JP2007219760A - ドッキングシミュレーションプログラム、該プログラムを記録した記録媒体、ドッキングシミュレーション装置、およびドッキングシミュレーション方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ドッキングシミュレーションの計算精度を低く抑えつつもドッキングシミュレーション結果の高精度化を図ることにより、新薬開発期間の短縮化および新薬の原価低減を図ること。
【解決手段】ドッキングシミュレーション装置５００は、選定部５０３により、代表リガンド選定処理を実行する。第１のドッキングシミュレーション実行部５０４により、第１のドッキングシミュレーション処理を実行する。インデュースフィット実行部５０５により、インデュースフィット処理を実行し、第２のドッキングシミュレーション実行部５０６により、第２のドッキングシミュレーション処理を実行する。決定部５０７により、第２のドッキングシミュレーション処理によって得られたドッキングスコアから標的タンパク質に相応しいドッキングスコアが得られたリガンドを決定する。
【選択図】図５

Description

この発明は、標的タンパク質の活性部位の３次元構造データにリガンドの３次元構造データをドッキングさせるドッキングシミュレーションプログラム、該プログラムを記録した記録媒体、ドッキングシミュレーション装置、およびドッキングシミュレーション方法に関する。

任意のタンパク質の活性部位にドッキングするリガンド（薬剤候補化合物）との結合親和性を図る手法として、従来からドッキングシミュレーションという手法がおこなわれている（たとえば、下記特許文献１〜４を参照。）。

このドッキングシミュレーションにおいては、リガンドの構造に依存してタンパク質の活性部位の構造が変化するインデュースフィット（induced-fit：誘導適合）と呼ばれる計算手法がおこなわれている（たとえば、下記非特許文献１，２を参照。）。

国際公開第９３／２０５２５号パンフレット 特開２００２−２４３７２２号公報 特開２００４−２９５６５４号公報 特開２００５−１８１１０４号公報 加倉井隆一，山乙教之，合田浩明，広野修一 著、「ＫＰ０４ Induced-fitを考慮した蛋白質−リガンド複合体の構造構築」、［online］、［平成１８年２月９日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：http://www.slis.tsukuba.ac.jp/qsar32/abstructs/KP04.pdf#search='inducedfit'＞ 山乙教之，広野修一 著、「ＫＰ１９ 標的蛋白質のInduced Fitを考慮したリガンドドッキング（１）：ブラウン動力学法を用いた複合体構造最適化」、［online］、［平成１８年２月９日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：http://polaris.hoshi.ac.jp/qsar31/kfiles/KP19.pdf#search='inducedfit＞

しかしながら、近年、上述した従来のドッキングシミュレーションにおける計算対象となるリガンド（薬剤候補化合物）が増加傾向にあり、その計算精度は、リガンド数の増大に反比例し、低下の傾向にある。

すなわち、リガンドの多様性の増大により、一つのタンパク質の３次元構造から得られる活性部位の構造に対して千差万別の新薬候補となるリガンドについてドッキングシミュレーションをおこなうこととなるが、タンパク質の構造を個々に新薬候補のリガンドごとに変形（インデュースフィット）させてドッキングシミュレーションをおこなうためには、膨大な計算機パワーが必要となる。

したがって、すべてのリガンドに対して上述したインデュースフィットを考慮したドッキングシミュレーションをおこなうと、シミュレーション期間が長期化するという問題があった。また、シミュレーション期間の短縮化のため、高速計算プログラムと大処理容量コンピュータによりシステムを構築すると、費用が増大するという問題があった。

そのため、現在では計算精度を犠牲にし、ラフな結果を参照しているのが実情であるが、インデュースフィットを使用せずにドッキングシミュレーションをおこなうと、その分計算精度が低下するという問題があった。

ドッキングシミュレーションは本来、未実験のリガンドの薬物活性有無（高低）を予測する手法であるが、システムの予測計算精度の確認のために、既に実験により薬物活性があると確認されているサンプルを数個含んだサンプル群に対して予測をかけてみると、必ずしもすべての既知サンプルが上位に来るとは限らない。したがって、ドッキングシミュレーションの計算精度の低下は、新薬開発期間の長期化および原価の高騰を招くという問題があった。

たとえば、リガンドが１０万個存在すると仮定する。インデュースフィットを考慮したドッキングシミュレーションのリガンド１個あたりのシミュレーション期間を１時間とすると、１台のコンピュータで全１０万個に対してシミュレーションをおこなった場合、１２年かかることとなり、シミュレーション期間が長期化する。

一方、インデュースフィットを使用しないドッキングシミュレーションのリガンド１個あたりのシミュレーション期間を５秒とすると、１台のコンピュータで全１０万個に対してシミュレーションをおこなった場合、６日で完了するが、インデュースフィットを行っていないため、計算精度が低下し、新薬開発期間の長期化および原価の高騰を招く。

この発明は、上述した従来技術による問題点を解消するため、ドッキングシミュレーションの計算精度を低く抑えつつもドッキングシミュレーション結果の高精度化を図ることにより、新薬開発期間の短縮化および新薬の原価低減を図ることができるドッキングシミュレーションプログラム、該プログラムを記録した記録媒体、ドッキングシミュレーション装置、およびドッキングシミュレーション方法を提供することを目的とする。

上述した課題を解決し、目的を達成するため、この発明にかかるドッキングシミュレーションプログラム、該プログラムを記録した記録媒体、ドッキングシミュレーション装置、およびドッキングシミュレーション方法は、リガンドの３次元構造データの集合の中から、前記全リガンドを代表する複数の代表リガンドの３次元構造データを選定し、選定された各代表リガンドの活性部位の３次元構造データと標的タンパク質の３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行し、前記標的タンパク質の活性部位と前記各代表リガンドとの複合体の３次元構造データについて、インデュースフィットを実行し、前記代表リガンドごとの前記標的タンパク質の活性部位の変形後の３次元構造データと、前記リガンドの３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行し、そのドッキングスコアに基づいて、前記標的タンパク質の活性部位に相応しいリガンドを決定し、その決定結果を出力することを特徴とする。

