JP2007145985A - 担体ポリマー粒子の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】担体ポリマー粒子の製造方法は、粒径が0.1〜15μmで、かつ、カルボキシル基と反応性を有する官能基を有する有機ポリマー粒子と、カルボキシル基を有する糖類とを化学結合させることにより、前記有機ポリマー粒子の表面を前記糖類で被覆する工程と、前記表面が前記糖類で被覆された前記有機ポリマー粒子を塩基性溶液で処理する工程と、を含む。
【選択図】なし
Description
粒径が0.1〜15μmで、かつ、カルボキシル基と反応性を有する官能基を有する有機ポリマー粒子と、カルボキシル基を有する糖類とを化学結合させることにより、前記有機ポリマー粒子の表面を前記糖類で被覆する工程と、
前記表面が前記糖類で被覆された前記有機ポリマー粒子を塩基性溶液で処理する工程と、を含む。
本発明の担体ポリマー粒子の製造方法は、粒径が0.1〜15μmで、かつ、カルボキシル基と反応性を有する官能基を有する有機ポリマー粒子と、カルボキシル基を有する糖類とを化学結合させることにより、前記有機ポリマー粒子の表面を前記糖類で被覆する工程(第1の工程)と、前記表面が前記糖類で被覆された前記有機ポリマー粒子を塩基性溶液で処理する工程(第2の工程)と、を含む。
本発明の第1の工程において、有機ポリマー粒子に存在するカルボキシル基と反応性を有する官能基は、アミノ基、水酸基およびエポキシ基から選ばれる少なくとも1種の官能基であり、好ましくはアミノ基および水酸基から選ばれる少なくとも1種の官能基であり、さらに好ましくはアミノ基である。
本発明の第2の工程において、第1の工程で得られた、表面が糖類12で被覆された有機ポリマー粒子11を塩基性溶液で処理することにより、第1の工程で有機ポリマー粒子11の表面に物理的に吸着した糖類を塩等の形態で溶液中に抽出することができる。第2の工程において、十分な量の塩基性溶液を用いて有機ポリマー粒子11を処理することにより、最終的には、有機ポリマー粒子11の表面に化学結合した糖類12(図2参照)のみが残り、上述したような物理的に吸着した糖類に起因して生じる問題を解消することができる。以上の工程により、物理的に吸着した糖類が除去された、有機ポリマー粒子11と、有機ポリマー粒子11の表面を被覆する糖類12とを含む担体ポリマー粒子10が得られる。
本発明の担体ポリマー粒子の製造方法は、ターゲット分子を特異的に捕捉するためのプローブを前記糖類に化学結合させる工程(第3の工程)をさらに含むことができる。この第3の工程により得られる粒子(以下、「プローブ結合粒子」とする。)には、ターゲット分子を特異的に捕捉するためのプローブが糖類に化学結合している。ここで、特に限定されないが、糖類とプローブとは、例えば、−O−結合、−S−結合、−SO−結合、−SO2−結合、−CO−結合、−CO2−結合、−NR1R2−結合(ここで、R1,R2は独立して、アルキル基またはH)、−NHCO−結合、−PO2−結合などの化学結合を介して結合していることができる。例えば、糖類に含まれる官能基とプローブに含まれる官能基とを公知の方法により化学反応させることにより、糖類とプローブとを化学結合させることができる。
次に、本発明の担体ポリマー粒子の製造で使用される各物質について詳細に説明する。
本発明の担体ポリマー粒子の製造で使用される有機ポリマー粒子の平均粒子径は好ましくは0.1〜15μm、さらに好ましくは0.3〜10μm、もっとも好ましくは1〜10μmである。また、本発明で使用する有機ポリマー粒子の変動係数は、通常30%以下、好ましくは20%以下、より好ましくは10%以下である。
