JP2007169263A - 固形製剤および製剤組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、速やかに溶出し、かつ無包装状態で保存しても溶出率変化の起こりにくい、安定なプランルカスト水和物を含有する固形製剤および製剤組成物を提供することにある。
【解決手段】プランルカスト水和物１重量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを０．０２〜０．１５重量部および乳糖、白糖及びマンニトールから選択される１種以上の賦形剤を０．１〜０．６重量部含有する、速やかに溶出し、安定な溶出性を示し、かつ経時的な溶出率変化が少ない造粒物。
【選択図】なし

Description

本発明は、プランルカスト水和物、セルロース系崩壊剤および賦形剤を含有してなる、速やかに溶出し、安定な溶出性を示し、かつ経時的な溶出率変化が少ない固形製剤に好適な造粒物ないし製剤組成物に関する。

プランルカスト水和物はロイコトリエン拮抗薬として知られており（特許文献１参照。）、プランルカスト水和物を有効成分として含有するカプセル剤（商品名：オノンカプセル）またはドライシロップ剤（商品名：オノンドライシロップ）が上市されている。プランルカスト水和物含有製剤は、気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療剤として大変有用な製剤である。

一方、オノンカプセルは、温度２５℃、相対湿度７５％において無包装状態で保存した場合、１週間で溶出変化が起こることが報告されている（非特許文献１参照。）。それに対して、無包装状態で保存しても溶出変化が最小限に抑えられる、プランルカスト水和物とヒドロゲル形成物質とを撹拌造粒して得られたプランルカスト含有製剤が報告されている。しかし、該製剤は有効成分の溶出が遅く、例えば、溶出試験開始後１２０分での溶出率は３４．０％であることが記載されている（特許文献２参照。）。

医薬品においては有効成分の溶出に要する時間が長いもの、すなわち溶出の遅いものは、有効成分の血中濃度やバイオアベイラビリティーに悪影響を及ぼすことが知られている。よって、プランルカスト水和物が速やかに溶出する製剤の開発は医薬品としての品質保証において非常に重要である。

溶出性を向上させる一般的かつ簡便な方法としては、崩壊剤としてセルロース類を添加することが知られている。また、セルロース類は成型性が高い（粘性が高い）ことから、結合剤としても使用される。一方、プランルカスト水和物は非常に強い付着性を有することが知られている（特許文献３）。よって、溶出性向上のために、プランルカスト水和物とセルロース類を組み合わせて造粒物を調製すれば、プランルカスト水和物およびセルロース類の物性の関連から、造粒用粉末（造粒物）の付着・凝集性のさらなる増加（増悪）が懸念され、溶出性を向上させたプランルカスト水和物の製剤化は非常に困難であると考えられていた。

特開昭６１−０５０９７７号公報（特許請求の範囲） 特開２００５−１８７４０６号公報（特許請求の範囲、実施例） 特許第２９５８８６３号公報（段落［０００４］） 錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性情報 改訂３版（社団法人日本病院、医薬ジャーナル社）（第１３６頁）

本発明の目的は、有効成分が速やかに溶出し、かつ無包装状態で保存しても溶出率変化の起こりにくい、安定なプランルカスト水和物を含有する造粒物ないし製剤組成物を提供することにある。

