JP2007171186A - 試料検出システム - Google Patents
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Abstract
【課題】光と試料内の目標検体との間の相互作用を強化するためのシステムを提供する。
【解決手段】試料検出システムであって、第１の屈折率を有し、目標検体を含む試料と、その試料を囲む、第１の屈折率より大きい第２の屈折率を有する最上層及び第１の屈折率より大きい第３の屈折率を有する基板と、を含む反共振導波路と、試料内へ光を誘導して試料内の反共振光学モードを生成する低出力光源と、試料内を伝播する光と前記目標検体との相互作用を検出する分析システムと、を含む検出装置と、からなることを特徴とする。
【選択図】図１
【解決手段】試料検出システムであって、第１の屈折率を有し、目標検体を含む試料と、その試料を囲む、第１の屈折率より大きい第２の屈折率を有する最上層及び第１の屈折率より大きい第３の屈折率を有する基板と、を含む反共振導波路と、試料内へ光を誘導して試料内の反共振光学モードを生成する低出力光源と、試料内を伝播する光と前記目標検体との相互作用を検出する分析システムと、を含む検出装置と、からなることを特徴とする。
【選択図】図１
Description
本発明は、試料検出システムに関する。
過去数年、生物材料を自動検出する多くの異なる方法が提案および開発されてきた。これらは一般に、抗体、核酸（例えばＤＮＡチップ）、あるいは酵素等の生物有機体または生物分子を、特定の目標検体と結合する生物認識素子として頻繁に利用するバイオセンサやバイオチップ読取り装置である。目標の特定の結合は、認識信号により監視することができる。
今日利用できる最も感度の高い検出技術の一つは、着色料でラベル付けされた目標の蛍光励起に基づくものである。現在の検出装置の大多数は二つのカテゴリのいずれかに含まれる。第１のものは、ＣＣＤ検出器を備えた白色光源（通常は高出力アーク灯）を使用し、第２のものは光電子増倍管（ＰＭＴ）集光によるレーザー励起を走査技術と組み合わせて使用する。検出要件を満たすべく、蛍光スキャナは通常、１μｍ2当たり少なくとも２〜５蛍光体の検出感度、１０μｍ（ピクセル・サイズ）以上の解像度、および５桁のダイナミックレンジを有している。
あらゆる蛍光波長に基づく読み取りの一般的な短所は、蛍光分子との相互作用の制約に起因して励起光の利用が比較的非効率な点である。
光導波路を用いて相互作用を向上させる蛍光読取り装置が提案されている。従来の導波路による方法の一般的な短所は、屈折率が周辺材料（例えばガラスポリマー、ＰＤＭＳ）の屈折率より小さいため物質（例えば、関心対象の分子を含む液体）自体が光導波路として利用されない点である。
光と試料内の目標検体との間の相互作用を強化すべく改良された小型センサについて記載する。発光ダイオード（ＬＥＤ）、レーザーダイオード（ＬＤ）または超光発光ダイオード（ＳＬＥＤ）等の、但しこれに限定されない、比較的低出力の光源からの光が試料内へ結合される。上記において光源がＬＥＤ、ＬＤまたはＳＬＥＤのいずれかであるように述べているが、従来のより高出力の光源もまた反共振導波路結合と合わせて利用することができる。
試料への光の入射角を制御することにより、反共振導波路モードが生成される。反共振モードにより、試料自体が目標分子と光との間の相互作用を結果的に増大させる光導波路として機能することができる。光保持素子が、導波路内で光を保持する機能を果たして更に効率を向上させる。
図１に、光検出システム１００の一実施形態の側面図を示す。光源１０４および／またはレンズシステム１０８が試料１１６内へ光線１１２を導く。実施される試験に応じて、光線１１２内の光は、干渉性でも非干渉性でもよい。干渉性の光を用いる場合、光源１０４は通常、レーザーである。他の場合に白色光または発光ダイオードを用いてもよい。
光線１１２は、入射角１２０で試料１１６へ入射する。本明細書で用いる用語「光」、「光線」、「光の」は、紫外、可視、赤外、および遠赤外並びにテラヘルツ放射を含む幅広い周波数範囲を指すものと広義に解釈されたい。本明細書で用いる入射角とは、表面１２８の法線１２４に関する角度である。入射角は、反共振誘導光波（ＡＲＧＯＷ）または光学モードが試料１１６内に設定できるように慎重に選ばれる。
試料１１６は通常、分析される目標検体（例えば生物学的分子）を含有する液体の薄膜である。試料１１６はまた、分析される検体を含有する気体またはエアロゾルであってもよい。試料が気体またはエアロゾルである場合、試料を含んでいるチャンバ周辺を囲む密封材が基板１３２と被覆層１３６との間で気体を保持する。試料１１６の厚さは通常、試料の分析に用いる光の波長よりも大きく保たれる。
基板１３２および被覆層１３６は試料１１６の側面で接している。基板１３２および被覆層１３６は通常、ガラス等の透明な材料から作られている。一実施形態において、基板１３２および被覆層１３６にガラス製スライドを用いている。基板および被覆層の屈折率は、試料１１６内で反共振波の生成を容易にすべく試料１１６の屈折率より僅かに大きい。基板１３２および被覆層１３６の例証的な屈折率が１．４〜１．８の間であり、液体試料１１６の屈折率は１．２〜１．４の間であるが、これ以外に屈折率が広範囲にわたっていてよい。
屈折率がより高い２種の材料に挟まれた試料を通って伝播する反共振誘導光波（ＡＲＧＯＷ）の生成に用いる実際の条件は、スラブ導波路構造に沿って伝播する平面波のヘルムホルツ方程式の固有解を計算することにより得られる。電場Ｅの一般ヘルムホルツ方程式は次式で与えられる。
