JP2007126418A - Mmp−1の部分ペプチドを用いた癌浸潤・転移阻害薬 - Google Patents
Mmp−1の部分ペプチドを用いた癌浸潤・転移阻害薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007126418A JP2007126418A JP2005322279A JP2005322279A JP2007126418A JP 2007126418 A JP2007126418 A JP 2007126418A JP 2005322279 A JP2005322279 A JP 2005322279A JP 2005322279 A JP2005322279 A JP 2005322279A JP 2007126418 A JP2007126418 A JP 2007126418A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmp
- metastasis
- cancer
- oligopeptide
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 42
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 15
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 title abstract description 6
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 99
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 99
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 21
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 68
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 abstract description 21
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 abstract description 21
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 abstract description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000015279 Basigin Human genes 0.000 abstract 2
- 108010064528 Basigin Proteins 0.000 abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 13
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 13
- 101000944534 Mus musculus Uncharacterized protein C6orf15 homolog Proteins 0.000 description 11
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 11
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 9
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 9
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 7
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine thiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(SC#N)C=C1C(O)=O JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 2
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005876 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010005246 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- 230000010062 adhesion mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- -1 sialyl Le x Chemical compound 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036601 Aggrecan core protein Human genes 0.000 description 1
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102100036597 Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000016362 Catenins Human genes 0.000 description 1
- 108010067316 Catenins Proteins 0.000 description 1
- 102000030746 Collagen Type X Human genes 0.000 description 1
- 108010022510 Collagen Type X Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000013271 Hemopexin Human genes 0.000 description 1
- 108010026027 Hemopexin Proteins 0.000 description 1