本発明者等は鋭意検討を行った結果、プランルカスト水和物に特定のセルロース系崩壊剤と賦形剤を組み合わせて造粒物を調製したところ意外にも付着・凝集性の増悪が生じないこと、さらに造粒物において、プランルカスト水和物に対する該セルロース系崩壊剤の含量を特定の値にすることにより、プランルカスト水和物の溶出性を特段に向上できることを見出した。さらに、本発明者らは、上記で見出された造粒物およびこれを含む製剤組成物は安定な溶出性を示し、かつ経時的な溶出率変化が少ないことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
［１］ プランルカスト水和物１重量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを０．０２〜０．１５重量部および乳糖、白糖及びマンニトールからなる群より選択される１種以上の賦形剤を０．１〜０．６重量部含有する、速やかに溶出し、安定な溶出性を示し、かつ経時的な溶出率変化が少ない造粒物、
［２］ さらに結合剤を含有する前項［１］記載の造粒物、
［３］ 平均引張破断力が３００〜６００ｇである前項［１］記載の造粒物、
［４］ 造粒物の平均粒子径が２００〜４５０μｍである前項［１］記載の造粒物、
［５］ 下記条件の撹拌造粒法によって製造されることを特徴とする前項［１］記載の造粒物；
１）撹拌羽根の回転数が５０〜５００ｒｐｍであり、
２）撹拌時間が１〜１０分間、
３）仕込量を１００重量％とした場合の添加水分量が２０〜４５重量％である、
［６］ プランルカスト水和物１重量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを０．０２〜０．１５重量部および乳糖、白糖及びマンニトールからなる群より選択される１種以上の賦形剤を０．１〜０．６重量部含有する造粒物を含有するカプセル剤であって、１カプセルに含まれるプランルカスト水和物が１１２．５ｍｇであり、溶出試験において、試験開始３０分後に少なくとも６０％以上の溶出率を示し、１２０分後に少なくとも８５％以上の溶出率を示し、かつ無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％において２週間保存後と保存前の溶出率の差が３０％以下であるカプセル剤、
［７］ 造粒物がさらに結合剤を含有する前項［６］記載のカプセル剤、
［８］ 造粒物の平均引張破断力が３００〜６００ｇである前項［６］記載のカプセル剤、
［９］ 造粒物の平均粒子径が２００〜４５０μｍである前項［６］記載のカプセル剤、
［１０］ 造粒物が下記条件の撹拌造粒法によって製造されることを特徴とする前項［６］記載のカプセル剤；１）撹拌羽根の回転数が５０〜５００ｒｐｍであり、２）撹拌時間が１〜１０分間、３）仕込量を１００重量％とした場合の添加水分量が２０〜４５重量％である、
［１１］ 造粒物と滑沢剤とを含有する前項［７］記載のカプセル剤、
［１２］ プランルカスト水和物、セルロース系崩壊剤および賦形剤を含有してなる、速やかに溶出し、安定な溶出性を示し、かつ経時的な溶出率変化が少ない製剤組成物、
［１３］ ３０分後に少なくとも４０％以上の溶出率を示し、１２０分後に少なくとも７０％以上の溶出率を示し、かつ無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％において２週間保存後と保存前の溶出率の差が３０％以下である前項［１２］記載の製剤組成物、
［１４］ ３０分後に少なくとも４０％以上の溶出率を示し、９０分後に少なくとも８０％以上の溶出率を示し、かつ無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％において２週間保存後と保存前の溶出率の差が３０％以下である前項［１３］記載の製剤組成物、
［１５］ セルロース系崩壊剤が結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される一種以上であり、賦形剤が乳糖、白糖およびマンニトールからなる群より選択される一種以上である前項［１２］記載の製剤組成物、
［１６］ セルロース系崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、賦形剤が乳糖である前項［１５］記載の製剤組成物、
［１７］ プランルカスト水和物１重量部に対して、セルロース系崩壊剤０．０２〜０．２重量部、および賦形剤０．０５〜０．６重量部を含む前項［１２］記載の製剤組成物、
［１８］ セルロース系崩壊剤を添加してから造粒することを特徴とする前項［１２］記載の製剤組成物、
［１９］ 前項［１２］記載の製剤組成物を充填してなるカプセル剤、
［２０］ 前項［１２］記載の製剤組成物を打錠してなる錠剤、および
［２１］ 前項［１２］記載の製剤組成物からなる顆粒剤
に関する。

本発明では、崩壊剤として特定のセルロース類を用いて造粒することにより、付着・凝集性を悪化させることなく、有効成分であるプランルカスト水和物の溶出性の向上した造粒物を提供することができる。このため、本発明のプランルカスト水和物、セルロース系崩壊剤および賦形剤を含有する造粒物ないし製剤組成物は、固形製剤の製造に好適であり、該固形製剤（錠剤、カプセル剤等）は、有効成分が速やかに溶出し、さらに無包装状態で保存しても溶出変化が起こりにくい。したがって、安定した品質のプランルカスト水和物含有固形製剤を提供することが可能である。

本発明の造粒物は、プランルカスト水和物と、セルロース系崩壊剤と、賦形剤とを含有してなる造粒物であり、速やかに溶出し、安定な溶出性を示し、かつ経時的な溶出率変化が少ない、例えば粉末、顆粒等の造粒物である。

本発明に用いられるプランルカスト水和物は式（Ａ）

で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン １／２水和物である。プランルカスト水和物の製造は、例えば、特開昭６１−０５０９７７号明細書記載の方法に準じて行なうことができる。

本発明で用いられるセルロース系崩壊剤とは、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはカルボキシメチルセルロースであり、これらを一種以上適宜配合して用いることができる。好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。

本発明で用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）は、通常のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とは区別され、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量が約５〜１６重量部である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、約７〜１３重量部である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、約７〜９．９重量部である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。具体的なＬ−ＨＰＣとしては、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量が約７〜９．９重量部である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして、例えばＬＨ−２２（信越化学工業（株）製、平均粒子径約４０μｍ）、ＬＨ−３２（信越化学工業（株）製、平均粒子径約２５μｍ）やこれらの混合物等が挙げられ、これらは市販品として入手可能である。ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量が約１０．０〜１２．９重量である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして、例えばＬＨ−２１（信越化学工業（株）製、平均粒子径約４０μｍ）、ＬＨ−３１（信越化学工業（株）製、平均粒子径約２５μｍ）、ＬＨ−１１（信越化学工業（株）製、平均粒子径約５０μｍ）、ＬＨ−Ｂ１（信越化学工業（株）製、平均粒子径約５０μｍ）やこれらの混合物等が挙げられ、これらは市販品として入手可能である。ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量が約１３．０〜１６．０重量である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして、例えばＬＨ−２０（信越化学工業（株）製、平均粒子径約４０μｍ）、ＬＨ−３０（信越化学工業（株）製、平均粒子径約２５μｍ）やこれらの混合物等が挙げられ、これらは市販品として入手可能である。

なお、通常のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とは、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量が約５３．４〜７７．５重量部であるヒドロキシプロピルセルロースである。

本発明で用いられる賦形剤としては、例えば、糖類、澱粉類、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられ、これらを一種以上適宜配合して用いることができる。好ましくは糖類が挙げられる。糖類としては、例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、白糖、異性化乳糖、還元乳糖、ショ糖、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール等が挙げられる。好ましくは乳糖、白糖またはマンニトールであり、さらに好ましくは乳糖である。デンプン類としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン等が挙げられる。