この発明によれば、インデュースフィットの対象となるリガンドの数を代表リガンドの数に低減することができ、計算速度の高速化を図ることができる。また、代表リガンドのインデュースフィット後における変形された活性部位に、全リガンドをドッキングさせることにより、ある程度計算精度を落とした状態においても、従来よりも高精度のドッキングスコアを得ることができる。

また、上記発明において、前記リガンドの３次元構造データの集合を前記リガンドの大きさに関する複数のグループに分類して、当該複数のグループの中から前記全リガンドを代表する代表リガンドの３次元構造データをそれぞれ選定することとしてもよい。

この発明によれば、リガンドの大きさを代表リガンドの選定指標をとすることにより、多様性のあるリガンドから代表リガンドを一意に選定することができる。

また、上記発明において、前記リガンドごとに、当該リガンドの３次元構造データに基づいて、前記リガンドの体積を算出し、前記各リガンドの体積に基づいて、前記複数の代表リガンドを選定することとしてもよい。

この発明によれば、リガンドの大きさを体積値により特定することができ、代表リガンドの選定の容易化を図ることができる。

また、上記発明において、前記リガンドごとに、当該リガンドを構成する原子の３次元位置データに基づいて、前記リガンドの３次元形状を簡略化した３次元図形データを算出し、前記各リガンドの３次元図形データに基づいて、前記各リガンドの体積を算出することとしてもよい。

この発明によれば、３次元構造が異なるリガンドの形状を３次元図形データにより単純化することができる。

また、上記発明において、前記３次元図形データは６面体の３次元図形データとしてもよい。この発明によれば、体積計算の高速化を図ることができる。

本発明にかかるドッキングシミュレーションプログラム、該プログラムを記録した記録媒体、ドッキングシミュレーション装置、およびドッキングシミュレーション方法によれば、ドッキングシミュレーションの計算精度を低く抑えつつもドッキングシミュレーション結果の高精度化を図ることにより、新薬開発期間の短縮化および新薬の原価低減を図ることができるという効果を奏する。

以下に添付図面を参照して、この発明にかかるドッキングシミュレーションプログラム、該プログラムを記録した記録媒体、ドッキングシミュレーション装置、およびドッキングシミュレーション方法の好適な実施の形態を詳細に説明する。

（ドッキングシミュレーション装置のハードウェア構成）
まず、この発明の実施の形態にかかるドッキングシミュレーション装置のハードウェア構成について説明する。図１は、この発明の実施の形態にかかるドッキングシミュレーション装置のハードウェア構成を示すブロック図である。

図１において、ドッキングシミュレーション装置は、ＣＰＵ１０１と、ＲＯＭ１０２と、ＲＡＭ１０３と、ＨＤＤ（ハードディスクドライブ）１０４と、ＨＤ（ハードディスク）１０５と、ＦＤＤ（フレキシブルディスクドライブ）１０６と、着脱可能な記録媒体の一例としてのＦＤ（フレキシブルディスク）１０７と、ディスプレイ１０８と、Ｉ／Ｆ（インターフェース）１０９と、キーボード１１０と、マウス１１１と、スキャナ１１２と、プリンタ１１３と、を備えている。また、各構成部はバス１００によってそれぞれ接続されている。

ここで、ＣＰＵ１０１は、ドッキングシミュレーション装置の全体の制御を司る。ＲＯＭ１０２は、ブートプログラムなどのプログラムを記憶している。ＲＡＭ１０３は、ＣＰＵ１０１のワークエリアとして使用される。ＨＤＤ１０４は、ＣＰＵ１０１の制御にしたがってＨＤ１０５に対するデータのリード／ライトを制御する。ＨＤ１０５は、ＨＤＤ１０４の制御で書き込まれたデータを記憶する。

ＦＤＤ１０６は、ＣＰＵ１０１の制御にしたがってＦＤ１０７に対するデータのリード／ライトを制御する。ＦＤ１０７は、ＦＤＤ１０６の制御で書き込まれたデータを記憶したり、ＦＤ１０７に記憶されたデータをドッキングシミュレーション装置に読み取らせたりする。

また、着脱可能な記録媒体として、ＦＤ１０７のほか、ＣＤ−ＲＯＭ（ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ）、ＭＯ、ＤＶＤ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ）、メモリーカードなどであってもよい。ディスプレイ１０８は、カーソル、アイコンあるいはツールボックスをはじめ、文書、画像、機能情報などのデータを表示する。このディスプレイ１０８は、たとえば、ＣＲＴ、ＴＦＴ液晶ディスプレイ、プラズマディスプレイなどを採用することができる。

Ｉ／Ｆ１０９は、通信回線を通じてインターネットなどのネットワーク１１４に接続され、このネットワーク１１４を介して他の装置に接続される。そして、Ｉ／Ｆ１０９は、ネットワーク１１４と内部のインターフェースを司り、外部装置からのデータの入出力を制御する。Ｉ／Ｆ１０９には、たとえばモデムやＬＡＮアダプタなどを採用することができる。

キーボード１１０は、文字、数字、各種指示などの入力のためのキーを備え、データの入力をおこなう。また、タッチパネル式の入力パッドやテンキーなどであってもよい。マウス１１１は、カーソルの移動や範囲選択、あるいはウィンドウの移動やサイズの変更などをおこなう。ポインティングデバイスとして同様に機能を備えるものであれば、トラックボールやジョイスティックなどであってもよい。

スキャナ１１２は、画像を光学的に読み取り、ドッキングシミュレーション装置内に画像データを取り込む。なお、スキャナ１１２は、ＯＣＲ機能を持たせてもよい。また、プリンタ１１３は、画像データや文書データを印刷する。プリンタ１１３には、たとえば、レーザプリンタやインクジェットプリンタを採用することができる。

（タンパク質の３次元構造データ）
つぎに、タンパク質の３次元構造データについて説明する。図２は、タンパク質の３次元構造データを示す説明図である。タンパク質は、複数の原子からなる生体高分子であり、３次元構造データＰＳには、アミノ酸残基数Ｎ、アミノ酸残基Ａｐ（ｐ＝１〜Ｎ）、アミノ酸残基ＡｐのＸＹＺ座標系における３次元位置座標Ｗｐ（ｘｐ、ｙｐ、ｚｐ）、アミノ酸残基Ａｐの付加情報Ｍｐが含まれている。付加情報Ｍｐは、アミノ酸残基Ａｐ特有の情報であり、たとえば、アミノ酸残基の疎水性／親水性、電荷量、質量、温度などが挙げられる。