スラブ導波路構造内でｘ方向に沿って伝播する平面波を仮定し、波をｚ方向に拘束するならば、ヘルムホルツ方程式に対して以下の解が得られる。
ここに、Ｅは電場、Ｅ〜（ｚ）はそのｚ依存度、ｋxは波数ベクトルのｘ成分を表わす。ｋ→0は光真空波数ベクトル、ｎは材料の屈折率である。
この場合、ヘルムホルツ方程式は次式に縮約される。
固有解Ｅ〜（ｚ）はｋxにより、あるいは便宜的に次式で定義される、いわゆる有効屈折率ｎeffにより特徴付けることができる。
先に述べたスラブ率誘導導波路構造において、上式を数値的に解くことにより多数の固有解Ｅ〜（ｚ）が得られる。これらの固有解は光学モードと呼ばれる。式３および式４はまた、各々の屈折率ｎeffおよびこれらのモード閉じ込め係数Γの計算を可能にする。
図６に光学モードの例を示す。図６において、ガラスプレート６０２、６０４の間に配置された液体試料６００の断面を横断して、反共振強度パターン６１２、６１６、６２０がプロットされている。試料を横断する典型的な屈折率は、ｙ軸６０６に沿って与えられている。試料６００に沿った距離をｘ軸６０８に与える。例証的な第１の光学モードを、正規化された強度パターン６１２により、第２の光学モードを正規化された強度パターン６１６により、また第３の光学モードを正規化された強度パターン６２０により示す。
閉じ込め係数Γは、導波路コアに拘束された光強度の割合に一致する。試料内の目標分子と光線との間の最大相互作用を得るべく、試料または検体自体が導波路コアとして機能する。コアはクラッディング層、通常は試料に直接接する媒質の部分、に囲まれている。今後クラッディングに言及する場合、「クラッディング層」は試料のいずれかの側に直接置かれた媒質の部分を指すものとする。クラッディング層の厚さは広範囲の中から選択することができるが、通常の厚さは媒質内を伝播する光の数波長分である。
本明細書において、コアがクラッディング層より小さい屈折率を有する導波路と定義された「反共振」導波路の場合、９０％またはそれ以上のかなり大きい閉じ込め係数を有する多くの光学モードを見出すことができる。これらのモード（または固有解）は、コア層材料の屈折率ｎに近い（通常は僅かに小さい）、有効屈折率ｎeffにより特徴付けられる。コアの厚さが伝播する光の波長に比べて大きい場合、関心対象であるこれらのモードのｎeffはコアｎの屈折率に近づく。
各々の固有モードは、導波路における光線を特定の入射角に導くことにより励起することができる。入射角は、有効屈折率ｎeffに対応している。図２に、スラブ導波路２００の一形状を示し、ここに検体２０４の屈折率はｎ、基板２０８および被覆層２１２の屈折率はｎ’、また周辺環境２１６の屈折率はｎ”である。図２の構造に対する最適入射角γ（ｎeff）２２０は次式により導かれる。
検体２０４の厚さ２２０（通常は導波路コア直径ｄcore＝１０〜１００μｍ）が、入射光の波長（λ＝０．３．．．２μｍ）と比較して大きい場合、式５の近似が受容できる。式４を用いる近似により、有効屈折率ｎeffを検体屈折率ｎで置換することが許される。置換の結果、入射角が検体、コア層および外界の屈折率だけに依存するようになる。
検体の屈折率の典型的な組として、水（ｎ＝１．３４）、ガラス・クラッディング層（ｎ’＝１．５）、および空気または真空の周辺環境（ｎ”＝１）が挙げられる。一例として、空気周辺環境においてガラス・クラッディングを用い、試料または検体の屈折率に基づいてＡＲＧＯＷモードを生成するための適切な入射角γ”の一覧を図３の表１に示す。
図４は、図３に示すデータをプロットしたものである。曲線４０４に示すように、入射角は、試料屈折率が減少するにつれて増大する。試料屈折指数が１．１５未満（ｎ ＜１．１５）の場合、導波路ファセット内へ光を結合させて所望の反共振モードを生成するのは極めて困難である。ｎ＞１．１５の場合でも、反共振モードを生成するための最適な角度は依然として、試料内へ大量の光を結合させるのに適した角度より大きい。大きい角度は、ファセットへ大きい角度で当てるべく直径がより小さい光線の利用を強いるため、困難が生じ、大きい角度を用いることで反射損失が大幅に増大する。
図５に、大きい入射角により生じる損失を最小限に抑える図２の代替的な構造を示す。図５において、入口ファセット５０４は傾いている。入射光線５０８が入口ファセット５０４へ垂直に入射した場合にファセットにおける反射が最小になる。傾斜角γ’を調整して、光線がファセット５０４へ垂直に入射し、且つ反共振モードを生じるのに適した角度φ’でクラッディングおよび試料界面５０６に当たるようにすることにより、ファセットからの反射を最小限に抑えながら所望の反共振モードを生成することができる。
図３に、各種の検体屈折率に対応する図５の構造の傾斜角度γ’を示す。入口ファセット５０４を傾けることにより、最小ｎ＝１までの範囲の屈折率を有する検体内での反共振光波の生成が可能になる。屈折率が小さい試料内での反共振光波の生成により、気体およびエアロゾル試料が使用可能になる。この場合、媒質の屈折率より小さくなるように周囲媒質ｎ”の屈折率を選択することにより、反共振導波路モードを高めても漏出損失が許容範囲内に収まる。
図２、５に２種の形状および端部ファセットの設計を示しているが、これらの形状は単に例として提供するものである。他の形状および端部ファセットの設計を用いて、反共振伝播波へ光を結合することも可能である。他の形状には、上述の端部が角ばったファセットやスラブ構造以外に湾曲した端部ファセットや円筒状の試料形状が含まれる。試料内で反共振波を生成すべくこれら他の形状へ光を結合する方法は、これらの形状についての一般ヘルムホルツ方程式を数学的または数値的に解くことにより決定できる。このような計算は当業者には公知である。従って、本発明の範囲は、本明細書で説明する特定の例に限定されるものではない。