本発明の担体ポリマー粒子の製造で使用される、カルボキシル基を有する糖類としては、例えば、フルクトース,アラビノース,キシロース,リボース,デオキシリボースなどのフラノース類、グルコ−ス,マンノース,ガラクトースなどのピラノース類、セプタノース類などの単糖類、トレハロース,ラクトース,コージオース,ニゲロース,マルトース,イソマルトース,ソホロース,ラミナリオース,セロビオース,ゲンチビオースなどの二糖類、デンプン,アミロース,アミロペクチン,デキストリン,グリコーゲン,シクロデキストリン,セルロース,アガロース,イヌリン,グルコマンナン,キチン,キトサンなどの多糖類、などの糖類の分子内の官能基(例えば、水酸基,アミノ基など)の少なくとも一部を化学修飾してカルボキシル基を導入したもの(例えば、カルボキシメチルセルロース,カルボキシメチルデキストランや、カルボキシル基を元来有する多糖類(例えば、アルギン酸、ヒアルロン酸など)などを挙げることができる。
本発明により製造される担体ポリマー粒子の粒径は、好ましくは0.1〜17μmであり、より好ましくは1〜10μmである。ここで、粒径が0.1μm未満の場合、遠心分離などを用いた分離に長時間を要し、水などの洗浄溶媒と粒子との分離が不十分になるため、目的外の分子(例えば、タンパク質などの生理活性物質)の除去が不十分になり、充分な精製ができない場合がある。一方、粒径が17μmを超えると、表面積が小さくなり、ターゲットとするタンパク質などの生理活性物質の捕捉量が少ない場合がある。
本発明により製造される担体ポリマー粒子は、創薬分野での化合物担体用粒子および診断薬用の化学結合担体用粒子として利用できる。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。なお、本実施例において、「%」および「部」は重量基準である。
3.1.1.非特異吸着性の評価1(タンパク質の非特異吸着性評価)
3.1.1A.前洗浄工程
後述する実施例または比較例で得られた担体ポリマー粒子の濃度が1wt%になるように純水に希釈分散し、分散液を調製した。次に、この分散液500μlを微量遠心用チューブ(エッペンドルフ社製、商品名:セーフ−ロックチューブ)に取り、遠心分離機(MX−150,トミー精機(株)製)にて遠心分離し(回転数15,000rpm、15℃、10分間)、上澄みを除去した。次いで、沈降物を含むチューブにPBS(−)緩衝液500μlを注ぎ、タッチミキサーで振動を与えて前記粒子を分散させた。
引き続きこのチューブに、1wt%BSA(ウシ血清アルブミン)のPBS(−)溶液500μlを注ぎ、さらにタッチミキサーで振動を与えて前記粒子を分散させた後、常温にて2時間回転倒混和させた。
引き続きこのチューブを遠心分離した後、上澄みを除去し、10mMのHEPES1mlを注いでタッチミキサーで振動を与えて前記粒子を分散させた。同様の処理をさらに2回繰り返した後、内容物を別の未使用の微量遠心用チューブに移し、遠心分離を行なった後、上澄みを除去した。
引き続きこのチューブに0.5%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)水溶液50μlを注いでタッチミキサーでごく軽く振動を与えて前記粒子を分散させた。10分間放置した後、遠心分離を行ない、上澄みの20μlを採取した。
バイオラッド社製プレミックスサンプルバッファー中での濃度が2wt%になるように2−メルカプトエタノールを溶解させ(以下、これを「サンプルバッファー」とする)、このうち20μlを微量遠心用チューブに採取した。これに上記剥離工程で採取した上澄み20μlを混ぜ、チューブヒーターにて100℃で5分間加熱した。
バイオラッド社製縦型電気泳動システム「ミニプロティアン3」、バイオラッド社製プレキャストポリアクリルアミドゲル「レディーゲルJ(15%)」、およびバイオラッド社製プレミックス泳動バッファーを用いて、ゲル1レーンあたり20μlをアプライし、電気泳動を行った。染色はバイオラッド社製シルバーステインプラスキットを用いて標準的な手法で行った。染色されたゲルはバイオラッド社製デンシトメーター「GS−700」でスキャンして画像化し、解析ソフトウェア「Multi−Analyst」を用いて、ゲルにおけるBSAのバンドの濃度と面積との積を定量した。
3.1.2A.プローブ結合粒子の作製