図３は、タンパク質の３次元電子画像を示す説明図である。図３に示したタンパク質の３次元電子画像３００は、図２に示したタンパク質の３次元構造データにより標的タンパク質をグラフィカルに表示した電子データである。図３中、標的タンパク質の表面上の濃く塗りつぶされている画像３０１はタンパク質の表面の凹みであり、受容体（レセプタ）と呼ばれるタンパク質の活性部位をあらわしている。活性部位には、リガンドと呼ばれる新薬などの化合物が結合する。

（リガンドＤＢの記憶内容）
つぎに、リガンドＤＢの記憶内容について説明する。図４は、リガンドＤＢの記憶内容を示す説明図である。図４において、リガンドＤＢ４００は、リガンドごとに、リガンドＩＤ：ｉ（ｉ＝１〜ｎ：ｎはリガンドの総数、たとえば１０万）、リガンド（名称）：Ｌｉ、分子構造情報ＬＳｉを有する。３次元構造データＬＳｉは、リガンドＬｉを構成する原子数ｍ、原子Ａｉｊ（ｊ＝１〜ｍ）、原子ＡｉｊのＸＹＺ座標系における３次元位置座標ｗｉｊ（ｘｉｊ、ｙｉｊ、ｚｉｊ）、付加情報Ｍｉｊを含む。

付加情報Ｍｉｊは、原子Ａｉｊ特有の情報であり、たとえば、原子Ａｉｊ内の電荷量や質量、温度などが挙げられる。このリガンドＤＢ４００は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２，ＲＡＭ１０３，ＨＤ１０５などの記録媒体によってその機能を実現する。

（ドッキングシミュレーション装置の機能的構成）
つぎに、この発明の実施の形態にかかるドッキングシミュレーション装置の機能的構成について説明する。図５は、この発明の実施の形態にかかるドッキングシミュレーション装置の機能的構成を示すブロック図である。図５において、ドッキングシミュレーション装置５００は、リガンドＤＢ４００と、タンパク質ＤＢ５０１と、選定部５０３と、標的タンパク質抽出部５０２と、第１のドッキングシミュレーション実行部５０４と、インデュースフィット実行部５０５と、第２のドッキングシミュレーション実行部５０６と、決定部５０７と、出力部５０８と、から構成されている。

まず、タンパク質ＤＢ５０１は、図２に示したタンパク質の３次元構造データを記憶する。このタンパク質ＤＢ５０１は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２，ＲＡＭ１０３，ＨＤ１０５などの記録媒体によってその機能を実現する。

また、標的タンパク質抽出部５０２は、タンパク質ＤＢ５０１の中から標的となるタンパク質（標的タンパク質）の３次元構造データを抽出する。標的タンパク質抽出部５０２は、たとえば、ユーザの操作入力により選ばれたタンパク質を標的タンパク質として、その３次元構造データを抽出する。

また、選定部５０３は、リガンドの３次元構造データの集合（リガンドＤＢ４００）の中から、全リガンドを代表する複数の代表リガンドの３次元構造データを選定する。リガンドの総数ｎは膨大であるため、全リガンドＬ１〜Ｌｎを対象にして標的タンパク質に対しドッキングシミュレーションを実行すると、計算期間が長期化する。

そのため、選定部５０３により、全リガンドＬ１〜Ｌｎの中から代表的なリガンド（代表リガンド）を選定することで、代表リガンドに対してのみ、インデュースフィット（インデュースフィット実行部５０５による処理）を考慮したドッキングシミュレーション（第１のドッキングシミュレーション実行部５０４による処理）を実行する。これにより、インデュースフィットを考慮したドッキングシミュレーション期間の短縮化を図ることができる。

すなわち、選定部５０３は、インデュースフィットを考慮したドッキングシミュレーションの対象となるリガンドＬｉを、全リガンドＬ１〜Ｌｎを網羅しつつも特定のリガンドに絞り込む。このため選定部５０３は、全リガンドＬ１〜Ｌｎの３次元構造データをリガンドＬｉの大きさに関する複数のグループＧ１〜ＧＫに分類して、複数のグループＧ１〜ＧＫの中から全リガンドＬ１〜Ｌｎを代表する代表リガンドＬＲｋ（ｋ＝１〜Ｋ）の３次元構造データをそれぞれ選定する。なお、リガンドＬｉの大きさに関するグループ分けとしては、たとえば、リガンドＬｉの大きさ（体積）により大中小の３つのグループＧ１〜Ｇ３に分けることが考えられる。

また、選定部５０３は、リガンド抽出部５１１と、３次元図形データ算出部５１２と、体積算出部５１３と、代表リガンド選定部５１４と、を有する。リガンド抽出部５１１は、リガンドＤＢ４００から順次リガンドＬｉの３次元構造データＬＳｉを抽出する。３次元図形データ算出部５１２は、抽出されたリガンドＬｉの３次元構造データＬＳｉに基づいて、リガンドＬｉの３次元図形データを算出する。

３次元図形データ算出部５１２は、体積算出部５１３によりリガンドＬｉの体積Ｖｉの算出のために必要な計算処理である。リガンドＬｉの総数ｎは膨大であるため、リガンドＬｉの正確な体積の算出には時間がかかる。そこで、３次元図形データ算出部５１２では、具体的には、リガンドＬｉを構成する原子Ａｉｊの３次元位置データに基づいて、リガンドの３次元形状を簡略化した３次元図形データを算出する。たとえば、リガンドＬｉの３次元形状が複雑であっても、計算処理がし易い多面体や球体などの３次元図形に置き換えることで、リガンドＬｉの３次元形状を簡略化することができる。

また、体積算出部５１３は、抽出されたリガンドＬｉの３次元構造データＬＳｉに基づいて、リガンドＬｉの体積Ｖｉを算出する。具体的には、３次元図形データ算出部５１２によって算出された３次元図形データを用いてリガンドＬｉの３次元形状を簡略化した３次元図形の体積Ｖｉを算出する。リガンドＬｉの３次元図形データが単純な３次元図形（多面体や球体）をあらわす場合、体積計算の高速化を図ることができる。また、多面体としては、６面体が計算を単純化するため好ましく、特に直方体であれば計算処理の高速化を実現することができる。