図７は、試料からの実際の蛍光強度出力を、試料への励起光の結合角の関数としてプロットしたものである。後述するように、図７で実験的に得られた結果は、さまざまな光入射角における理論的な期待結合効率とよく一致する。
図７のグラフを生成すべく、単一の青色高出力ＬＥＤからの励起光を、２枚のガラス製スライドの間で配置された液体膜の面へさまざまな角度で結合した。励起光は、液体膜内でフルオレセイン着色料を励起して、膜の全領域（面積２５×７５ｍｍ2）にわたり蛍光が得られた。この結果生じた蛍光は次いで測定された。
測定された単位面積当たりの蛍光強度は、ＬＥＤからの全励起出力を試料内の小さい点（例えば３×３ｍｍ2）へ（上部から）垂直に集光させることにより得られたもの同様であった。ＡＲＧＯＷ内へ光を結合し、特に、ガラス製スライド間に光を導くことにより、励起光をより効率的に利用することで結果的に得られる蛍光が向上する。これは、励起光が試料面に垂直に入射された場合に通常の蛍光検出に匹敵し、結果的に光の大部分が透過される。反共振導波路の励起を用いて、試料自体がガラス製スライド間に励起光を導いて、光と蛍光分子との間の相互作用の期間を長引かせる。図７は、蛍光強度を励起光の結合角度の関数としてプロットしたものである。最適結合効率の実験値は理論的に予測された値との極めてよく一致している。
図６に、ガラス／水／ガラス反共振導波路の３種の反共振モードの屈折率の断面形状および正規化されたモード強度を示す。反共振モードは、波長４８０ｎｍの光および２枚のガラス製スライド間の厚さ１５μｍの液体膜を仮定して計算された。液体膜内のこれらのモードについて予測された閉じ込め係数は極めて大きい。最初の３種のモード閉じ込め係数についてΓ＝０．９、０．８および０．５５が各々得られた。
各モードは、入射角φ（図１の角度１２０）を調整することにより個別に励起させることができる。閉じ込め係数が最も大きい反共振モードは、視射角φ＝４６．５°で励起させることができる。ガラスの厚さが伝播光の波長に比べて大きい（赤外光を用いる場合でも）ため、ガラス・クラッディングの厚さの変化は通常、この角度に影響を及ぼさない。液体膜の厚さの変化により最適な入射角が変わる場合がある。しかし、計算からその影響は極めて小さいことがわかる。液体膜の厚さを１５μｍから５μｍへ減らしても、最適視射角φは約４６．５°から約４６．６°に僅かに変わるに過ぎない。約０．５°のウインドウ内では、閉じ込め係数がかなり大きいモードが多数利用できるため、最適視射角が僅かに変化しても実際のシステムには問題が生じない。
光の波長の変化もまた最適入射角を僅かに変化させる。例えば、赤外光（〜１５００ｎｍ）で青色光（〜４８０ｎｍ）を置換しても、最適入射角は約１．８°しか変わらない。入射角に小さい影響しか及ぼさない異なる波長に対する異なる拘束条件と比較して、ガラスと水の散乱の差異の方がより大きい影響を及ぼす。
システム全体として光の周波数および試料の厚さの変化を受容する能力があれば、並行分析技術にとって理想的である。これらは、各種の目標検体の組成または存在を決定すべくいくつかの異なる試験が並行して行なわれる高度なシステムにおいて特に有用である。図８に、数種の周波数の光８０４、８０８、８１２を同時に受光する試料８００の上面図を示す。光の各周波数は、試料に対して実行される異なる試験に対応付けることができる。
上の議論において、図９に示すように屈折率がステップ状のものに対して分析が行なわれた。しかし、ＡＲＧＯＷの生成は、このような屈折率断面に限定されない。図９〜１４に、他の屈折率断面を示し、クラッディングおよび試料を通る屈折率が縦軸にプロットされ、クラッディングおよび試料の横断面に沿った距離が横軸に沿ってプロットされている。既に述べたように、クラッディング層の厚さは決定的でなく、広い範囲の中から選択することができる。クラッディングを形成するアプリケーションおよび方法に応じて、一つの例証的な実施形態におけるクラッディングの厚さは約１ｍｍ（例えば、ガラス製スライドを用いた場合）である。他の場合に、クラッディングを極めて薄く、伝播光の３または４波長分として選択することができる。
図１０に、クラッディング領域１００４が試料領域１００８を囲む２段のステップ関数を示す。クラッディング領域１００４は、屈折率に２段のステップを含む。コーティングを用いて検体または試料の他の部分が試料チャンバまたは媒質の壁に付着するのを防ぐシステムは、このような屈折率形状を示す場合がある。例えば、ガラス媒質を被覆するグラッディング領域１００４で使用するテフロン（登録商標）・コーティングが典型的な例である。テフロン（登録商標）の屈折率は１．３８であり、ガラス媒質１０１２の屈折率（約１．４４）と水を主体とする試料屈折率との間にある。
図１１に、試料自体は屈折率が一定である必要がないことを示す。図１１は、媒質を通って異なる速度で流れる（例えば、混合物の相分離を生じる）流体試料が呈する放物線状の屈折率断面形状を示す。他の単調増加する（試料の端からクラッディング層を通って単調増加する）屈折率を図１２〜１４に示す。グラッディング領域を通って単調増加する屈折率は、クラッディング層から生じる恐れのある反射を最小限に抑える。
図１に戻るに、試料内にＡＲＧＯＷ伝播波が発生したならば、結果的に生じる光と試料内容との相互作用を分析して情報を得ることができる。一実施形態において、図１の検出器１４０は、試料を通って伝播する光を検出する。別の実施形態では、図１の検出器１４４は、試料により散乱または屈折された光を検出する。検出したい目標（例えばバイオエージェント）および使用する特定の検出技術に応じて、検出器１４０、１４４は、回折格子、プリズム、ブラッグ反射体、または共振器等の波長感応素子を含んでいてよい。