本発明の造粒物を製造する方法は公知の方法に準じ、例えば、プランルカスト水和物、セルロース系崩壊剤、賦形剤、さらに必要に応じて他の添加剤を混合するか、もしくは公知の造粒法（例えば、押出し造粒法、攪拌造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、混練高速撹拌造粒法、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、転動造粒法、乾式（圧縮）造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等）によって造粒し、必要に応じて乾燥、整粒、分級等行うことにより製造することができる。速やかに溶出し、安定な溶出性を示し、かつ経時的な溶出率変化が少ない造粒物ないし製剤組成物を製造するには、上記のセルロース系崩壊剤を添加して造粒することが好ましい。本発明の造粒物の造粒法としては、撹拌造粒法（混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、混練高速撹拌造粒法を含む）、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法または噴霧乾燥造粒法が好ましく、特に、撹拌造粒法が好ましい。

本発明の造粒物は、プランルカスト水和物、セルロース系崩壊剤および賦形剤の他に、造粒物ないし製剤組成物を製造する際に一般的に使用される添加剤（製剤基剤）をさらに含んでいてもよく、例えば、結合剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤、溶出補助剤、流動化剤等を一種以上適宜配合して用いることができる。また、上記したセルロース系崩壊剤以外の崩壊剤を含んでいてもよく、所望によりその一種以上を適宜配合して用いることができる。

結合剤としては、例えば、水溶性セルロース類、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられる。水溶性セルロース類とは、セルロースの水酸基の水素原子の一部をメチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基またはヒドロキシエチル基等で置換することにより、水素結合を消失させた水溶性高分子である。例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）等が挙げられ、これらを一種以上適宜配合して用いることができる。水溶性セルロース類としてはいずれも好ましいが、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。

矯味剤としては、例えば、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。

隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等が挙げられる。
静電気防止剤としては、例えば、タルク、酸化チタン等が挙げられる。
湿潤剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。

溶出補助剤としては、例えば、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。

上記したセルロース系崩壊剤以外の崩壊剤としては、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンゾウ末、カンテン末、グァーガム、クエン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、精製白糖、セスキオレイン酸ソルビタンゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、ハチミツ、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリソルソルベート４０、ポリソルベート８０、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マンニトール、無水クエン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。

本発明において、製剤組成物とは、プランルカスト水和物と、セルロース系崩壊剤と、賦形剤とを含有してなる組成物を意味する。したがって、本発明における製剤組成物は、上記の造粒物そのものであってもよく、該造粒物と上記したような他の添加剤の１種以上とを混合してなる組成物であってもよい。

本発明の造粒物ないし製剤組成物は、固形製剤の製造に好適に用いることができる。すなわち、上記方法により得た造粒物ないし製剤組成物を公知の方法によってカプセル充填もしくは打錠することにより、例えば、「造粒物を充填してなるカプセル剤」、「造粒物を打錠してなる錠剤」ないし「製剤組成物を充填してなるカプセル剤」、「製剤組成物を打錠してなる錠剤」を製造することができ、造粒物ないし製剤組成物をそのまま顆粒剤または散剤等として用いることもできる。さらに、錠剤、散剤または顆粒剤を服用時に溶液または懸濁液として服用する用時溶解／懸濁型製剤（例えば、ドライシロップ剤等）として用いることができる。

「造粒物を充填してなるカプセル剤」、「造粒物を打錠してなる錠剤」ないし「製剤組成物を充填してなるカプセル剤」、「製剤組成物を打錠してなる錠剤」を製造する際には、造粒物を必要に応じて滑沢剤等の他の添加剤と混合し、打錠もしくはカプセル充填してもよい。

本発明の造粒物ないし製剤組成物を充填するカプセルの材皮としては、通常用いられる材皮であればどんなものでもよいが、例えば、ゼラチン、ポリエチレングリコール配合ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等が挙げられる。また、錠剤は、必要に応じ薬学的に許容され、本発明の効果を妨げない、フィルムコーティング基剤を用いて被覆されても構わない。

ドライシロップ剤としては、上記方法により得た造粒物を、そのままドライシロップ剤として供することもできるし、さらに所望により、通常用いられる苦味改善剤（矯味剤）を加えて、用時水に懸濁して服用可能なドライシロップ剤を供することができる。

本発明における固形製剤としては、本発明の造粒物を充填してなるカプセル剤ないし本発明の製剤組成物を充填してなるカプセル剤、または本発明の造粒物を打錠してなる錠剤ないし本発明の製剤組成物を打錠してなる錠剤が好ましく、さらに好ましくは本発明の造粒物を充填してなるカプセル剤ないし本発明の製剤組成物を充填してなるカプセル剤である。

造粒物ないし製剤組成物を充填してなるカプセル剤もしくは打錠してなる錠剤を製造する過程で添加してもよい他の添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、矯味剤、界面活性剤、香料、滑沢剤、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤、矯臭剤、溶出補助剤等が挙げられ、これらから選択される一種以上を適宜配合して用いてもよい。賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、矯味剤、界面活性剤、香料、滑沢剤、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤、矯臭剤、溶出補助剤としては、上記したものが挙げられる。

本発明の造粒物ないし製剤組成物におけるプランルカスト水和物の含有量として好ましくは、造粒物ないし製剤組成物を１００重量部とした場合、約５０〜約９８重量部が好ましく、さらに好ましくは約６０〜約９０重量部であり、特に好ましくは約６０〜約８０重量部である。