ここで、３次元図形データおよび体積の算出例について説明する。図６は、３次元図形データおよび体積の算出例を示す説明図である。図６において、（ａ）は３次元構造データＬＳｉにより模式的にあらわしたリガンドＬｉである。ここでは、リガンドＬｉを構成する原子数ｍをｍ＝４とする。したがって、リガンドＬｉは原子Ａｉ１〜Ａｉ４を有する分子である。

（ｂ）に、リガンドＬｉの各原子間距離ｄ１〜ｄ６を示す。（ｃ）に示すように、この原子間距離ｄ１〜ｄ６のうち最長の原子間距離ｄ１を規定する２つの原子Ａｉ１，Ａｉ４を結ぶ軸を、リガンドＬｉの長軸Ｌａｘｉとする。この場合、長軸Ｌａｘｉの両端の原子Ａｉ１，Ａｉ４を長軸２原子と称す。

つぎに、（ｄ）に示すように、長軸Ｌａｘｉの一方の原子Ａｉ１が、ＸＹＺ座標系の原点Ｏでかつ長軸ＬａｘｉがＺ軸上に位置するように、リガンドＬｉを回転移動させる。このあと、（ｅ）に示すように、回転移動後の原子Ａｉ１〜Ａｉ４の３次元座標データにより、３次元図形データを算出する。

３次元図形を直方体Ｒｉにする場合、回転移動後の原子Ａｉ１〜Ａｉ４の３次元座標データのうち、Ｘ座標値の最大値および最小値により、直方体ＲｉのＸ軸方向の幅を特定する。同様に、回転移動後の原子Ａｉ１〜Ａｉ４の３次元座標データのうち、Ｙ座標値の最大値および最小値により、直方体ＲｉのＹ軸方向の幅を特定する。同様に、Ｚ軸上の他方の原子Ａｉ４のＺ座標値により、直方体ＲｉのＺ軸方向の幅を特定する。

このＸ軸方向の幅（Ｘ幅）、Ｙ軸方向の幅（Ｙ幅）、およびＺ軸方向の幅（Ｚ幅）が３次元図形データとなる。そして、体積算出部５１３により、Ｘ幅、Ｙ幅、およびＺ幅を乗算することで、直方体Ｒｉで簡略化されたリガンドＬｉの体積Ｖｉを算出することができる。

また、代表リガンド選定部５１４は、体積算出部５１３によって算出された各リガンドＬｉの体積Ｖｉに基づいて、複数の代表リガンドＬＲｋ（ｋ＝１〜Ｋ（Ｋ＞１）：Ｋは代表リガンドの総数）を選定する。具体的には、たとえば、各リガンドＬｉの体積Ｖｉに応じて、複数のグループＧ１〜ＧＫに分類する。そして、分類されたグループＧｋの中からそれぞれ代表リガンドＬＲｋを選定する。

図７は、代表リガンドＬＲｋの選定手法を示す説明図である。図７において、リガンドＬｉは、体積Ｖｉの大きい順に上からソートされている。すなわち、図７ではリガンドＬ５０の体積Ｖ５０が最大で、リガンドＬ７３の体積Ｌ７３が最小である。ここで、体積順にソートされた状態で、ｎ個のリガンドＬ１〜ｎをＫ（図７ではＫ＝３）個のグループＧ１〜ＧＫに分割する。すなわち、グループＧ１〜Ｇ３は、それぞれ体積の大中小のグループをあらわすこととなる。

そして、分割されたグループＧｋ（ｋ＝１〜Ｋ）のうち中央のリガンド（グループＧ１ではリガンドＬ２１、グループＧ２ではリガンドＬ１４７、グループＧ３ではリガンドＬ２５）をそれぞれ代表リガンドＬＲｋとして選定する。すなわち、グループＧ１から選定された代表リガンドＬＲ１は相対的に体積が大きいリガンドの代表であり、グループＧ２から選定された代表リガンドＬＲ２は相対的に体積が中程度のリガンドの代表であり、グループＧ３から選定された代表リガンドＬＲ３は相対的に体積が小さいリガンドの代表である。

なお、ここでは、各グループＧｋから選定されるリガンドは、グループＧｋ内の体積の中央値のリガンドとしたが、各グループＧｋ内において同一順位のリガンドであれば中央値に限らず、最大体積のリガンドでもよく、また最小体積のリガンドでもよい。

また、図５において、第１のドッキングシミュレーション実行部５０４は、標的タンパク質抽出部５０２によって抽出された標的タンパク質の３次元構造データのうち活性部位の３次元構造データに、Ｋ個の代表リガンドＬＲ１〜ＬＲＫの３次元構造データをドッキングさせる。

この第１のドッキングシミュレーション処理は、上述した特許文献１〜４や非特許文献１，２に開示されている公知のドッキングシミュレーションと同様である。この第１のドッキングシミュレーション処理では、ドッキング結果として、標的タンパク質の活性部位と各代表リガンドとの複合体の３次元構造データを出力する。

また、インデュースフィット実行部５０５は、第１のドッキングシミュレーション実行部５０４が実行された結果得られる標的タンパク質の活性部位と各代表リガンドとの複合体の３次元構造データについて、インデュースフィットを実行する。このインデュースフィット処理も、上述した非特許文献１，２に開示されている公知のインデュースフィットと同様である。

また、第２のドッキングシミュレーション実行部５０６は、インデュースフィット実行部５０５が実行された結果得られる、代表リガンドＬＲｋごとの標的タンパク質の活性部位の変形後の３次元構造データと、リガンドＬｉの３次元構造データＬＳｉとのドッキングシミュレーションを実行する。

この第２のドッキングシミュレーション処理は、上述した特許文献１〜４や非特許文献１，２に開示されている公知のドッキングシミュレーションと同様である。この第２のドッキングシミュレーション処理では、ドッキング結果として、代表リガンドＬＲｋごとの標的タンパク質の活性部位の変形後の３次元構造データと、リガンドＬｉの３次元構造データＬＳｉとのドッキングスコアを出力する。ドッキングスコアは、結合自由エネルギーであらわされる。