波長感応素子により、署名や、特定の生物又は化学因子の識別が可能になる。検出器１４０、１４４はまた、波長感応素子を、鏡やレンズを含む従来の光学またはマイクロ光学系と統合することができる。いくつかの実施形態において、検出器は光信号を電気信号に変換する手段を含んでいてよい。このような変換は、電荷結合素子、光検出器、あるいは各種変換装置の任意のものを用いて実現できる。電気信号に変換されたならば、検出器１４０、１４４の出力をマイクロプロセッサ（図示せず）等の電気プロセッサを用いて分析することができる。
図１の検出器１４０は、試料１１６が発した光を検出する。一実施形態において、試料１１６が発した光は検出器に結合されたプロセッサにより分析されて、試料１１６内における化学、環境、または生物分子の有無が判定される。また検出器１４０の出力を用いて、試料１１６内の分子の特徴を分析することもできる。
放射された光を検出する代わりに、検出器アレイ１４４等の第２の検出システムにより、試料１１６により散乱その他の仕方で出力された光を検出することができる。散乱光は、試料１１６内の分子による光の反射または屈折により生じる場合がある。
更に別の実施形態において、試料１１６から出力された光は、試料内の化学物質が生物材料に結合して得られた蛍光により生じる場合がある。試料内を伝播する反共振する光等の励起光源が存在する場合に、結合の結果蛍光が生じる。エバネセント場の代わりに試料を通って伝播する反共振波を用いて、システムの感度を向上させることができる。
提示した例以外に、他の多くの光検出および感知技術をセンサ１４０および１４４に使用することができる。これらの技術は、単色または多色光誘起内部蛍光あるいは標識分子からの蛍光、および蛍光の操作から導かれるアプリケーション、例えば蛍光寿命画像顕微鏡法（ＦＬＩＭ）、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）、蛍光相関分光法（ＦＣＳ）等、光散乱または振動分光学（ラーマン、ＩＲ）、あるいはキラル媒質、とりわけ円偏光二色性（ＣＤ）等の光学活性を利用する分光アプリケーションを含むが、これに限定されない。
引き続き図１を参照するに、光検出システム１００を、被覆層１３６の上方から試料１１６内へ光線１１２を導く光源１０４および／またはレンズシステム１０８と共に示している。図１５により具体的に示すように、この光入力構成の代替方式が可能である点を理解されたい。例えば、光検出システム１５０において、光源１０４’および／または光学系１０８’は、基板１３２の下方から光線１１２’を試料１１６内へ導くように構成されている。図１の光源構成と関連して先に述べた仕方で適切な入射角を決定することができる。
光源１０４および／またはレンズシステム１０８の利用に加え、光学システム１６０に光源１０４’および／またはレンズシステム１０８’が光線１１２を届けるべく用意されている。本システムにおいて、明確な動作特性を有する着色タグを励起するために、明確に異なる波長で光を放射すべく光源１０４および１０４’を選択することができる。あるいは、光源１０４および１０４’は、動作時間の重なりを避けるべく光源１０４、１０４の動作を制御するシステムで用いられた場合、類似の波長範囲で動作することができるため、不要な光の相互作用が最小限に抑えられる。例えば、光源１０４、１０４’の制御を高速でオン／オフ切り替えすることは、不要な重なりを回避する一実装方式である。また、上記の実施形態における適切な入射角は、先に述べた手順の利用から得られる。また、複数の周波数にまたがる光線は、より干渉の少ない光線を有する光源を用いて導波路（すなわち、試料１１６、基板１３２および被覆プレート１３６）に結合できるため、異なる励起周波数を有する着色料を励起することができる。
図１７を参照するに、図２、５に関する議論において、端部ファセットの設計に異なる形状を用いてもよいことが示されている。図２において、端部ファセットはほぼ平坦で水平方向に垂直な端部に沿うのに対し、図５は傾斜した入口ファセット構成を示す。また、基板と被覆層は、互いに異なるサイズであってよい。例えば、光学システム１７０において基板１３２’は被覆層１３６’よりか相当に長い。次いで、光源１０４は、光線１１２が被覆層１３６’の端部ファセットを通る適切な入射角で試料１１６に入射するように配置される。このように、基板１３２、１３２’および被覆層１３６、１３６’は、長さや厚さが同じでなくても、また互いに対称でなくてもよい。
上述のように、反共振導波路を利用することにより、励起光をスライドガラス間に導くことができ、従って、励起光と蛍光分子の間の相互作用を増大させる。従って、反共振導波路の概念は、光源からの光をより効率的に使用する。しかし、光が導波路から最も多く逃げる可能性があるのは周囲の端部ファセット１０５２であり、これは図１８に示すように導波路１０５０の全周にわたり伸びている。導波路１０５０の端部ファセット１０５２では光が密封されないため、光線１１２、１１２’の一部（図１５〜１７）が失われる恐れのある場所である。反共振導波路内で光線１１２（１１２’）の密封を増大すべく、光保持素子１０５４（図１９の上面図および図２０の側面図に示す）を提供する。光保持素子１０５４は、金属鏡材料または誘電ブラッグ鏡等の反射材で作られており、導波路１０５０の界面端部ファセット１０５２と密に係合すべく大きさが設定された単一の一体型３面素子として構成されている。光保持素子１０５４が端部ファセット１０５２の周囲に配置されている場合、開口端１０５６から挿入された光１１２（１１２’）は導波路内に含まれて、励起効率を増大させる。