本発明の造粒物ないし製剤組成物において、プランルカスト水和物１重量部に対するセルロース系崩壊剤の重量比として好ましくは、約０．０２〜０．２重量部であり、より好ましくは約０．０２〜約０．１５重量部であり、特に好ましくは約０．０７〜約０．１５重量部であり、とりわけ好ましくは約０．０７〜約０．１３重量部である。

本発明の造粒物ないし製剤組成物において、プランルカスト水和物１重量部に対する賦形剤の重量比として好ましくは、約０．０５〜約０．８重量部であり、さらに好ましくは約０．１〜約０．６重量部であり、特段好ましくは約０．１５〜約０．３５重量部である。

本発明の造粒物ないし製剤組成物において、プランルカスト水和物１重量部に対する結合剤の重量比として好ましくは、約０．０１〜約０．３重量部であり、さらに好ましくは約０．０１〜約０．１であり、特段好ましくは、約０．０１〜約０．０４重量部である。

本発明の固形製剤中のプランルカスト水和物含量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間、剤型等により異なるが、本発明の所望の効果が得られるように設定することが好ましい。成人１日当たりのプランルカスト水和物の投与量として好ましくは約２５〜２５００ｍｇ、より好ましくは約１１２．５〜４５０ｍｇである。具体的には、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２８０ｍｇまたは約４５０ｍｇが好ましい。例えば、造粒物もしくは製剤組成物を充填してなるカプセル剤または打錠してなる錠剤である場合、１カプセル中または１錠中のプランルカスト水和物含有量として好ましくは約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ、さらに好ましくは約１１２．５ｍｇである。

また、本発明の造粒物ないし製剤組成物を小児に対して投与するには、散剤、顆粒剤またはドライシロップ剤として用いるのが好ましい。小児患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりのプランルカスト水和物の投与量としては、約２ｍｇ〜約１０ｍｇが好ましく、より好ましくは約５ｍｇ〜約８ｍｇであり、さらに好ましくは約７ｍｇである。また、体重１２ｋｇ以上１８ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約５０ｍｇまたは約１００ｍｇである。体重１８ｋｇ以上２５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約７０ｍｇまたは約１４０ｍｇである。体重２５ｋｇ以上３５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。体重３５ｋｇ以上４５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約１４０ｍｇまたは約２８０ｍｇである。

本発明において、溶出率は、第十四改正日本薬局方一般試験法 溶出試験法第２法（パドル法：５０ｒｐｍ）に準じて溶出試験を行い算出される、プランルカスト水和物の溶出率とする。すなわち、試験液として１．０％ポリソルベート８０含有崩壊試験第２液（ｐＨ６．８、９００ｍＬ）を選択し、シンカーを用いて溶出試験を行い、得られたサンプル液を吸光度法（測定波長３５０ｎｍ）で測定し、プランルカスト水和物の溶出率を算出することができる。

本発明の造粒物ないし製剤組成物において、「速やかに溶出する」とは、本発明の造粒物ないし製剤組成物、当該造粒物もしくは製剤組成物を充填してなるカプセル剤または当該造粒物もしくは製剤組成物を打錠してなる錠剤に含まれるプランルカスト水和物が、速やかに溶出することを指し、例えば、上記溶出試験において、試験開始３０分後の溶出率が４０％以上であることを指標とする。

本発明の造粒物ないし製剤組成物において、「安定な溶出性を示す」とは、例えば、本発明の造粒物ないし製剤組成物、当該造粒物もしくは製剤組成物を充填してなるカプセル剤または当該造粒物もしくは製剤組成物を打錠してなる錠剤が一様な溶出性を示すことを指す。例えば、上記溶出試験において、本発明の造粒物ないし製剤組成物、当該造粒物もしくは製剤組成物を充填してなるカプセル剤または当該造粒物もしくは製剤組成物を打錠してなる錠剤の試験開始３０分後の溶出率が４０％以上であり、かつ試験開始１２０分後の溶出率が７０％以上、好ましくは、試験開始９０分後の溶出率が８０％以上であることを指標とする。「安定な溶出性を示す」として好ましくは、試験開始３０分後の溶出率が６０％以上であり、かつ試験開始１２０分後の溶出率が８５％以上である。

本発明の造粒物ないし製剤組成物において、「経時的な溶出率変化が少ない」とは、本発明の造粒物ないし製剤組成物、当該造粒物ないし製剤組成物を充填してなるカプセル剤または当該造粒物ないし製剤組成物を打錠してなる錠剤を加温および／または加湿条件下で一定期間保存後も、溶出率が変化しない、または溶出率の変化が少ないことを指す。例えば、無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％において２週間保存した本発明の造粒物ないし製剤組成物、当該造粒物ないし製剤組成物を充填してなるカプセル剤または当該造粒物ないし製剤組成物を打錠してなる錠剤について上記溶出試験を行い、保存前と比較して、溶出率の差が３０％以下、好ましくは２０％以下、さらに好ましくは１５％以下であることを指標とする。なお、溶出率の差とは、保存前に所定の測定時間で測定された溶出率をＣ_０（％）、２週間保存後に同じ測定時間で測定された溶出率をＣ_２（％）としたときの、Ｃ_０（％）とＣ_２（％）との差を意味する。したがって、「経時的な溶出率変化が少ない」とは、Ｃ_０−Ｃ_２の絶対値が３０％以下、好ましくは２０％以下、さらに好ましくは１５％以下であることを指標とする。