図８は、インデュースフィットを考慮したドッキングシミュレーションを示す説明図である。図８において、（ａ）は、標的タンパク質の活性部位Ｔの３次元構造データを示している。（ａ）において、活性部位Ｔの表面Ｓには、アミノ酸残基Ａ〜Ｅが存在する。このアミノ酸残基Ａ〜Ｅの３次元構造データが、標的タンパク質の活性部位Ｔの３次元構造データである。また、代表リガンドＬＲｋは原子ａ〜ｃから構成されている。この原子ａ〜ｃの３次元構造データが、代表リガンドＬＲｋの３次元構造データとなる。

（ｂ）は、第１のドッキングシミュレーション実行部５０４による活性部位ＴとリガンドＬＲｋとのドッキング状態を示している。このドッキングシミュレーションにより、アミノ酸残基Ａと原子ａとが結合しており、アミノ酸残基Ｂと原子ｂとが結合しており、アミノ酸残基Ｄと原子ｃとが結合している。これにより、標的タンパク質の活性部位Ｔと各代表リガンドＬＲｋとの複合体の３次元構造データが形成される。

（ｃ）は、（ｂ）に示したドッキング状態からインデュースフィットを実行した状態を示している。代表リガンドＬＲｋが活性部位Ｔにドッキングすることにより、活性部位Ｔｋに変化する。また、（ｃ）では、アミノ酸残基Ｃ，Ｄ，Ｅの３次元位置座標が変化している。

これにより、（ｃ）に示したインデュースフィット処理による変更後の活性部位Ｔｋの３次元構造データが代表リガンドＬＲｋと同数（Ｋ）得られる。すなわち、代表リガンドＬＲＫが３個（Ｋ＝３）である場合、インデュースフィット処理による変更後の活性部位Ｔ１〜ＴＫの３次元構造データが得られる。

図９は、第２のドッキングシミュレーション処理によって得られるドッキングスコアを示す説明図である。図９において、ドッキングスコアＳｋは、変形後の活性部位Ｔｋの３次元構造データと各リガンドＬｉとをドッキングしたときのドッキングスコアＳｋ１〜Ｓｋｎを有する。すなわち、ドッキングスコアＳｋは、ｎ個のドッキングスコアを持つため、変形後の活性部位Ｔ１〜ＴＫから得られる全ドッキングスコア数はｎ×Ｋ個である。

また、図５において、決定部５０７は、第２のドッキングシミュレーション実行部５０６が実行された結果得られるドッキングスコアに基づいて、標的タンパク質の活性部位に相応しいリガンドを決定する。

具体的には、たとえば、図９に示した全ドッキングスコアの中から、最上位のドッキングスコアＳｂが得られたリガンドＬｂを、標的タンパク質の活性部位に相応しいリガンドに決定する。より具体的には、ドッキングスコアは結合自由エネルギーとして算出される負の値である。したがって、図９に示した全ドッキングスコア中、最小となるドッキングスコアが最上位のドッキングスコアとなる。

また、出力部５０８は、決定部５０７によって決定された決定結果を出力する。具体的には、たとえば、図１に示したプリンタ１１３やディスプレイ１０８に決定結果となる最上位のドッキングスコアＳｂが得られたリガンドＬｂの情報（リガンド名、構成原子、３次元画像など）を決定結果として出力する。

なお、上述した標的タンパク質抽出部５０２、選定部５０３（内部の機能的構成も含む）、第１のドッキングシミュレーション実行部５０４、インデュースフィット実行部５０５、第２のドッキングシミュレーション実行部５０６、決定部５０７、および出力部５０８は、具体的には、たとえば、図１に示したＲＯＭ１０２，ＲＡＭ１０３，ＨＤ１０５などの記録媒体に記録されているプログラムを、ＣＰＵ１０１に実行させることによって、またはＩ／Ｆ１０９によって、その機能を実現する。

（ドッキングシミュレーション処理手順）
つぎに、この発明の実施の形態にかかるドッキングシミュレーション装置５００のドッキングシミュレーション処理手順について説明する。図１０は、この発明の実施の形態にかかるドッキングシミュレーション装置５００のドッキングシミュレーション処理手順を示すフローチャートである。

図１０において、まず、選定部５０３による代表リガンド選定処理を実行する（ステップＳ１００１）。つぎに、標的タンパク質の３次元構造データが受け付けられるまで待ち受ける（ステップＳ１００２：Ｎｏ）。そして、受け付けられた場合（ステップＳ：１００２：Ｙｅｓ）、ステップＳ１００３に移行する。このステップＳ１００２の処理は、標的タンパク質抽出部５０２により実行される。

つぎに、ステップＳ１００３において、第１のドッキングシミュレーション実行部５０４により、第１のドッキングシミュレーション処理を実行する（ステップＳ１００３）。このあと、インデュースフィット実行部５０５により、インデュースフィット処理を実行し（ステップＳ１００４）、さらにそのあと、第２のドッキングシミュレーション実行部５０６により、第２のドッキングシミュレーション処理を実行する（ステップＳ１００５）。

そして、決定部５０７により、第２のドッキングシミュレーション処理によって得られたドッキングスコアＳ１〜ＳＫから標的タンパク質に相応しいドッキングスコアＳｂが得られたリガンドＬｂを決定する（ステップＳ１００６）。このあと、出力部５０８により、決定結果を出力する（ステップＳ１００７）。

（代表リガンド選定処理手順）
つぎに、図１０に示した代表リガンド選定処理（ステップＳ１００１）について説明する。図１１は、図１０に示した代表リガンド選定処理手順を示すフローチャートである。図１１において、ｉ＝１とし（ステップＳ１１０１）、リガンド抽出部５１１により、リガンドＤＢ４００からリガンドＬｉの３次元構造データＬＳｉを抽出する（ステップＳ１１０２）。

つぎに、体積算出部５１３により、リガンドＬｉの体積算出処理を実行する（ステップＳ１１０３）。そして、ｉ＞ｎか否かを判断する（ステップＳ１００４）。ｉ＞ｎでない場合（ステップＳ１００４：Ｎｏ）、未抽出のリガンドが存在するため、ｉをインクリメントして（ステップＳ１１０５）、ステップＳ１１０２に戻る。