図２２に、代替的な光保持素子１０５４’を示す。本設計において、反射材は端が閉じている。特に、その端部は、反共振導波路内へ光が結合可能な位置だけへ伸びており、開口端１０５６を部分的に覆う程度に含まれていてよい。反射材の端部１０５７により開口端１０５６がどの程度覆われるかは入射光の光点の大きさに依存する。
図２３〜２４は各々、光を保持する構成の側面図および上面図を示し、基板１３２および被覆層１３６には、基板１３２および被覆層１３６を試料１１６と共に配置する前に、別々の反射鏡部材１０５８および１０６０が配置される。試料１１６は、基板１３２または被覆層１３６のいずれかに特に結合されていても、あるいは基板と被覆層の間の媒質内で動き回っていてもよい。保持部材１０５８、１０６０は、基板１３２および被覆層１３６に固定的または着脱可能に取り付け可能なように構成されていてよい。
図２５〜２７に、導波路１０５０を試料検出装置１０６２内に配置すれば光が更に密封されるよう、内部反射光保持鏡構成として構築された試料検出装置１０６２を示す。
図２５は、入射域１０６４、光源１０４およびレンズ１０８を含む試料検出装置１０６２の部分側面図である。入射域１０６４は反共振導波路１０５０を受容すべく構成されて寸法が決められている。図２６の上面図により明確に示すように、入射域１０６４は内側鏡面１０７０ａと共に、第１の鏡面１０６６、第２の鏡面１０６８およびドア１０７０）を含んでいる。図２７は、導波路１０５０が入射域１０６４内へ移動されたならばドア１０７４が閉じる様子を示す。適切な寸法を決めることにより、導波路１０５０は反射鏡部１０６６、１０６８および１０７０ａと密に係合している。本設計により、導波路１０５に結合された光線１１２は保持されて、図１８〜２４に関して述べたのと同様の方法で導波路内に集光される。
図１８〜２７の概念は、他の異なるサイズまたは寸法の導波路だけでなく、図５および１７の導波路構成にも同様に適用できる。
励起光線（例：１１２、１１２’）は、反共振導波路へ直接提供されるか、または光学系を介して提供されるように示されている。光線は、自由空間光学系を用いて、または例えばガラス繊維、ガラス束あるいは平面光導波路等の従来の導波路により、反共振モードへ結合することができる。先の図面はそのような公知の結合技術を表わす。上述の議論では光線（１１２、１１２’）が導波路の端部に入射するように表わされているが、更に別の実施形態において、光線（１１２、１１２’）は、導波路の側面を通って導波路に入射するように配置されるよう考慮されている。この実施形態では、複数または干渉が少ない光源を用いて、広い被覆幅を提供することができる。本実施形態における密封素子は、光線（１１２、１１２’）が側面ファセットを通って入射できるように設計されている。
本出願の特定の態様は、反共振導波路内で光をより多く保持させることにより、励起光効率を向上させて、全体的な蛍光効率を向上させることが可能になる。蛍光効率の向上による利点の特徴は、より小型且つ低コストの構成で蛍光を用いる読取り装置の実装が可能な点である。既存のシステムでは、例えば従来の白色光システム（すなわち白色光源を用いるもの）で用いられる一般の光源は、キセノン、ハロゲンまたは重水素ランプ等、各種のものであってよく、以下の特徴を有する。
・キセノンＤＣランプ（７５Ｗ）：ほぼ全波長範囲（３００〜１０００ｎｍ）にわたり、かなり均一に分布し、０．５ｍの距離で〜５ｍＷｍ-2ｎｍ-2３００ｎｍ未満で下降する。
・キセノン・フラッシュランプ（６０Ｈｚ、６０Ｗ平均出力）：ほぼ全波長範囲（２００〜１０００ｎｍ）にわたり、０．５ｍの距離で＞２ｍＷｍ-2ｎｍ-1であって、深ＵＶにおいてより強い。
・Ｈｇ（光学）ランプ（５００Ｗ、ＤＣ）：−３６５ｎｍ、４０４ｎｍ、４３５ｎｍおよび５４６ｎｍにおける主ピークについて０．５ｍの距離で〜０．２ｍＷｃｍ-2ｎｍ-1であって、３１３ｎｍおよび５７６ｎｍにおけるより小さいピークについて０．５ｍの距離で〜０．１ｍＷｃｍ-2ｎｍ-1であり（平行光学系およびフィルタ無しで）、他の全ての波長ははるかに小さい。
・Ｈｇランプ（５００Ｗ、ＤＣ）：３６５ｎｍ、４０４ｎｍ、４３５ｎｍおよび５４６ｎｍにおける主ピークについて〜１Ｗであって、３３４ｎｍにおけるより小さいピークについて〜０．２Ｗ（光線サイズが５０×５０ｍｍ２である平行光学系およびフィルタを含む）である。
・重水素ランプ（３０Ｗ、ＤＣ）：４００ｎｍと２００ｎｍの間で０．５ｍの距離で０．１〜１ｍＷｍ-2ｎｍ-1（波長が短いほど線形に増大）
・クォーツ・タングステン・ハロゲンランプ（ＱＴＨランプ）（１００Ｗ、ＤＣ）：〜９００ｎｍでピークに達する連続スペクトル、５００ｎｍにおける０．５ｍの距離で２５ｍＷｍ-2ｎｍ-1、４００ｎｍにおいて１０ｍＷｍ-2ｎｍ-1、３５０ｎｍにおいて５ｍＷｍ-2ｎｍ-1、３００ｎｍにおいて２ｍＷｍ-2ｎｍ-1である。
・キセノンＤＣランプ（７５Ｗ）：ほぼ全波長範囲（３００〜１０００ｎｍ）にわたり、かなり均一に分布し、０．５ｍの距離で〜５ｍＷｍ-2ｎｍ-2３００ｎｍ未満で下降する。
・キセノン・フラッシュランプ（６０Ｈｚ、６０Ｗ平均出力）：ほぼ全波長範囲（２００〜１０００ｎｍ）にわたり、０．５ｍの距離で＞２ｍＷｍ-2ｎｍ-1であって、深ＵＶにおいてより強い。
・Ｈｇ（光学）ランプ（５００Ｗ、ＤＣ）：−３６５ｎｍ、４０４ｎｍ、４３５ｎｍおよび５４６ｎｍにおける主ピークについて０．５ｍの距離で〜０．２ｍＷｃｍ-2ｎｍ-1であって、３１３ｎｍおよび５７６ｎｍにおけるより小さいピークについて０．５ｍの距離で〜０．１ｍＷｃｍ-2ｎｍ-1であり（平行光学系およびフィルタ無しで）、他の全ての波長ははるかに小さい。