後述する実施例または比較例で得られた担体ポリマー粒子を、濃度が1wt%になるように純水に希釈分散して、水分散液を調製した。次に、この水分散液500μlを微量遠心用チューブに取り、遠心分離し、上澄みを除去した。50mM MES−NaOH pH6(Buffer−1)にて3回洗浄後、500μlのBuffer−1に分散し、N−ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)0.8mgおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)0.88mgを加え撹拌した後、ターゲット分子(α−フェトプロテイン,以下「AFP」ともいう)を特異的に捕捉するためのプローブとなるタンパク質(抗α−フェトプロテイン抗体)を0.05mgを添加し、室温下2時間撹拌を行った。反応終了後、遠心分離して上澄みを除去した。次いで、1%エタノールアミンを含むPBS(−)緩衝液500μlを加え、室温で2時間撹拌を行った。さらに、PBS(−)緩衝液にて5回洗浄した後、PBS(−)緩衝液500μlで粒子を分散させることにより、プローブ(抗体)結合粒子の分散液を得た。
上記プローブ結合粒子の分散液100μLを別のチューブに取り遠心分離して上澄みを除去した。これに、ターゲット分子であるタンパク質(ヒトα−フェトプロテイン(AFP))200ng/mLを含むヒト血清溶液500μlを注ぎ、さらにタッチミキサーで振動を与えて前記粒子を分散させた後、常温にて2時間回転倒混和させた。
引き続きこのチューブを遠心分離した後、上澄みを除去し、10mMのHEPES1mlを注いでタッチミキサーで前記粒子を分散させた。同様の処理をさらに2回繰り返した後、内容物を別の未使用の微量遠心用チューブに移し、遠心分離を行なった後、上澄みを除去した。
引き続きこのチューブに0.5%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)水溶液50μlを注いでタッチミキサーでごく軽く振動を与えて前記粒子を分散させた。10分間放置した後、遠心分離を行ない、上澄みの20μlを採取した。
バイオラッド社製プレミックスサンプルバッファー中での濃度が2wt%になるように2−メルカプトエタノールを溶解させ(以下、これを「サンプルバッファー」とする)、このうち20μlを微量遠心用チューブに採取した。これに上記剥離工程で採取した上澄み20μlを混ぜ、チューブヒーターにて100℃で5分間加熱した。
AFPをBSAの代わりに用いた以外は、4.1.1Fと同様の操作で電気泳動を行なった。
直径1μm以上の粒子については、レーザ回折式粒度分布測定装置((株)島津製作所製)SALD−200Vにより、直径1μm未満の粒子についてはレーザ散乱回折法粒度分布測定装置(型名:LS 13 320,(株)ベックマン・コールター製)により粒径を測定した。
フーリエ変換赤外分光光度計(日本電子株式会社製JIR−5500)を用い、KBr法により赤外吸収スペクトルを測定した。
3.2.1.合成例1(有機ポリマー粒子A−1の合成)
有機ポリマー粒子A−1は、シード粒子を用いる二段膨潤重合法で作製した。
モノマーとしてMMA30g、TMP10g、およびGMA60gを使用した以外は、上記合成例1と同様の方法を用いることにより、粒子径が2.61μmであり、変動係数が2.1%の有機ポリマー粒子A−3を得た。
日本製紙ケミカル株式会社製カルボキシメチルセルロースナトリウム塩APP−84(平均分子量17,000でグルコース単位1個当たり平均0.7個のカルボキシル基を含有)の水溶液に液のpHが2以下になるまで希塩酸を加え、この液を透析した後、濃縮することによりカルボキシメチルセルロースCMC−1の1%水溶液を得た。
3.3.1.担体ポリマー粒子P−1の作製
有機ポリマー粒子A−1の分散液から遠心分離により単離した重合体粒子をアセトンに分散させ、遠心分離して洗浄する操作を3回繰り返した後、乾燥させた。
次に、この粒子0.50gを200mlフラスコに入れ、アセトン5gおよび1%硫酸75gを加えた後、間接超音波を20分間照射して分散させてから、60℃にて2時間加熱攪拌し、その後、遠心分離により前記粒子を単離した。次いで、この粒子を水で3回洗浄した後、乾燥させることにより、0.51gの有機ポリマー粒子Hy−1を白色粉末として得た。