- 101001011896 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 102100030218 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102100037369 Nidogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101001011890 Xenopus laevis Matrix metalloproteinase-18 Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010008217 nidogen Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 108010049224 perlecan Proteins 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
の癌浸潤、転移阻害薬を提供することである。
【解決手段】癌細胞表面に発現するエンプリン分子と、細胞外マトリックスの分解を担うマトリックスメタロプロテアーゼMMP-1との結合を阻害することにより、癌細胞浸潤、転移を阻害することが可能であるオリゴペプチド及びその誘導体を提供する。本発明のオリゴペプチドは、MMP-1のヒンジ領域である262番目〜277番目のアミノ酸に相当する、配列番号:3に示すオリゴペプチド、ならびに、その断片、類似体および相同体を含むものである。また本発明は、MMP-1による細胞外マトリックスの分解が関与する癌以外の病理学的状態の治療薬に関する。
【選択図】なし
Description
早期診断と外科的手術を含む治療法の進歩によって、癌が原発巣に限局するときの治癒率は高まったものの、転移が起こると現在の治療法では対処しきれないことが多く、大きな問題となっている。転移は主に浸潤性の悪性の癌がリンパ行性あるいは血行性に体内を循環し、他臓器に生着して再び増殖を始めることである。転移には原発巣からの離脱と浸潤、脈管系への侵入、脈管系からの浸出、転移臓器への生着と増殖という多くの過程が含まれる。これらの過程それぞれに多数の分子が関与していることが明らかにされてきている。例えば細胞の浸潤初期には同種細胞の接着機構の喪失が必要とされ、細胞接着因子であるカドヘリンやカドヘリン調節因子であるカテニンの異常が浸潤性胃癌細胞で明らかにされている。また、同種細胞間の接着能を失った細胞が周辺組織を移動するためには、細胞外マトリックスとの接着機構を必要とし、各種インテグリンが細胞外マトリックス構成成分に対する受容体として機能している。それと同時にマトリックスメタロプロテアーゼ、セリンプロテアーゼなどの蛋白分解酵素やグリコシダーゼが細胞外マトリックスを分解し、生じた間隙を癌細胞が移動することも明らかになっている。これらの分子以外にも血行性転移ではFibroblast
Growth FactorやVascular Endothelial Growth Factorが血管新生因子として、また、癌細胞と血管内皮細胞との接着にシアリルLexを中心とする細胞表層の糖鎖構造やVCAM-1/VLA-4などが重要な役割を担っていることが知られている。また、癌細胞塊の形成には血小板やフィブリン等が関与すると考えられている。
コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、ラミニンなどの細胞外マトリックス(Extracellular Matrix : ECM)構成成分は、細胞間を充填するための基質としてのみならず、細胞に対する様々な生理活性を有し、その生理活性はECM代謝に深く関わっている。このECM代謝が異常をきたすと様々な疾病につながる。とりわけ、癌細胞の浸潤・転移、関節リュウマチ、変形性膝関節症、歯周炎、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、などにおいては、ECMの分解亢進がその病態と密接に関わっており、ECMの分解を担うMMPの重要性が示唆されている。MMPとは、Zn2+イオンを活性中心にもつ一連の金属酵素で現在までにMMPファミリーに属する分子として25種類が知られている(非特許文献2、非特許文献3参照)。これらの多くは分泌型の可溶性酵素であり、サイトカイン、成長因子や発癌プロモーターなどの刺激により不活性型の前駆体(proMMP)として細胞から産生された後、プラスミンや他の活性型MMPにより活性化を受けECMを分解する。MMP産生組織では、同時に組織性MMPインヒビターのTIMP(Tissue Inhibitor of Metallo
Proteinases)も産生され、局所における両者のバランスが組織再生に重要である。さらに、最近では細胞膜結合型MMPやMMPを細胞膜上に捕捉する分子が同定され、細胞―ECMインターフェースにおけるECM分解の重要性が示唆されている。
MMP-1はコラゲナーゼ群に分類されるMMPであり、コラーゲン分子を、その3本鎖へリックス部分のN末端から4分の3の部位で特異的に切断する酵素である。I型、II型、III型、VII型、X型コラーゲン、ゼラチン、アグリカン、エンタクチン、テイネシン、パールカンに対し分解活性を有する。その基質特異性にはヘモペキシン様ドメインが重要な役割を担っていると考えられている(非特許文献4参照)。同じ群に分類されるコラゲナーゼとしては、MMP-8、MMP-13、MMP-18があり、同様の機能を有するが、基質特異性に違いがある。
エンプリンは、当初癌細胞の膜表層に発現し、周辺の正常細胞を刺激してMMPの産生を促進することにより、癌細胞の浸潤・転移能を高める糖蛋白質として発見された。実際非常に多くの上皮系癌細胞がエンプリンを発現していることが判明している。エンプリンは免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、別名CD147またはbasignとも呼ばれる分子量約28kDaの膜貫通ドメインを有する蛋白質である(非特許文献5参照)。その細胞外領域には3本のN型糖鎖を有し、その糖鎖の違いにより43kDa〜66kDaと多様な分子量を示す。また、その糖鎖はエンプリンのMMP産生誘導活性に必須である。エンプリンの細胞外には2個の免疫グロブリン様ループ領域(EC1およびEC2)がある。エンプリンは細胞膜上でEC1を介してホモ二量体を形成し、このホモ二量体形成がMMP産生誘導活性に重要であると考えられている。