・Ｈｇランプ（５００Ｗ、ＤＣ）：３６５ｎｍ、４０４ｎｍ、４３５ｎｍおよび５４６ｎｍにおける主ピークについて〜１Ｗであって、３３４ｎｍにおけるより小さいピークについて〜０．２Ｗ（光線サイズが５０×５０ｍｍ２である平行光学系およびフィルタを含む）である。
・重水素ランプ（３０Ｗ、ＤＣ）：４００ｎｍと２００ｎｍの間で０．５ｍの距離で０．１〜１ｍＷｍ-2ｎｍ-1（波長が短いほど線形に増大）
・クォーツ・タングステン・ハロゲンランプ（ＱＴＨランプ）（１００Ｗ、ＤＣ）：〜９００ｎｍでピークに達する連続スペクトル、５００ｎｍにおける０．５ｍの距離で２５ｍＷｍ-2ｎｍ-1、４００ｎｍにおいて１０ｍＷｍ-2ｎｍ-1、３５０ｎｍにおいて５ｍＷｍ-2ｎｍ-1、３００ｎｍにおいて２ｍＷｍ-2ｎｍ-1である。
表１に、上述のランプの光出力を要約する。ここで、光出力は異なる光源（１０ｎｍのスペクトル幅について推定）について１５×２０ｍｍ2の領域に集中させられる。
これらの高出力且つ物理的に巨大なランプは、表２に示すような既存の蛍光色素の吸収範囲内で十分な発光を生じるために必要である。
本出願の反共振導波路概念を用いて、ＬＥＤ、ＬＤおよびＳＬＥＤのように、出力が低く、より小型で安価な光源を用いることが可能である。これらの装置の利点および動作の特性について後述する。従来の光源を、本明細書に記載した反共振導波路概念と組み合わせて利用できる点を理解されたい。
高出力紫外、可視、および赤外ＬＥＤが市販されている。例えば、Ｌｕｘｅｏｎ Ｖ Ｓｔａｒ高出力ＬＥＤが光スペクトルの青および緑色の部分をカバーする４３０ｎｍ〜５５０ｎｍの波長範囲で提供されている。スペクトル幅（ＦＷＨＭ）は２０ｎｍ（＠４３０ｎｍ）と３５ｎｍ（＠５５０ｎｍ）の間にある。これらのＬＥＤは、動作電圧が７Ｖ以下で７００ｍＡの直流で動作すべく設定されている。これらの動作条件の下で直流出力は、ロイヤルブルー（４４０ｎｍ〜４６０ｎｍ）の５００ｍＷと、緑（５２０ｎｍ〜５５０ｎｍ）の約１００ｍＷとの間にある。５９０ｎｍ〜６５０ｎｍの間の波長にある高効率の黄色、オレンジおよび赤色ＬＥＤもまた市販されている。その波長領域における外部量子効率は、２０％（５９０ｎｍ）〜５５％（＠６５０ｎｍ）の間にわたる。高出力ヒートシンク・パッケージに組み込まれた場合、これらの効率は２５０ｍＡの直流駆動電流で１００ｍＷ（＠５９０ｎｍ）〜２６０ｍＷ（＠６５０ｎｍ）の間の出力に対応する。駆動電流が大きくなり、ヒートシンク性能が向上すればより高い出力強度が得られる。
より短い波長における他の光源からのＬＥＤも提示されてきた。３８０ｎｍ〜４１０ｎｍの間で発光しているＩｎＧａＮ ＬＥＤについて３０〜４０％の外部量子効率が報告されている。これらのＬＥＤを高出力ＬＥＤパッケージに組み込むことにより、（７００ｍＡの駆動電流で）６００ｍＷ〜８００ｍＷの範囲の出力が得られる。１００ｍＷの出力で３６５ｎｍの紫外ＬＥＤにおける進展が報告された。カリフォルニア州パロアルト（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ）のパロアルト研究センター（ＰＡＲＣ）およびオランダのルミレッズ・ライティング社（ＬｕｍｉＬｅｄｓ Ｌｉｇｈｔｉｎｇ）の研究者は、約３７０ｎｍで発光する３０ｍＷの紫外ＬＥＤを報告している。表３に、上で議論した装置に対し、異なる発光波長における単一チップＬＥＤの出力レベルをまとめて示す。
本概念に従う利用できる別の光源として超光発光ダイオード（ＳＬＥＤ）があり、その広帯域幅および高出力により、光干渉断層計（ＯＣＴ）、繊維センサおよび光干渉領域反射率計（ＯＣＤＲ）用途に最適な光源であることが示されている。現在、８２０ｎｍ、１３００ｎｍおよび１５５０ｎｍのウインドウにおけるＧａＡｓ／またはＩｎＰ材料系に基づくＳＬＥＤ装置が異なるメーカーから市販されている。
ＳＬＥＤは、端面発光半導体光源である。ＳＬＥＤのユニークな特性として、注入レーザダイオード（ＬＤ）と同様に高出力強度および高出力密度でありながら、発光ダイオード（ＬＥＤ）と同様に発光スペクトルが広く干渉性が小さい点が挙げられる。ＳＬＥＤは、励起発光に基づいており、形状においてレーザーと同様であるが、レーザー発光を実現すべく励起発光のためにＬＤが必要とする内蔵光フィードバック機構を有していない。ＬＥＤと比較してＳＬＥＤの動作は、ＳＬＥＤの方がゲインおよび電流密度がより高い。ＬＤと比較したＳＬＥＤ動作の主な違いは、ＳＬＥＤが活性領域内で光子およびキャリア密度分布の不均一性がより強い点である。ＳＬＥＤは、ファセットの反射を減らすことによりレーザー発光動作を抑制する構造上の特徴を有する。ＳＬＥＤは、基本的には高度に最適化されたＬＥＤと考えてよい。ＳＬＥＤは低電流レベルではＬＥＤと同様に動作するが、高電流で出力が超線型に増大する。ＳＬＥＤを特徴付けるべく用いられる６個の主要なパラメータがある。すなわち（ｉ）出力強度、（ｉｉ）光ゲイン、（ｉｉｉ）ＡＳＥスペクトル帯域幅または３ｄＢ 帯域幅、（ｉｖ）スペクトル変調またはリップル、（ｖ）干渉長、（ｖｉ）干渉関数である。全てのＳＬＥＤは、活性領域に沿って進行する増幅された自然放出の２本の逆伝播光線を有する。完全なＳＬＥＤとは、活性チャンネル端からの反射がゼロである最適化された進行波レーザダイオード・アンプである。しかし、反射防止コーティング（ＡＲ）等、製造工程におけるいくつかの物理的制約により、完全なＳＬＥＤの実現は事実上不可能である。