一方、ｉ＞ｎである場合（ステップＳ１１０４：Ｙｅｓ）、図７に示したように、代表リガンド選定部５１４により、代表リガンドＬＲ１〜ＬＲＫを選定する（ステップＳ１１０６）。この代表リガンド選定処理によれば、インデュースフィットの対象となるリガンド数を、抑制することができる。特に、リガンドＬ１〜Ｌｎを体積の大きさによりグループ分けして、グループを代表するリガンドを選定することにより、全リガンドＬ１〜Ｌｎを網羅することができる。

（体積算出処理）
つぎに、図１１に示した体積算出処理（ステップＳ１１０３）について説明する。図１２は、図１１に示した体積算出処理手順を示すフローチャートである。図１２において、リガンドＬｉの原子数ｍを検出する（ステップＳ１２０１）。つぎに、ｍ≧２であるか否かを判断する（ステップＳ１２０２）。ｍ≧２でない場合（ステップＳ１２０２：Ｎｏ）、原子をＸＹＺ座標系の原点Ｏに設定する（ステップＳ１２０３）。そして、ステップＳ１２０８に移行する。

一方、ｍ≧２である場合（ステップＳ１２０２：Ｙｅｓ）、図６の（ｃ）に示したように、長軸２原子を探索し（ステップＳ１２０４）、図６の（ｄ）に示したように、リガンドＬｉの３次元構造データＬＳｉを移動／回転させる（ステップＳ１２０５）。そして、移動／回転後の全原子の座標値を算出する（ステップＳ１２０６）。

そして、全原子の座標値のうち、Ｘ座標値の最大値／最小値、Ｙ座標値の最大値／最小値を特定し（ステップＳ１２０７）、リガンドＬｉの３次元形状を簡略化した直方体のＸ軸方向の幅（Ｘ幅）、Ｙ軸方向の幅（Ｙ幅）、Ｚ軸方向の幅（Ｚ幅）を算出する（ステップＳ１２０８）。具体的には、たとえば、下記式（１）〜（３）により算出する。

Ｘ幅＝Ｘｍａｘ−Ｘｍｉｎ＋１．４・・・（１）
Ｙ幅＝Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ＋１．４・・・（２）
Ｚ幅＝ｄ＋１．４・・・・・・・・（３）

ＸｍａｘはリガンドＬｉの全原子のＸ座標値の中の最大値、ＸｍｉｎはリガンドＬｉの全原子のＸ座標値の中の最小値、ＹｍａｘはリガンドＬｉの全原子のＹ座標値の中の最大値、ＹｍｉｎはリガンドＬｉの全原子のＹ座標値の中の最小値、ｄは長軸２原子間距離である。なお、式（１）〜（３）の「１．４」は、Ｘ幅〜Ｚ幅の値が０にならないようにするための値であり、正の値（特に１以上）であればよい。そして、算出されたＸ幅〜Ｚ幅を乗算することにより、リガンドＬｉの３次元形状を簡略化した直方体の体積Ｖｉを算出する（ステップＳ１２０９）。これにより、リガンドＬｉの体積Ｖｉを代表リガンドＬＲｋの選別の指標とすることができる。

（第１のドッキングシミュレーション実行処理手順）
つぎに、図１０に示した第１のドッキングシミュレーション実行処理（ステップＳ１００３）について説明する。図１３は、図１０に示した第１のドッキングシミュレーション実行処理手順を示すフローチャートである。図１３において、ｋ＝１とし（ステップＳ１３０１）、標的タンパク質の活性部位Ｔの３次元構造データに、代表リガンドＬＲｋの３次元構造データをドッキングさせる（ステップＳ１３０２）。

つぎに、ドッキングにより、標的タンパク質の活性部位Ｔと代表リガンドＬＲｋとの複合体の３次元構造データを算出する（ステップＳ１３０３）。そして、ｋ＞Ｋ（Ｋ＝代表リガンドの総数）か否かを判断する（ステップＳ１３０４）。ｋ＞Ｋでない場合（ステップＳ１３０４：Ｎｏ）、ｋをインクリメントして（ステップＳ１３０５）、ステップＳ１３０２に戻る。一方、ｋ＞Ｋである場合（ステップＳ１３０４：Ｙｅｓ）、ステップＳ１００４に移行する。

（インデュースフィット処理）
つぎに、図１０に示したインデュースフィット実行処理（ステップＳ１００３）について説明する。図１４は、図１０に示したインデュースフィット実行処理手順を示すフローチャートである。図１３において、ｋ＝１とし（ステップＳ１４０１）、標的タンパク質の活性部位Ｔと代表リガンドＬＲｋとの複合体の３次元構造データをインデュースフィットする（ステップＳ１４０２）。これにより、図８の（ｂ），（ｃ）に示したように、活性部位Ｔが活性部位Ｔｋに変形し、これに伴い、活性部位Ｔの原子の３次元座標も変化する。

そして、この変形後の活性部位Ｔｋの３次元構造データを算出する（ステップＳ１４０３）。そして、ｋ＞Ｋか否かを判断する（ステップＳ１４０４）。ｋ＞Ｋでない場合（ステップＳ１４０４：Ｎｏ）、ｋをインクリメントして（ステップＳ１４０５）、ステップＳ１４０２に戻る。一方、ｋ＞Ｋである場合（ステップＳ１４０４：Ｙｅｓ）、ステップＳ１００５に移行する。

（第２のドッキングシミュレーション実行処理手順）
つぎに、図１０に示した第２のドッキングシミュレーション実行処理（ステップＳ１００５）について説明する。図１５は、図１０に示した第２のドッキングシミュレーション実行処理手順を示すフローチャートである。図１５において、ｋ＝１とし（ステップＳ１５０１）、ｉ＝１とする（ステップＳ１５０２）。つぎに、標的タンパク質の変形後の活性部位Ｔｋの３次元構造データに、代表リガンドＬＲｋの３次元構造データをドッキングさせる（ステップＳ１５０３）。

つぎに、ドッキングにより、図９に示したようなドッキングスコアＳｋｉを算出する（ステップＳ１５０４）。そして、ｉ＞ｎ（ｎはリガンドの総数）か否かを判断する（ステップＳ１５０５）。ｉ＞ｎでない場合（ステップＳ１５０５：Ｎｏ）、ドッキングしていないリガンドが存在するため、ｉをインクリメントして（ステップＳ１５０６）、ステップＳ１５０３に戻る。