さらに本発明者らは、MMP-1のキメラ蛋白を作成し、これらを用いることにより、MMP-1とエンプリンの結合に必須の領域を明らかにすることに成功した。さらにはこの領域のペプチドおよびペプチド誘導体がエンプリンとMMP-1との結合を阻害するとともに、癌細胞の浸潤活性を効率よく阻害することを見出した。これらのペプチドおよびペプチド誘導体は、エンプリンおよびMMP-1を分子標的とする新しいタイプの癌浸潤、転移阻害薬として極めて有用なものである。
(1)配列番号1:に記載のアミノ酸配列からなるMMP-1蛋白質の部分ペプチド、配列番号2:に記載のアミノ酸配列からなるエンプリン蛋白質の部分ペプチド、又はそれらの誘導体のいずれかであって、MMP-1蛋白質とエンプリン蛋白質の結合を阻害するオリゴペプチド、及び薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
(2)配列番号:3に記載のアミノ酸配列をその一部に含むオリゴペプチドまたはその誘導体であって、MMP-1蛋白質とエンプリン蛋白質の結合を阻害する物質、及び薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
(3)配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるオリゴペプチドまたはその誘導体、及び薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
(4)癌細胞の浸潤、転移を抑制するための医薬組成物であって、上記(1)乃至(3)に記載の医薬組成物。
(5)該医薬組成物が、抗癌剤である上記(1)乃至(3)に記載の医薬組成物。
蛋白質およびペプチド
本明細書で使用する用語「ペプチド」は、ペプチド結合によって共有結合された2つ以上のアミノ酸からなる有機化合物を指す。ペプチドとして、ジペプチド(2つのアミノ酸残基を含むもの)やトリペプチド(3つのアミノ酸)などを挙げることができる。
本発明は、本発明のオリゴペプチドに結合する抗体であって、MMP-1蛋白質とエンプリン蛋白質の結合を阻害する機能を有する抗体を提供することができる。ここで「抗体」には、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、ヒト化抗体、さらにFabまたは他の免疫グロブリン発現ライブラリーの産物を含むFabフラグメントが含まれる。
本発明の「医薬組成物 」とは、前記で定義される本発明の「オリゴペプチド」と、薬学的に許容され得る担体とからなる医薬組成物 である。
組成物 を調製することができる。これらの医薬 組成物 は、経口あるいは非経口的に投与することができる。非経口投与のためのその他の形態としては、一つまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、腸溶内投与のための坐剤およびペッサリーなどが含まれる。
組成物 に含有される活性成分(前記ポリペプチドや抗体など)の種類などにより異なるが、通常成人一人当たり、一回につき10μgから1000mg(あるいは10μgから500mg)の範囲で投与することができる。しかしながら、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を越える投与量が必要な場合もある。
とし、使用前に無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することができる。
ヒト子宮頸部がん細胞SKG-IIを播種し、24時間培養した。その後proMMP-1 (mutant)およびproMMP-1 (wild type)を4.8 nMとなるよう添加し、37℃にて6時間反応させた。一方では、あらかじめ抗EMMPRIN抗体を処理後、同様の操作を行った。その後、細胞を4%
(w/v)paraformaldehyde/PBS (-)により固定し、sheep anti-(human
proMMP-1)IgGを一次抗体とし、TRITC-conjugated goat anti-(sheep
IgG)を二次抗体として反応させ、proMMP-1 (mutant)およびproMMP-1 (wild type)の局在を観察した。
その結果を図1に示す。SKG-II細胞膜上に、proMMP-1が結合し、その結合は抗エンプリン抗体により阻害を受けることが確認された。SKG-II細胞表面へのproMMP-1の結合はエンプリンを介していること、さらにはproMMP-1(mutant)とproMMP-1(wild type)は同様にエンプリンに結合することが示された。
ヒト子宮頸部がん細胞SKG-IIを細胞懸濁液とし、これにproMMP-1あるいはAPMAにより活性化させたMMP-1を加え37℃にて30分間反応させた。SKG-II細胞を洗浄後、タイプIコラーゲンをコートしたインサートチャンバーに播種し、72時間培養した。チャンバーの裏側にある細胞数を任意の10視野においてカウントし、統計処理を行った。また、proMMP-1およびMMP-1のSKG-II細胞膜上への局在化を免疫染色法にて確認した。
その結果を図2に示す。活性化させたMMP-1が結合したSKG-II細胞は、proMMP-1が結合したものと比較して、顕著に浸潤活性の上昇が見られた。
ヒト子宮頸部がん細胞SKG-IIを播種し、24時間培養した。その後proMMP-1 (mutant)およびMMP-1キメラタンパク質proMMP-1-1-13, MMP-1-13-1 [MMP-(catalytic domain)-(hinge
domain)-(hemopexin-like domain)]を4.8 nMとなるよう添加し、37℃にて6時間反応させた。その後、細胞を4% (w/v)paraformaldehyde/PBS (-)により固定し、sheep
anti-(human proMMP-1)IgGを一次抗体とし、TRITC-conjugated goat
anti-(sheep IgG)を二次抗体として反応させ、proMMP-1 (mutant)およびキメラタンパク質の局在を観察した。
hinge domain peptideによるproMMP-1(mutant)のSKG-II細胞膜上局在への影響
ヒト子宮頸部がん細胞SKG-IIを播種し、24時間培養した。その後proMMP-1 (mutant)を4.8 nM、およびMMP-1 hinge domain peptideを480 nMとなるよう添加し、37℃にて6時間反応させた。その後、細胞を4% (w/v)paraformaldehyde/PBS (-)により固定し、sheep