本発明においては、造粒物の付着・凝集性を大きく増悪させることなしに、溶解性を向上させるという目的を達成するが、そのようにして目的を達成するための一つの指標として、造粒物の平均引張破断力を採用することができる。本発明の造粒物の平均引張破断力として好ましくは、約３００〜約６００ｇであり、より好ましくは約３００〜約４５０ｇであり、特段好ましくは約３５０〜約４５０である。造粒物の平均引張破断力が３００ｇ未満では、付着・凝集性が小さい反面、溶出性が低下する傾向にあるので好ましくない。一方、６００ｇを超えると、付着・凝集性が大きくなり、造粒物の製造や使用上問題となる場合があるので好ましくない。

本発明において、平均引張破断力は、圧縮特性・付着特性測定装置（商品名：アグロボット、ホソカワミクロン株式会社製）によって算出する。
粒子間の付着・凝集は、次のような力によって生じることが古くから知られている。１）固体粒子間の分子間力、２）粒子表面における結合力、３）静電荷力、４）粒子間液体架橋による表面張力・毛細管負圧による結合力、５）結合剤による結合力、６）高温・高圧下における粒子の融解による結合などがある。これらのパラメータを総合的に測定する方法として、低圧密・二分割セルを用いた比較的小さな付着凝集性を測定する装置はいくつか知られている。しかしながら、低圧密・二分割セルを用いた方法では、測定レンジが不足し安定した測定が困難である。アグロボット（商品名）は、既存の装置では測定が困難であった粉体の混合、造粒操作で取り扱う高圧密領域での安定測定が可能な装置である。

粉体層の引張破断力σ（Ｆｔｂ、ｇ）は、Ｒｕｍｐｆの式

で表されるように粒子径Ｘｐと粉体層の構造（空間率ε、配位数ｋ）、ならびに粒子間付着力Ｈによって規定されるものであり、付着性を表す指標の一つである。

本発明の造粒物の平均粒子径としては、約２００〜約４５０μｍであり、より好ましくは約２５０〜約３７０μｍであり、特段好ましくは約３００〜３７０μｍである。
なお、本発明において、造粒物の平均粒子径とは、粉体粒子の累積５０％平均粒径（重量基準平均径）を意味する。本発明における平均粒子径は、例えば乾式のふるい分け測定器である音波振動式全自動フルイ分け粒度分布測定器（ロボットシフター、セイシン企業製）を用いて、セット段数が６段で、２４、３２、６０、１００、１５０、２００のサイズのメッシュを用いることにより、測定することができる。

本発明の造粒物の嵩密度としては、約０．４〜約０．６５ｇ／ｍＬが好ましく、より好ましくは約０．５３〜約０．５９ｇ／ｍＬである。
なお、本発明において、「造粒物の嵩密度」とは、「造粒物の重量」を「造粒物を容器に入れたときの体積」で除した値（ルーズ嵩密度）を意味し、例えば約３０ｇの試料を精密に量り、乾いたメスシリンダーに圧密せずに入れ、目盛の最小単位まで読み取り、造粒物の重量を造粒物の最終嵩体積で除したものを嵩密度とする方法によって測定することができる。

本発明の目的を達成するためには、下記条件の撹拌造粒（湿式高剪断造粒）法で造粒することも好ましい。
１）撹拌羽根の回転数は５０〜５００ｒｐｍが好ましく、より好ましくは１００〜３５０ｒｐｍであり、特段好ましくは２５０〜３５０ｒｐｍである。
２）撹拌時間は１〜１０分間が好ましく、より好ましくは１〜５分間であり、さらに好ましくは１〜３分間である。なお、本発明における撹拌時間とは、造粒用粉末に造粒液を添加し、造粒用粉末を湿式状態で撹拌している時間である。造粒液としては、水（精製水）、含水エタノール、無水エタノール、またはこれらの混合物等を用いることができ、あるいは、これらに結合剤等を溶解または懸濁して用いることもできる。
３）仕込量を１００重量％とした場合の添加水分量として好ましくは約２０〜約４５重量％であり、好ましくは約２０〜約３５重量％であり、さらに好ましくは約２４〜約３０重量％である。なお、仕込量とは、撹拌を開始する前のプランルカスト水和物、セルロース系崩壊剤、賦形剤、さらに必要に応じて加えた他の添加剤の合計重量を意味する。

撹拌造粒装置としては、バーチカルグラニュレーター（（株）パウレック製）、混練高速撹拌造粒機ＳＰＧ（ダルトン製）、フロージェットグラニュレータＦＪＧ（大川原製作所製）、スパルタンリューザ（ダルトン製）、ボーレバギューメータＶＭＡ（寿工業製）、高速撹拌型混合造粒機ＮＭＧ（奈良機械製作所製）、ハイスピードミキサー（深江パウテック製）、ディオスナ撹拌混合造粒機（ミューチュアル製）、ニュースピードニーダー（岡田精工製）等が挙げられる。好ましくは、バーチカルグラニュレーター、混練高速撹拌造粒機ＳＰＧ、高速撹拌型混合造粒機ＮＭＧ、ハイスピードミキサーである。

［医薬品への適用］
本発明の造粒物ないし製剤組成物は、プランルカスト水和物を有効成分として含有するため、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）等の呼吸器疾患、メニエール病、滲出性中耳炎、偏頭痛、咳嗽、月経困難症等の種々の疾患等の予防および／または治療薬として有用である。