一方、ｉ＞ｎである場合（ステップＳ１５０５：Ｙｅｓ）、ｋ＞Ｋか否かを判断する（ステップＳ１５０７）。ｋ＞Ｋでない場合（ステップＳ１５０７：Ｎｏ）、ｋをインクリメントして（ステップＳ１５０８）、ステップＳ１５０２に戻る。一方、ｋ＞Ｋである場合（ステップＳ１５０７：Ｙｅｓ）、ステップＳ１００６に移行する。

このように、この発明の実施の形態によれば、ある程度計算精度を落とした状態においても、従来よりも高精度のドッキングスコアを得ることができる。これにより、薬物活性があるにも関わらずドッキングスコアが下位に位置するリガンドの救い上げが可能となる。

以上説明したように、この発明のドッキングシミュレーションプログラム、該プログラムを記録した記録媒体、ドッキングシミュレーション装置、およびドッキングシミュレーション方法によれば、ドッキングシミュレーションの計算精度を低く抑えつつもドッキングシミュレーション結果の高精度化を図ることにより、新薬開発期間の短縮化および新薬の原価低減を図ることができるという効果を奏する。またこれにより、開発費用の削減や、動物実験の削減も図ることができる。

なお、本実施の形態で説明したドッキングシミュレーション方法は、予め用意されたプログラムをパーソナル・コンピュータやワークステーション等のコンピュータで実行することにより実現することができる。このプログラムは、ハードディスク、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等のコンピュータで読み取り可能な記録媒体に記録され、コンピュータによって記録媒体から読み出されることによって実行される。またこのプログラムは、インターネット等のネットワークを介して配布することが可能な伝送媒体であってもよい。

以上のように、本発明にかかるドッキングシミュレーションプログラム、該プログラムを記録した記録媒体、ドッキングシミュレーション装置、およびドッキングシミュレーション方法は、任意のタンパク質の活性部位にリガンド（薬剤候補化合物）をドッキングさせて結合親和性を図るドッキングシミュレーションに有用である。

（付記１）リガンドの３次元構造データの集合の中から、前記全リガンドを代表する複数の代表リガンドの３次元構造データを選定させる選定工程と、
前記選定工程によって選定された各代表リガンドの活性部位の３次元構造データと標的タンパク質の３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行させる第１のドッキングシミュレーション実行工程と、
前記第１のドッキングシミュレーション実行工程が実行された結果得られる前記標的タンパク質の活性部位と前記各代表リガンドとの複合体の３次元構造データについて、インデュースフィットを実行させるインデュースフィット実行工程と、
前記インデュースフィット実行工程が実行された結果得られる、前記代表リガンドごとの前記標的タンパク質の活性部位の変形後の３次元構造データと、前記リガンドの３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行させる第２のドッキングシミュレーション実行工程と、
前記第２のドッキングシミュレーション実行工程が実行された結果得られるドッキングスコアに基づいて、前記標的タンパク質の活性部位に相応しいリガンドを決定させる決定工程と、
前記決定工程によって決定された決定結果を出力させる出力工程と、
をコンピュータに実行させるドッキングシミュレーションプログラム。

（付記２）前記選定工程は、
前記リガンドの３次元構造データの集合を前記リガンドの大きさに関する複数のグループに分類して、当該複数のグループの中から前記全リガンドを代表する代表リガンドの３次元構造データをそれぞれ選定させることを特徴とする付記１に記載のドッキングシミュレーションプログラム。

（付記３）前記選定工程は、
前記リガンドごとに、当該リガンドの３次元構造データに基づいて、前記リガンドの体積を算出させる体積算出工程と、
前記体積算出工程によって算出された前記各リガンドの体積に基づいて、前記複数の代表リガンドを選定させる代表リガンド選定工程と、
をコンピュータに実行させることを特徴とする付記１または２に記載のドッキングシミュレーションプログラム。

（付記４）前記リガンドごとに、当該リガンドを構成する原子の３次元位置データに基づいて、前記リガンドの３次元形状を簡略化した３次元図形データを算出させる３次元図形データ算出工程を前記コンピュータに実行させ、
前記体積算出工程は、
前記３次元図形データ算出工程によって算出された前記各リガンドの３次元図形データに基づいて、前記各リガンドの体積を算出させることを特徴とする付記３に記載のドッキングシミュレーションプログラム。

（付記５）前記３次元図形データは６面体の３次元図形データであることを特徴とする付記４に記載のドッキングシミュレーションプログラム。

（付記６）付記１〜付記５のいずれか一つに記載のドッキングシミュレーションプログラムを記録したコンピュータに読み取り可能な記録媒体。

（付記７）リガンドの３次元構造データの集合の中から、前記全リガンドを代表する複数の代表リガンドの３次元構造データを選定する選定手段と、
前記選定手段によって選定された各代表リガンドの活性部位の３次元構造データと標的タンパク質の３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行する第１のドッキングシミュレーション実行手段と、
前記第１のドッキングシミュレーション実行手段が実行された結果得られる前記標的タンパク質の活性部位と前記各代表リガンドとの複合体の３次元構造データについて、インデュースフィットを実行するインデュースフィット実行手段と、
前記インデュースフィット実行手段が実行された結果得られる、前記代表リガンドごとの前記標的タンパク質の活性部位の変形後の３次元構造データと、前記リガンドの３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行する第２のドッキングシミュレーション実行手段と、
前記第２のドッキングシミュレーション実行手段が実行された結果得られるドッキングスコアに基づいて、前記標的タンパク質の活性部位に相応しいリガンドを決定する決定手段と、
前記決定手段によって決定された決定結果を出力する出力手段と、
を備えることを特徴とするドッキングシミュレーション装置。