担体ポリマー粒子P−1について、タンパク質の非特異吸着性を上記評価方法にしたがって測定した結果、検出限界以下(0.01ng/mg)であった。
3.4.1.担体ポリマー粒子P−2の作製
有機ポリマー粒子A−2の分散液から遠心分離により単離した重合体粒子をアセトンに分散させ、遠心分離して洗浄する操作を3回繰り返した後、乾燥させた。次に、この粒子0.50gを100mlフラスコに入れ、エチレンジアミン25gを加えた後、間接超音波を10分間照射して分散させてから、窒素雰囲気下で50℃にて6時間加熱攪拌し、その後、遠心分離により前記粒子を単離した。次いで、この粒子をメタノールで4回洗浄した後、乾燥させることにより、有機ポリマー粒子Am−2を白色粉末として0.61g得た。次に、上記合成例3で得られたCMC−1の1%水溶液3gに上記有機ポリマー粒子Am−2を29.9mg加え、間接超音波を20分間照射して分散させた。次いで、この分散液を氷冷し、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの20mgを加え、氷冷下で12時間攪拌した。続いて、上記実施例1と同様に単離、乾燥の操作を行なうことにより、36.2mgの担体ポリマー粒子前駆体pre−P−2を得た。
次いで、上記実施例1の担体ポリマー粒子前駆体pre−P−1の代わりに、担体ポリマー粒子前駆体pre−P−2(20.3mg)を用いた以外は上記実施例1と同様の操作を行なうことにより、担体ポリマー粒子P−2を17.9mg得た。
担体ポリマー粒子P−2について、タンパク質の非特異吸着性を上記評価方法にしたがって測定した結果、0.02ng/mgと非常に低い値であった。
有機ポリマー粒子A−1へのタンパク質の非特異吸着性を上記方法にしたがって測定した結果、1.1ng/mgと高い値であった。
市販の標準ポリスチレン粒子(STADEX SC200S、JSR株式会社製)を純水で充分洗浄してから、非特異吸着性を上記方法にしたがって測定した結果、20ng/mgと極めて高い値であった。
担体ポリマー粒子前駆体pre−P−1へのタンパク質の非特異吸着性を上記方法にしたがって測定した結果、0.02ng/mgと非常に低い値であったが検出限界以下となった担体ポリマー粒子P−1には及ばなかった。
図3は、実施例1,2それぞれにおいて得られた担体ポリマー粒子(P−1およびP−2)、および比較例3の担体ポリマー粒子前駆体pre−P−1の特異捕捉性評価を上記方法にしたがって測定した結果(プローブ結合粒子に吸着したタンパク質の電気泳動パターン)を示す写真である。
11・・・有機ポリマー粒子
12・・・糖類
13・・・カルボキシル基と反応性を有する官能基
14・・・カルボキシル基
Claims (5)
- 粒径が0.1〜15μmで、かつ、カルボキシル基と反応性を有する官能基を有する有機ポリマー粒子と、カルボキシル基を有する糖類とを化学結合させることにより、前記有機ポリマー粒子の表面を前記糖類で被覆する工程と、
前記表面が前記糖類で被覆された前記有機ポリマー粒子を塩基性溶液で処理する工程と、
を含む、担体ポリマー粒子の製造方法。 - 請求項1において、
前記糖類が多糖類である、担体ポリマー粒子の製造方法。 - 請求項1または2において、
前記化学結合は、アミド結合およびエステル結合の少なくとも一方を含む結合基による、担体ポリマー粒子の製造方法。 - 請求項1ないし3のいずれかにおいて、
前記カルボキシル基と反応性を有する官能基がアミノ基、水酸基およびエポキシ基から選ばれる少なくとも1種の官能基である、担体ポリマー粒子の製造方法。 - 請求項1ないし4のいずれかにおいて、
ターゲット分子を特異的に捕捉するためのプローブを前記糖類に化学結合させる工程をさらに含む、担体ポリマー粒子の製造方法。
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