［毒性］
本発明が提供するプランルカスト水和物を含有する造粒物ないし製剤組成物は、低毒性であり、医薬として使用するために十分に安全である。

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明をよく理解するためのものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。

［製剤例１］
攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０Ｐ型バーチカルグラニュレーター、（株）パウレック製）の容器内にプランルカスト水和物（７８７．５ｇ）、乳糖（１７５．０ｇ；ＬＡＣＴＯＳＥ ＮＥＷ ＺＥＡＬＡＮＤ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（７０．０ｇ；信越化学工業（株）製「ＬＨ−２２」）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２．４ｇ；信越化学工業（株）製「ＴＣ−５ＥＷ」）を投入し、約１分間混合した後、精製水（仕込量に対して約２７．５重量％）を混合物に対して適量添加しプランルカスト水和物の湿性品を得た（ブレード回転速度：３００ｒｐｍ、チョッパー回転速度：２５００ｒｐｍ、撹拌時間約２分間）。この湿性品を流動層造粒機（ＳＴＲＥＡ−１、（株）パウレック製）を用いて、給気温度８５℃にて、排熱温度が４０℃になるまで乾燥した。この乾燥品を標準篩（目開き：１．００ｍｍ）を用いて篩過し、プランルカスト水和物の造粒物（ＶＧ品、平均粒子径３５１．６μｍ、ルーズ嵩密度０．５６ｇ／ｍＬ）を得た。このＶＧ品（４００．０ｇ）にステアリン酸マグネシウム（６．０ｇ；太平化学産業（株）製）を添加した後、袋混合を行い、カプセル充填用末を得た。この充填用末をカプセル充填機（ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ４０、クオリカプス（株）製）により、３号カプセルに充填を行い、プランルカスト水和物１重量部に対して、セルロース系崩壊剤を約０．０８９重量部かつ賦形剤を約０．２２重量部含有する、下記処方のカプセル剤１を製造した。
＜カプセル剤１の処方（１カプセル中）＞
造粒物
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖（賦形剤） ２５．０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ（セルロース系崩壊剤） １０．０ｍｇ
ＴＣ−５ＥＷ（結合剤：水溶性セルロース類） ３．２ｍｇ
添加剤
ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ２．３ｍｇ
計 １５３．０ｍｇ

［製剤例２］
仕込量に対して精製水を約２２重量％用い、かつ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いず、また、ステアリン酸マグネシウムの使用量を変えたこと以外は、製造例１と同様の操作を行なうことにより、セルロース系崩壊剤を含まず、プランルカスト水和物１重量部に対して、賦形剤を約０．２２重量部含有する、下記処方のカプセル剤２を製造した。なお、造粒物の平均粒子径は３８０．６μｍであり、ルーズ嵩密度は０．６１ｇ／ｍＬであった。
＜カプセル剤２の処方（１カプセル中）＞
造粒物
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖（賦形剤） ２５．０ｍｇ
ＴＣ−５ＥＷ（結合剤：水溶性セルロース類） ３．０ｍｇ
添加剤
ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ２．１ｍｇ
計 １４２．６ｍｇ

［製剤例３］
仕込量に対して精製水を約３６重量％用い、セルロース系崩壊剤その他の剤の使用量を適宜変えて製造例１と同様の操作を行なうことにより、プランルカスト水和物１重量部に対して、セルロース系崩壊剤を約０．２２重量部かつ糖類を約０．２２重量部含有する、下記処方のカプセル剤３を製造した。なお、造粒物の平均粒子径は２６３．３μｍであり、ルーズ嵩密度は０．５１ｇ／ｍＬであった。
＜カプセル剤３の処方（１カプセル中）＞
造粒物
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖（賦形剤） ２５．０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ（セルロース系崩壊剤） ２５．０ｍｇ
ＴＣ−５ＥＷ（結合剤：水溶性セルロース類） ３．５ｍｇ
添加剤
ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ２．５ｍｇ
計 １６８．５ｍｇ

［製剤例４］
仕込量に対して精製水を約２５重量％用い、賦形剤その他の剤の使用量を適宜変えて製剤例１と同様の操作を行なうことにより、プランルカスト１重量部に対して、セルロース系崩壊剤を約０．０８９重量部かつ賦形剤を約０．０８９重量部含有する、下記処方のカプセル剤４を製造した。なお、造粒物の平均粒子径は４１５．９μｍであり、ルーズ嵩密度は０．３８ｇ／ｍＬであった。
＜カプセル剤４の処方（１カプセル中）＞
造粒物
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖（賦形剤） １０．０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ（セルロース系崩壊剤） １０．０ｍｇ
ＴＣ−５ＥＷ（結合剤：水溶性セルロース類） ３．２ｍｇ
添加剤
ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ２．１ｍｇ
計 １３７．８ｍｇ

［製剤例５］
仕込量に対して精製水を約２６重量％用い、賦形剤その他の剤の使用量を適宜変えて製剤例１と同様の操作を行なうことにより、プランルカスト１重量部に対して、セルロース系崩壊剤を約０．０８９重量部かつ糖類を約０．３１重量部含有する、下記処方のカプセル剤５を製造した。なお、造粒物の平均粒子径は２９４．９μｍであり、ルーズ嵩密度は０．５７ｇ／ｍＬであった。
＜カプセル剤５の処方（１カプセル中）＞
造粒物
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖（賦形剤） ３５．０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ（セルロース系崩壊剤） １０．０ｍｇ
ＴＣ−５ＥＷ（結合剤：水溶性セルロース類） ３．２ｍｇ
添加剤
ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ２．４ｍｇ
計 １６３．１ｍｇ