（付記８）リガンドの３次元構造データの集合の中から、前記全リガンドを代表する複数の代表リガンドの３次元構造データを選定する選定工程と、
前記選定工程によって選定された各代表リガンドの活性部位の３次元構造データと標的タンパク質の３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行する第１のドッキングシミュレーション実行工程と、
前記第１のドッキングシミュレーション実行工程が実行された結果得られる前記標的タンパク質の活性部位と前記各代表リガンドとの複合体の３次元構造データについて、インデュースフィットを実行するインデュースフィット実行工程と、
前記インデュースフィット実行工程が実行された結果得られる、前記代表リガンドごとの前記標的タンパク質の活性部位の変形後の３次元構造データと、前記リガンドの３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行する第２のドッキングシミュレーション実行工程と、
前記第２のドッキングシミュレーション実行工程が実行された結果得られるドッキングスコアに基づいて、前記標的タンパク質の活性部位に相応しいリガンドを決定する決定工程と、
前記決定工程によって決定された決定結果を出力する出力工程と、
を含んだことを特徴とするドッキングシミュレーション方法。

この発明の実施の形態にかかるドッキングシミュレーション装置のハードウェア構成を示すブロック図である。 タンパク質の３次元構造データを示す説明図である。 タンパク質の３次元電子画像を示す説明図である。 リガンドＤＢの記憶内容を示す説明図である。 この発明の実施の形態にかかるドッキングシミュレーション装置の機能的構成を示すブロック図である。 ３次元図形データおよび体積の算出例を示す説明図である。 代表リガンドの選定手法を示す説明図である。 インデュースフィットを考慮したドッキングシミュレーションを示す説明図である。 第２のドッキングシミュレーション処理によって得られるドッキングスコアを示す説明図である。 この発明の実施の形態にかかるドッキングシミュレーション装置のドッキングシミュレーション処理手順を示すフローチャートである。 図１０に示した代表リガンド選定処理手順を示すフローチャートである。 図１１に示した体積算出処理手順を示すフローチャートである。 図１０に示した第１のドッキングシミュレーション実行処理手順を示すフローチャートである。 図１０に示したインデュースフィット実行処理手順を示すフローチャートである。 図１０に示した第２のドッキングシミュレーション実行処理手順を示すフローチャートである。

符号の説明

４００ リガンドＤＢ
５００ ドッキングシミュレーション装置
５０１ タンパク質ＤＢ
５０２ 標的タンパク質抽出部
５０３ 選定部
５０４ 第１のドッキングシミュレーション実行部
５０５ インデュースフィット実行部
５０６ 第２のドッキングシミュレーション実行部
５０７ 決定部
５０８ 出力部
５１１ リガンド抽出部
５１２ ３次元図形データ算出部
５１３ 体積算出部
５１４ 代表リガンド選定部
Ｌｉ リガンド
ＬＲｋ 代表リガンド

Claims (5)

1. リガンドの３次元構造データの集合の中から、前記全リガンドを代表する複数の代表リガンドの３次元構造データを選定させる選定工程と、
   前記選定工程によって選定された各代表リガンドの活性部位の３次元構造データと標的タンパク質の３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行させる第１のドッキングシミュレーション実行工程と、
   前記第１のドッキングシミュレーション実行工程が実行された結果得られる前記標的タンパク質の活性部位と前記各代表リガンドとの複合体の３次元構造データについて、インデュースフィットを実行させるインデュースフィット実行工程と、
   前記インデュースフィット実行工程が実行された結果得られる、前記代表リガンドごとの前記標的タンパク質の活性部位の変形後の３次元構造データと、前記リガンドの３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行させる第２のドッキングシミュレーション実行工程と、
   前記第２のドッキングシミュレーション実行工程が実行された結果得られるドッキングスコアに基づいて、前記標的タンパク質の活性部位に相応しいリガンドを決定させる決定工程と、
   前記決定工程によって決定された決定結果を出力させる出力工程と、
   をコンピュータに実行させるドッキングシミュレーションプログラム。
2. 前記選定工程は、
   前記リガンドの３次元構造データの集合を前記リガンドの大きさに関する複数のグループに分類して、当該複数のグループの中から前記全リガンドを代表する代表リガンドの３次元構造データをそれぞれ選定させることを特徴とする請求項１に記載のドッキングシミュレーションプログラム。
3. 請求項１または２に記載のドッキングシミュレーションプログラムを記録したコンピュータに読み取り可能な記録媒体。
4. リガンドの３次元構造データの集合の中から、前記全リガンドを代表する複数の代表リガンドの３次元構造データを選定する選定手段と、
   前記選定手段によって選定された各代表リガンドの活性部位の３次元構造データと標的タンパク質の３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行する第１のドッキングシミュレーション実行手段と、
   前記第１のドッキングシミュレーション実行手段が実行された結果得られる前記標的タンパク質の活性部位と前記各代表リガンドとの複合体の３次元構造データについて、インデュースフィットを実行するインデュースフィット実行手段と、
   前記インデュースフィット実行手段が実行された結果得られる、前記代表リガンドごとの前記標的タンパク質の活性部位の変形後の３次元構造データと、前記リガンドの３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行する第２のドッキングシミュレーション実行手段と、
   前記第２のドッキングシミュレーション実行手段が実行された結果得られるドッキングスコアに基づいて、前記標的タンパク質の活性部位に相応しいリガンドを決定する決定手段と、
   前記決定手段によって決定された決定結果を出力する出力手段と、
   を備えることを特徴とするドッキングシミュレーション装置。
5. リガンドの３次元構造データの集合の中から、前記全リガンドを代表する複数の代表リガンドの３次元構造データを選定する選定工程と、
   前記選定工程によって選定された各代表リガンドの活性部位の３次元構造データと標的タンパク質の３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行する第１のドッキングシミュレーション実行工程と、
   前記第１のドッキングシミュレーション実行工程が実行された結果得られる前記標的タンパク質の活性部位と前記各代表リガンドとの複合体の３次元構造データについて、インデュースフィットを実行するインデュースフィット実行工程と、
   前記インデュースフィット実行工程が実行された結果得られる、前記代表リガンドごとの前記標的タンパク質の活性部位の変形後の３次元構造データと、前記リガンドの３次元構造データとのドッキングシミュレーションを実行する第２のドッキングシミュレーション実行工程と、
   前記第２のドッキングシミュレーション実行工程が実行された結果得られるドッキングスコアに基づいて、前記標的タンパク質の活性部位に相応しいリガンドを決定する決定工程と、
   前記決定工程によって決定された決定結果を出力する出力工程と、
   を含んだことを特徴とするドッキングシミュレーション方法。
   
   

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