anti-(human proMMP-1)IgGを一次抗体とし、TRITC-conjugated goat
anti-(sheep IgG)を二次抗体として反応させ、proMMP-1 (mutant)の局在を観察した
その結果を図4に示す。proMMP-1のSKG-II細胞表面への結合は、MMP-1 hinge domain peptideにより阻害された。すなわち、MMP-1
hinge domain peptideはMMP-1と細胞表面上のエンプリンとの結合を阻害することができた。
ヒト子宮頸部がん細胞SKG-IIを細胞懸濁液とし、proMMP-1、APMAにより活性化させたMMP-1およびMMP-1 hinge domain peptideを添加し、37℃にて30分間反応させた。SKG-II細胞を洗浄後、タイプIコラーゲンをコートしたインサートチャンバーに播種し、72時間培養した。チャンバーの裏側にある細胞数を任意の10視野においてカウントし、統計処理を行った。
その結果を図5に示す。SKG-II細胞に活性化MMP-1が結合することにより浸潤能が増加するが、同時にMMP-1 hinge domain peptideを添加するとその増加が抑制された。この抑制の程度は、proMMP-1を添加した場合と同様であった。すなわちこの結果は、MMP-1 hinge
domain peptideがMMP-1とエンプリンとの結合を阻害することにより、癌細胞浸潤を抑制することができることを示すものである。
Claims (5)
- 配列番号1:に記載のアミノ酸配列からなるMMP-1蛋白質の部分ペプチド、配列番号2:に記載のアミノ酸配列からなるエンプリン蛋白質の部分ペプチド、又はそれらの誘導体のいずれかであって、MMP-1蛋白質とエンプリン蛋白質の結合を阻害するオリゴペプチド、及び薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
- 配列番号:3に記載のアミノ酸配列をその一部に含むオリゴペプチドまたはその誘導体であって、MMP-1蛋白質とエンプリン蛋白質の結合を阻害する物質、及び薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
- 配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその誘導体、及び薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
- 癌細胞の浸潤、転移を抑制するための医薬組成物であって、請求項1乃至3に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が、抗癌剤である請求項1乃至3に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005322279A JP4911950B2 (ja) | 2005-11-07 | 2005-11-07 | Mmp−1の部分ペプチドを用いた癌浸潤・転移阻害薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005322279A JP4911950B2 (ja) | 2005-11-07 | 2005-11-07 | Mmp−1の部分ペプチドを用いた癌浸潤・転移阻害薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007126418A true JP2007126418A (ja) | 2007-05-24 |
JP4911950B2 JP4911950B2 (ja) | 2012-04-04 |
Family
ID=38149365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005322279A Expired - Fee Related JP4911950B2 (ja) | 2005-11-07 | 2005-11-07 | Mmp−1の部分ペプチドを用いた癌浸潤・転移阻害薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4911950B2 (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004505997A (ja) * | 2000-08-10 | 2004-02-26 | ザ・ピコワー・インスティチュート・フォー・メディカル・リサーチ | シクロフィリン受容体アンタゴニストを用いるhiv−1感染および炎症性疾患の治療 |
JP2005504516A (ja) * | 2001-05-25 | 2005-02-17 | ヂエン,ジ・ナン | HAb18G/CD147における拮抗剤及びその応用 |
JP2005515262A (ja) * | 2002-01-23 | 2005-05-26 | ラート・マティアス | 合成ペプチドおよびそれを用いた癌浸潤および癌転移の予防および治療における治療使用法 |
WO2005092381A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Centocor, Inc. | Use of emmprin antagonists for the treatment of diseases associated with excessive angiogenesis |
-
2005
- 2005-11-07 JP JP2005322279A patent/JP4911950B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004505997A (ja) * | 2000-08-10 | 2004-02-26 | ザ・ピコワー・インスティチュート・フォー・メディカル・リサーチ | シクロフィリン受容体アンタゴニストを用いるhiv−1感染および炎症性疾患の治療 |
JP2005504516A (ja) * | 2001-05-25 | 2005-02-17 | ヂエン,ジ・ナン | HAb18G/CD147における拮抗剤及びその応用 |
JP2005515262A (ja) * | 2002-01-23 | 2005-05-26 | ラート・マティアス | 合成ペプチドおよびそれを用いた癌浸潤および癌転移の予防および治療における治療使用法 |