［引張破断力の測定］
製造例１〜３で製造したカプセル剤に含まれる造粒物の付着性を評価するために、ホソカワミクロン株式会社製アグロボット（商品名；型式ＡＧＲ−２）にて引張破断力を測定した。アグロボットの測定条件は以下の通り；
＜測定条件＞
・セル内径：２５ｍｍ
・セル温度：２５℃
・バネ線径：１．２ｍｍ
・圧縮速度：０．１ｍｍ／秒
・最大圧縮力：１５０ｋｇｆ
・圧縮保持時間：６０秒
・引張サンプリング時間：２５秒

測定は各造粒物において３回行ない、その平均値を求めた結果を下記表１に示す。なお、表１中、Ｌ−ＨＰＣ重量部とは、造粒物中において、プランルカスト水和物を１重量部とした場合のＬ−ＨＰＣの重量部を意味する。

上記の結果から、造粒物に含まれるＬ−ＨＰＣ量が増加することにより、引張破断力が低下することが明らかとなった。付着凝集性の強い薬物であるプランルカスト水和物と粘性の高いセルロース系崩壊剤であるＬ−ＨＰＣの組み合わせにおいて、Ｌ−ＨＰＣ量を増加させた場合、プランルカスト水和物の付着性が増悪されると考えられたが、上記のような予期に反する逆の結果となった。

［溶出性評価１］
製剤例１〜３で製造したカプセル剤について、１．０％ポリソルベート８０含有崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）における溶出試験を行った。試験は第十四改正日本薬局方の一般試験法 溶出試験法 第２法（パドル法：５０ｒｐｍ）に従ってシンカーを用いて行った。試験液は崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）に１．０％のポリソルベート８０を添加した液を用いた。サンプリングした液を吸光度法（測定波長３５０ｎｍ）で測定し、溶出率を算出した。結果を表２および図１に示す。

上記結果から明らかなように、製剤例１は崩壊試験開始３０分後において約７３％、１２０分後において約９３％の溶出率を示し、製剤例２および製剤例３に比べ、明らかに溶出速度の向上が見られた。

この溶出試験の結果を上記の引張破断力の測定結果と合わせて考えた場合、付着性が相対的に低度であり、かつ崩壊剤の含量が多い製剤例３が溶液中での崩壊性に優れると考えられたが、上記結果はそれとは相反する結果となり、製剤例１で製造したカプセル剤１が最も優れた溶出性を示した。
このことから、プランルカスト水和物とセルロース系崩壊剤の組み合わせにおいては、セルロース系崩壊剤の含量を特定の値（製剤例１）にすることにより、プランルカスト水和物の溶出速度を特段に向上できることが明らかとなった。

［溶出性評価２（安定性試験）］
製剤例１で製造したカプセル剤１を無包装で、２５℃、相対湿度７５％条件下の恒温恒湿器内で２週間保存後、上記溶出性評価１と同様に溶出率を測定した。保存前の溶出率に対する差（％）を表３に示す。

上記から、製剤例１で製造したカプセル剤１は、加湿条件下で一定期間、無包装状態で保存後も、保存前と比較した溶出率の差（低下）がいずれの測定時間においても３０％以下であることから、経時的な溶出率変化が少ない製剤であることが明らかとなった。

［溶出性評価３］
上記溶出性評価１と同様の溶出試験を行なうことにより、製剤例１、４および５で製造したカプセル剤における溶出率を算出した。結果を表４に示す。

製剤例４、１および５において、プランルカスト水和物１重量部に対するセルロース系崩壊剤の重量部は一定であるのに対し、賦形剤の重量部（製剤例４：０．０８９、製剤例１：０．２２、製剤例５：０．３１）は異なっている。
上記結果から、製剤例４で製造したカプセル剤と比較して、製剤例１および製剤例５で製造したカプセル剤が溶出性に優れていることが明らかであるため、プランルカスト水和物と賦形剤の組み合わせにおいても、プランルカスト水和物に対する賦形剤の含量を特定の値にすることにより、プランルカスト水和物の溶出速度を向上できることが明らかとなった。

［製剤例６］
あらかじめ結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５７．５ｇ；信越化学工業（株）製「ＴＣ−５ＥＷ」）を精製水（２０９２．５ｇ）に溶解させ結合液とした。攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０Ｐ型バーチカルグラニュレーター、パウレック（株）製）の容器内にプランルカスト水和物（７５０．０ｇ）および乳糖（１６６．７ｇ；ＬＡＣＴＯＳＥ ＮＥＷ ＺＥＡＬＡＮＤ社製）を投入し、１分間混合した後、上記で調製した結合液を混合物に対して適量添加しプランルカスト水和物の湿性品を得た（ブレード回転速度：３００ｒｐｍ、チョッパー回転速度：２５００ｒｐｍ）。この湿性品を流動層造粒機（ＳＴＲＥＡ−１、（株）パウレック製）を用いて、給気温度８５℃にて、排熱温度が４０℃になるまで乾燥した。この乾燥品を、標準篩（目開き：１．００ｍｍ）を用いて篩過し、プランルカスト水和物の造粒物（ＶＧ品）を得た。このＶＧ品（３６８．０ｇ）に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（２６．０ｇ；信越化学工業（株）製「ＬＨ−２２」）およびステアリン酸マグネシウム（６．０ｇ：太平化学産業（株）製）を添加した後、袋混合を行い、カプセル充填用末を得た。この充填用末をカプセル充填機（ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ４０、クオリカプス（株）製）により、３号カプセルに充填を行い、セルロース系崩壊剤を造粒後に添加して製造するカプセル剤６を製造した。
＜カプセル剤６の処方（１カプセル中）＞
造粒物
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖（賦形剤） ２５．０ｍｇ
ＴＣ−５ＥＷ（結合剤：水溶性セルロース類） ２．４ｍｇ
添加剤
Ｌ−ＨＰＣ（崩壊剤） １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） ２．３ｍｇ
計 １５２．２ｍｇ