このように、既存システムで使用される光源に代えて、本概念を実装することにより、既存の蛍光検出装置で可能なものよりもはるかに小型で効率的な照明光源（例：ＬＥＤ、ＬＤおよび／またはＳＬＥＤ）を用いる蛍光装置を製造することが可能である。ＬＥＤ、ＬＤおよびＳＬＥＤを用いるシステムは、従来の光源と比較して以下の利点を有する。
・長寿命：従来型光源の数百または二千時間に対し、ＬＥＤでは通常１０００００時間超
・低コスト：高出力Ｈｇランプの数百または数千ドル（交換コストを含まず）に対し、ＬＥＤでは５〜２０ドル
・ウォームアップ時間が不要
・同一設定によりＤＣ動作およびパルス動作が可能（ＬＥＤパルス長が電子制御可能）
・はるかに高効率（＝低電力消費）
・特殊な電源が不要（低電圧、低電流）
・極めて安定した光出力（低ノイズ）
・スペクトル的に狭帯域（フィルタ選択が容易）
・非有害物質（水銀無添加）
・指向性の高い発光（光学系が単純且つ安価）
・長寿命：従来型光源の数百または二千時間に対し、ＬＥＤでは通常１０００００時間超
・低コスト：高出力Ｈｇランプの数百または数千ドル（交換コストを含まず）に対し、ＬＥＤでは５〜２０ドル
・ウォームアップ時間が不要
・同一設定によりＤＣ動作およびパルス動作が可能（ＬＥＤパルス長が電子制御可能）
・はるかに高効率（＝低電力消費）
・特殊な電源が不要（低電圧、低電流）
・極めて安定した光出力（低ノイズ）
・スペクトル的に狭帯域（フィルタ選択が容易）
・非有害物質（水銀無添加）
・指向性の高い発光（光学系が単純且つ安価）
図２８に、光源として単一または複数の電源を有するＬＥＤ、ＬＤまたはＳＬＥＤ１０８２を用いる小型で低コストの試料読取り装置１０８０を示す。当該光源は、上述のように反共振導波路１０８６へ光線１０８４を放射する。蛍光出力光１０８８は、光学素子１０９０およびフィルタ１０９２向けられ、最終的にＣＣＤ等の検出器１０９４へ誘導される。光電子増倍管等、他の検出器を用いてもよく、またフィルタその他の光学系は必要であってもなくてもよい。通常の実装では、光学素子１０９０を用いて蛍光をＣＣＤ配列上へ結像させて、空間的に分解された蛍光信号が、例えば、バイオチップ上で特定の結合が生じた場所を検出可能にする。
複数のＬＥＤ、ＬＤ、ＳＬＥＤを使用可能なシステム１０８０を用いることにより、または光源の並列結合により、時系列方式で多色励起を容易に行なうことができる。励起のためにＬＥＤ、ＬＤ、ＳＬＥＤを用いることにより、通常長時間のウォームアップを必要とする従来型の光源と対照的に光源のオン・オフを素早く切り替えることができるため、時系列方式を極めて容易に行なうことができる。極めて強い励起を必要とする用途に、同種のより多くの光源（例：ＬＥＤ、ＬＤ、ＳＬＥＤ）を同時に結合することができる。励起光が効率的に利用されて、試料内へ誘導されるため、条件が厳しくなく安価な検出フィルタで済むか、あるいは検出フィルタを必要としない場合もある。本設計により、このように、単一励起および多色励起の両方の場合において小型で安価なシステム設計が可能になる。
図２９に、入射ポート１１０２ａ、流体チャネル１１０２ｂ、および出射ポート１１０２ｃを含む微小流体装置１１００を示す。各ポートは、反共振導波路を妨害しないよう、装置の側面から（すなわち紙面に垂直に）伸びていてもよい点を理解されたい。ＬＥＤ、ＬＤまたはＳＬＥＤ等の光源１１０４は、試料１１１０から蛍光１１０８を生成するために、上述の仕方で微小流体装置１１００に結合される光線１１０６を生成する。出力された蛍光１１０８を受光すべく光学装置１１１２が用意されていて、蛍光および／または散乱光の横方向の変動を判定すべく用いるフィルタ１１１４および検出器アレイ１１１６、および／または微小流体装置１１００を透過した光を検出する検出器アレイ１１１８を含んでいる。本構成の各種の素子は、特定の用途に応じて、必要であっても必要でなくてもよい。いずれの場合も、図２９に、反共振導波路を用いる励起方法がそのような微小流体装置と組み合わせることにより役立つ実施形態を示す。反共振導波路として微小流体チャネル１１０２ｂが用いられる。図２９は、微小流体装置１１００の側面図である。従って、単一のマイクロ流体チャネル１１０２ｂを示す一方、複数のチャネルおよび複数の入出力がそのような装置の一部であることを理解されたい。本設計により、複数の微小流体チャネル内で効率的な蛍光励起が実現される。蛍光の読み出しは、上述の実施形態と同様に、ＣＣＤカメラ等、従来型の光学系や検出器を用いてほぼ並行に実施される。
異なるチャネル間の薄壁は複数の光導波路構成を阻害することがないため、光導波路はインラインまたはチャネルに垂直であってよい。本設計により、多色励起は時系列的に、または図８に示すように異なる光源から並列に放出させることにより、適用することができる。
図３０に、巨大なハロゲン型ランプ１１２２等の白色光源１１２２を含み、試料１１２６に結合すべく光線１１２４を発光する、既存のバイオチップ読取り装置１１２０を示す。試料１１２６は反共振導波路内には置かれず、単に基板１１２８の表面に置かれる。蛍光１１３０は、ＣＣＤその他の適当な検出器等の検出器１１３２により検出される。本概念を採用していない既存のシステムにおいて、励起光が検出器へ入射するのを効率的に防止するために、通常は高価なフィルタ（図示せず）を用いる必要がある。
本出願の概念を用いて、図３１のバイオチップ読取り装置１１４０は、単一または複数のＬＥＤ、ＬＤあるいはＳＬＥＤで構成された光源１１４２を含んでいる。光源１１４２は、所定の角度で反共振導波路１１４６に結合されるように、光線１１４４を発し、その結果放射された蛍光１１４８は検出器１１５０により検出される。本概念を実装することにより、励起光が反共振導波路内を誘導され、散乱光だけが背景に寄与するため、蛍光をフィルタリングする必要性が少なくなる。
