で得た純度が９９．５％の（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノン０．０５６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ４ｍｌを入れ、２５℃温度下、撹拌溶解させた。
撹拌子を備えた２５ｍｌナス型フラスコに、実施例１で得た純度が９９．５％の（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノン０．０５６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ４ｍｌを入れ、２５℃温度下、撹拌溶解させた。
次いで、この溶液に１Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体溶液２ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下、２５℃で１０分間撹拌し、不斉還元触媒及び過剰のボラン−ＴＨＦ錯体からなる溶液を調製した。
更に、この溶液に、アセトフェノン０．２５ｇ（２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２ｍｌで溶解させた溶液を添加し、２５℃温度下、反応を行った。尚、（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノンは、アセトフェノンに対して１０ｍｏｌ％、ボラン−ＴＨＦ錯体はアセトフェノンに対して１．０モル比に相当する。
反応を開始して、１０分後に、シリカゲル薄層クロマトグラフィーでアセトフェノンの消失を確認し、２Ｎ−ＨＣｌ水溶液５ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出、硫酸マグネシウム上で乾燥、シリカゲルカラムで原点成分を除去した後、濃縮を行って目的物である１−フェニルエタノール０．２３ｇ（１．９ｍｍｏｌ，収率＝９５．０％）を得た。ＨＰＬＣの分析の結果、生成物は（Ｒ）体であり、光学純度は９８．３％ｅｅであった。
実施例８〜実施例１２ 高光学純度アルコール類の製造
実施例６と同じ操作で、表１中に示した実施例２〜実施例６で得たラクタムアルコール誘導体を用いて不斉還元触媒及び過剰のボラン−ＴＨＦ錯体溶液からなる溶液を調製し、アセトフェノンを表１中に示した非対称ケトンに替え、表１中に示した反応条件下で反応を行った。これらの結果を実施例７の結果と併せて表１中に示す。
実施例６と同じ操作で、表１中に示した実施例２〜実施例６で得たラクタムアルコール誘導体を用いて不斉還元触媒及び過剰のボラン−ＴＨＦ錯体溶液からなる溶液を調製し、アセトフェノンを表１中に示した非対称ケトンに替え、表１中に示した反応条件下で反応を行った。これらの結果を実施例７の結果と併せて表１中に示す。
滴下ロート及び撹拌子を備えた１００ｍｌの四つ口フラスコに、マグネシウム金属１．８６ｇ（７６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素置換した後、これに少量のヨウ素及びＴＨＦ１０ｍｌを入れ、室温下、１時間撹拌を行った。次いでブロモベンゼン１１．９９ｇ（７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌに溶解させた溶液を、滴下ロートより、室温下、１時間かけて滴下し、更に、同温度で１時間熟成反応を行った。
続いて、この溶液に、エチル（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カルボキシレート３．００ｇ（１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解させた溶液を、滴下ロートより、室温下、１時間かけて滴下し、更に、４１℃の温度下で２時間熟成反応を行った。
反応終了後、１０℃まで冷却した後、水２４ｍｌ、酢酸８ｍｌを加え、分液を行って有機相を分離し、この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、シリカゲルカラムで原点成分の除去を行い、次いで濃縮を行ってクルード品４．７１ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は７５．５％であり、収率は７０．０％であった。
反応終了後、１０℃まで冷却した後、水２４ｍｌ、酢酸８ｍｌを加え、分液を行って有機相を分離し、この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、シリカゲルカラムで原点成分の除去を行い、次いで濃縮を行ってクルード品４．７１ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は７５．５％であり、収率は７０．０％であった。
このクルード品について、エタノール４３ｍｌで再結晶を１回行い、微黄色粉末の（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノン２．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ、収率＝５２．６％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９６．４％であった。尚、純度向上のため、再結晶を繰り返したが、純度に変わりはなかった。
比較例２ 低純度（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
比較例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから４−ブロモトルエンに替えた以外、比較例１と同じ操作でクルード品２．５９ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は４５．５％であり、収率は２１．０％であった。
比較例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから４−ブロモトルエンに替えた以外、比較例１と同じ操作でクルード品２．５９ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は４５．５％であり、収率は２１．０％であった。
このクルード品について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）による精製を２回行って黄色粉体の（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン０．６４ｇ（２ｍｍｏｌ、収率＝１０．５％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９３．０％であった。尚、純度向上のため、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を繰り返したが、純度に変わりはなかった。
比較例３ 低純度（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
比較例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−メトキシベンゼンに替えた以外、比較例１と同じ操作でクルード品２．７２ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は３５．０％であり、収率は１５．５％であった。
比較例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−メトキシベンゼンに替えた以外、比較例１と同じ操作でクルード品２．７２ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は３５．０％であり、収率は１５．５％であった。
このクルード品について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）による精製を２回行って微赤色粉体の（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノン０．６９ｇ（２ｍｍｏｌ、収率＝１０．５％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９４．５％であった。尚、純度向上のため、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を繰り返したが、純度に変わりはなかった。
比較例４ 低純度（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
比較例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−フルオロベンゼンに替えた以外、比較例１と同じ操作でクルード品２．８１ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は４２．０％であり、収率は２０．５％であった。
比較例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−フルオロベンゼンに替えた以外、比較例１と同じ操作でクルード品２．８１ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は４２．０％であり、収率は２０．５％であった。