［溶出性評価４］
上記溶出性評価１と同様の溶出試験を行なうことにより、製剤例６で製造したカプセル剤における溶出率を算出した。その結果を製剤例１および２についての結果と対比したところ、セルロース系崩壊剤を含まない製剤（製剤例２）や、セルロース系崩壊剤を造粒後に添加して製造した製剤（製剤例６）については、いずれの測定時間においても、セルロース系崩壊剤を含む本発明の造粒物を用いて製造した製剤（製剤例１）と比較してプランルカスト水和物の溶出が遅かった。以上のことから、溶出性を向上させるためには、セルロース系崩壊剤を添加してから造粒することが好ましいことも明らかとなった。

本発明の造粒物ないし製剤組成物を用いて製造した固形製剤（錠剤、カプセル剤等）は、有効成分が速やかに溶出し、かつ安定な溶出性を示すため、血中濃度やバイオアベイラビリティーに影響を及ぼさない。したがって、生物学的に同等な、安定した品質の製剤を提供することが可能である。

製剤例１〜３の溶出試験の結果を示すグラフである。

Claims (21)

1. プランルカスト水和物１重量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを０．０２〜０．１５重量部および乳糖、白糖及びマンニトールからなる群より選択される１種以上の賦形剤を０．１〜０．６重量部含有する、速やかに溶出し、安定な溶出性を示し、かつ経時的な溶出率変化が少ない造粒物。
2. さらに結合剤を含有する請求項１記載の造粒物。
3. 平均引張破断力が３００〜６００ｇである請求項１記載の造粒物。
4. 造粒物の平均粒子径が２００〜４５０μｍである請求項１記載の造粒物。
5. 下記条件の撹拌造粒法によって製造されることを特徴とする請求項１記載の造粒物；１）撹拌羽根の回転数が５０〜５００ｒｐｍであり、２）撹拌時間が１〜１０分間、３）仕込量を１００重量％とした場合の添加水分量が２０〜４５重量％である。
6. プランルカスト水和物１重量部に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを０．０２〜０．１５重量部および乳糖、白糖及びマンニトールからなる群より選択される１種以上の賦形剤を０．１〜０．６重量部含有する造粒物を含有するカプセル剤であって、１カプセルに含まれるプランルカスト水和物が１１２．５ｍｇであり、溶出試験において、試験開始３０分後に少なくとも６０％以上の溶出率を示し、１２０分後に少なくとも８５％以上の溶出率を示し、かつ無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％において２週間保存後と保存前の溶出率の差が３０％以下であるカプセル剤。
7. 造粒物がさらに結合剤を含有する請求項６記載のカプセル剤。
8. 造粒物の平均引張破断力が３００〜６００ｇである請求項６記載のカプセル剤。
9. 造粒物の平均粒子径が２５０〜３７０μｍである請求項６記載のカプセル剤。
10. 造粒物が下記条件の撹拌造粒法によって製造されることを特徴とする請求項６記載のカプセル剤；１）撹拌羽根の回転数が５０〜５００ｒｐｍであり、２）撹拌時間が１〜１０分間、３）仕込量を１００重量％とした場合の添加水分量が２０〜４５重量％である。
11. 造粒物と滑沢剤とを含有する請求項７記載のカプセル剤。
12. プランルカスト水和物、セルロース系崩壊剤および賦形剤を含有してなる、速やかに溶出し、安定な溶出性を示し、かつ経時的な溶出率変化が少ない製剤組成物。
13. ３０分後に少なくとも４０％以上の溶出率を示し、１２０分後に少なくとも７０％以上の溶出率を示し、かつ無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％において２週間保存後と保存前の溶出率の差が３０％以下である請求項１２記載の製剤組成物。
14. ３０分後に少なくとも４０％以上の溶出率を示し、９０分後に少なくとも８０％以上の溶出率を示し、かつ無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％において２週間保存後と保存前の溶出率の差が３０％以下である請求項１３記載の製剤組成物。
15. セルロース系崩壊剤が結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される一種以上であり、賦形剤が乳糖、白糖およびマンニトールからなる群より選択される一種以上である請求項１２記載の製剤組成物。
16. セルロース系崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、賦形剤が乳糖である請求項１５記載の製剤組成物。
17. プランルカスト水和物１重量部に対して、セルロース系崩壊剤０．０２〜０．２重量部、および賦形剤０．０５〜０．６重量部を含む請求項１２記載の製剤組成物。
18. セルロース系崩壊剤を添加してから造粒することを特徴とする請求項１２記載の製剤組成物。
19. 請求項１２記載の製剤組成物を充填してなるカプセル剤。
20. 請求項１２記載の製剤組成物を打錠してなる錠剤。
21. 請求項１２記載の製剤組成物からなる顆粒剤。

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