図３０と３１を比べてわかるように、より小型で効率的な検出器を図３１に示す。図３１のより小型の装置が実現できるのは、本明細書に記載した反共振導波路概念の実装により、本反共振導波路の概念を実装していないシステムの光強度または出力を必要としない光源の利用が可能になるためである。本明細書に記載した概念は、バイオセンサ等の読取り装置や検出器、および電気泳動プロセスに適用可能な検出を表わすことを意図している点を理解されたい。
図３２に、既存の（反転された）蛍光顕微鏡システム１１６０を示す。高圧Ｈｇアーク灯１１６２が光線１１６４を発し、当該光線は上方へ反射されて試料１１６６の蛍光を生起させる。試料１１６６からの蛍光は、放射光路１１６８を辿って双眼鏡構成１１７０およびカメラ１１７２用の検出器へ放射された光を供給する。図３２に示すように、高圧Ｈｇアーク灯１１６２は、全体システム１１６０（追加的な電源を示さず）内で、相当のスペースを占める。図３３に注目するに、代替的な蛍光顕微鏡システム１１８０は、（図３２の）高圧Ｈｇアーク灯１１６２が、光線１１８４を所定の入射角で反共振導波路１１８６（図示せず）へ上述の仕方で出力すべく配置されたＬＥＤ、ＬＤおよび／またはＳＬＥＤ光源１１８２で代替されていることを示す。導波路の試料からの結果として生じた蛍光１１８６は、従来の設計と同様に、双眼鏡構成１１９０の検出器および前の設計に記載のカメラ１１９２まで、放射光路１１８８を辿る。図３３は、本明細書に記載したような種類の光源１１８２および導波路（例：１０５０）を用いることにより、はるかに小さく、よりコンパクトな電子顕微鏡が得られることを明らかに示す。記載した反共振導波路の概念はまた、従来の励起光源と組み合わせて用いてもよい点を理解されたい。
光学的検出技術について述べてきたが、光と目標の向上した相互作用を検出する別の方法を用いてもよい。例えば、熱検出技術を用いてもよい。所定の光波長により、温度変化を引き起こす固有の放熱または吸熱化学反応を開始することができる。検出された温度変化は反応の存在を、従って反応を引き起こすのに必要な化合物の存在を示す。他の例証的な検出技術には、ＡＲＧＯＷ誘導された光イオン化または光分別が含まれるが、これに限定されない。光イオン化または光分別は、コールターカウンタ等の公知の手段により検出可能な帯電粒子を生成する。
試料分析を高速化すべく、試料の並列処理が生じる場合がある。従って、上述の技術は互いに排他的でなく、共にまたは並行して用いることにより試料内の分子の詳細な分析を迅速に行なうことができる。
１００，１５０ 光検出システム、１０４，１０４’，１０８２，１１０４，１１４２，１１８２ 光源、１０８ レンズシステム、１０８’，１１１２ 光学系、１１２，１１２’，１０８４，１１０６，１１２４，１１４４，１１６４，１１８４ 光線、１１６，１１１０，１１２６，１１６６ 試料、１２０，２２０ 入射角、１２４ 法線、１２８ 表面、１３２，１３２’，２０８，１１２８ 基板、１３６，１３６’，２１２ 被覆層、１４０，１４４、１０９４，１１３２，１１５０ 検出器、２００ スラブ導波路、２０４ 検体、２１６ 周辺環境、４０４ 曲線、５０４ 入口ファセット、５０８ 入射光線、５０６ 試料界面、６００ 液体試料、６０２，６０４ ガラスプレート、６０６ Ｘ軸、６０８ Ｙ軸、６１２，６１６，６２０ 反共振強度パターン、８００ 試料、８０４，８０８，８１２ 光、１００４ クラッディング領域、１００８ 試料領域、１０１２ ガラス媒質、１０５０ 導波路、１０５２ 端部ファセット、１０５４ 光保持素子、１０５６ 開口端、１０５８，１０６０ 反射鏡部材、１０６２ 試料検出装置、１０６４ 入射域、１０６６ 第１鏡面、１０６８ 第２鏡面、１０７０ ドア、１０７０ａ 反射鏡部、１０８０ 試料読取り装置、１０８６，１１４６ 反共振導波路、１０８８ 蛍光出力光、１０９０ 光学素子、１０９２，１１１４ フィルタ、１１００ 微小流体装置、１１０２ａ 入射ポート、１１０２ｂ 流体チャネル、１１０２ｃ 出射ポート、１１０８，１１３０，１１８６ 蛍光、１１１６，１１１８，１１４８ 検出器アレイ、１１２０，１１４０ バイオチップ読取り装置、１１２２ 白色光源、１１６０，１１８０ 蛍光顕微鏡システム、１１６２ 高圧Ｈｇアーク灯、１１６８，１１８８ 放射光路、１１７０，１１９０ 双眼鏡構成、１１７２，１１９２ カメラ。
Claims (6)
- 第１の屈折率を有し、目標検体を含む試料と、
前記試料を囲む、前記第１の屈折率より大きい第２の屈折率を有する最上層及び前記第１の屈折率より大きい第３の屈折率を有する基板と、を含む反共振導波路と、
前記試料内へ光を誘導して、前記試料内の反共振光学モードを生成する低出力光源と、
前記試料内を伝播する光と前記目標検体との相互作用を検出する分析システムと、を含む検出装置と、からなる試料検出システム。 - 前記低出力光源が約７００ｍＷ以下の光源である、請求項１に記載のシステム。
- 前記検出装置が蛍光検出装置である、請求項１に記載のシステム。
- 前記検出装置がバイオチップ読取り装置である、請求項１に記載のシステム。
- 前記検出装置が蛍光顕微鏡である、請求項１に記載のシステム。
- 反共振導波路の一部として含有された試料を受容すべく構成された入射域と、
前記入射域内の、試料内に反射する光によって前記反共振導波路が反共振モードで動作するように選択された位置に光を放射するように配置され、少なくとも1個のダイオードを含む照射システムと、
前記試料内を伝播する相互作用を検出すべく配置された分析システムと、を含む試料検出システム。
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