このクルード品について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）による精製を２回行って微黄色粉体の（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノン０．９４ｇ（３ｍｍｏｌ、収率＝１５．５％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９５．２％であった。尚、純度向上のため、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を繰り返したが、純度に変わりはなかった。
比較例５ 低純度（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ −２−ピロリジノンの製造
比較例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンに替えた以外、比較例１と同じ操作でクルード品３．９４ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は３５．４％であり、収率は１８．２％であった。
比較例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンに替えた以外、比較例１と同じ操作でクルード品３．９４ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は３５．４％であり、収率は１８．２％であった。
このクルード品について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）による精製を３回行って微黄色粉体の（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン０．８８ｇ（２ｍｍｏｌ、収率＝１０．５％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９２．０％であった。尚、純度向上のため、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を繰り返したが、純度に変わりはなかった。
比較例６ 低純度（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｉ−プロピルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
比較例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−ｉ−プロピルベゼンに替えた以外、比較例１と同じ操作でクルード品３．２９ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は６５．０％であり、収率は３２．０％であった。
比較例１と同様な反応装置を用い、ブロモベンゼンから１−ブロモ−４−ｉ−プロピルベゼンに替えた以外、比較例１と同じ操作でクルード品３．２９ｇを得た。このクルード品について、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、純度は６５．０％であり、収率は３２．０％であった。
このクルード品について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）による精製を３回行って微黄色粉体の（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｉ−プロピルフェニル）メチル］−２−ピロリジノン１．４５ｇ（４ｍｍｏｌ、収率＝２１．０％）を得た。この得られた（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−ピロリジノンについて、ＨＰＬＣによる純度分析を行った結果、９７．０％であった。尚、純度向上のため、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を繰り返したが、純度に変わりはなかった。
比較例７ 低光学純度１−フェニルエタノールの製造
撹拌子を備えた２５ｍｌナス型フラスコに、比較例１で得た純度＝９６．４％の（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノン０．０５８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ４ｍｌを入れ、２５℃温度下、撹拌溶解させた。
撹拌子を備えた２５ｍｌナス型フラスコに、比較例１で得た純度＝９６．４％の（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノン０．０５８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ４ｍｌを入れ、２５℃温度下、撹拌溶解させた。
次いで、この溶液に１Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体溶液２ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下、２５℃で１０分間撹拌し、不斉還元触媒及び過剰のボラン−ＴＨＦ錯体からなる溶液を調製した。
更に、この溶液に、アセトフェノン０．２５ｇ（２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２ｍｌで溶解させた溶液を添加し、２５℃温度下、反応を行った。尚、（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−２−ピロリジノンは、アセトフェノンに対して１０ｍｏｌ％、ボラン−ＴＨＦ錯体はアセトフェノンに対して１．０モル比に相当する。
反応を開始して、１０分後に、シリカゲル薄層クロマトグラフィーでアセトフェノンの消失を確認し、２Ｎ−ＨＣｌ水溶液５ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出、硫酸マグネシウム上で乾燥、シリカゲルカラムで原点成分を除去した後、濃縮を行って目的物である１−フェニルエタノール０．２３ｇ（１．９ｍｍｏｌ，収率＝９５．０％）を得た。ＨＰＬＣの分析の結果、生成物は（Ｒ）体であり、光学純度は９６．４％ｅｅであった。
比較例８〜比較例１２ 低光学純度アルコール類の製造
比較例７と同じ操作で、表２中に示した比較例２〜比較例６で得たラクタムアルコール誘導体を用いて不斉還元触媒及び過剰のボラン−ＴＨＦ錯体溶液からなる溶液を調製し、アセトフェノンを表２中に示した非対称ケトンに替え、表２中に示した反応条件下で反応を行った。これらの結果を比較例７の結果と併せて表２中に示す。
比較例７と同じ操作で、表２中に示した比較例２〜比較例６で得たラクタムアルコール誘導体を用いて不斉還元触媒及び過剰のボラン−ＴＨＦ錯体溶液からなる溶液を調製し、アセトフェノンを表２中に示した非対称ケトンに替え、表２中に示した反応条件下で反応を行った。これらの結果を比較例７の結果と併せて表２中に示す。
Claims (8)
- ＨＰＬＣ分析における純度が９８％以上であることを特徴とする下記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体。
- 一般式（１）又は一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２が各々独立して、水素原子、メチル基、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、又はフッ素原子を示し、ｍ又はｎが１又は２の整数を示すことを特徴とする請求項１に光学活性ラクタムアルコール誘導体。
- 一般式（１）又は一般式（２）において、Ｒ１及びＲ２が、水素原子を示すことを特徴とする請求項１に記載の光学活性ラクタムアルコール誘導体。
- 光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル溶液を有機金属試薬溶液に滴下し、更に６０℃以上の温度で熟成反応を行い、得られた反応生成物を精製することを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか記載の９８％以上の純度を有する光学活性ラクタムアルコール誘導体の製造方法。
- 光学活性なピログルタミン酸のアルキルエステル溶液及び有機金属試薬溶液における溶媒が、各々独立して、沸点が６０℃以上のエーテル系溶媒であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
- 請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の光学活性ラクタムアルコール誘導体とボラン類からなる不斉還元触媒。
- 請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の光学活性ラクタムアルコール誘導体とボラン類とを反応させて得られる不斉還元触媒。
- 請求項６又は請求項７に記載の不斉還元触媒を用いてケトン類を還元することを特徴とする光学活性アルコール類の製造方法。
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