WO2005092381A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Centocor, Inc. | Use of emmprin antagonists for the treatment of diseases associated with excessive angiogenesis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4911950B2 (ja) | 2012-04-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7608591B2 (en) | Targeted delivery to legumain-expressing cells | |
US20180134789A1 (en) | Inducible binding proteins and methods of use | |
US8907053B2 (en) | Immunosuppression modulating compounds | |
US9783578B2 (en) | Immunosuppression modulating compounds | |
KR101373140B1 (ko) | 항-혈관형성 화합물 | |
US20110300147A9 (en) | Inhibiting tumor cell invasion, metastasis and angiogenesis | |
US7524811B2 (en) | Anti-angiogenic peptides from the N-terminus of endostatin | |
KR101838763B1 (ko) | 인테그린 αⅤβ8 중화 항체 | |
US7566449B2 (en) | Method and composition for inhibition of angiogenesis using antagonists based on MMP-9 and β1 integrins | |
EA016193B1 (ru) | Антитела, направленные против бета-амилоидного пептида, и способы их использования | |
KR20120043028A (ko) | 혈관 신생 억제 화합물 | |
GB2453589A (en) | Protease inhibition | |
KR102649942B1 (ko) | 클라우딘 18.2를 표적화하는 항체-약물 콘쥬게이트 | |
CN102597233A (zh) | 人源化抗淀粉样-b寡聚体抗体 | |
US20020147132A1 (en) | Meltrins | |
KR20100123857A (ko) | 항adam-15항체 및 그의 이용 | |
JP4911950B2 (ja) | Mmp−1の部分ペプチドを用いた癌浸潤・転移阻害薬 | |
US7101975B1 (en) | Method and composition for inhibition of angiogenesis using antagonists based on MMP-9 and β1 integrins | |
CN106659764B (zh) | 环状鞘脂激活蛋白原肽及其用途 | |
MXPA04007170A (es) | Peptidos sinteticos y usos de los mismos para la prevencion y la terapia de metastasis e invasion de cancer. | |
US20100113328A1 (en) | Targeted delivery to legumain-expressing cells | |
JP2013503117A (ja) | 神経障害または神経変性障害の処置 | |
CN111072780B (zh) | 白血病干细胞抑制剂及其在治疗慢性粒细胞白血病中的应用 | |
WO2015136108A1 (en) | New pharmaceutical compositions and their use for the treatment of autoimmune disorders | |
TW202344264A (zh) | Tsp1抑制劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081029 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090122 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20090122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090419 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20090419 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110621 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110814 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111025 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111129 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120105 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120117 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4911950 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20170127 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |