JP2007082562A - 医薬的および診断的使用のための組み換えフオーミーウイルスベクター、および組み換えフオーミーウイルスベクターの作製方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 フォーミーウイルス種由来の核酸および外因性核酸の、遺伝子工学を用いる試験管内組み換えによって作出され、そして適切な宿主細胞もしくは組み換え的に改変されたパッケージング(ゲノム詰め込み)細胞系によって作出される新規なベクター系を得た。
【選択図】 なし
Description
組み換えフォーミーウイルスベクター中の外因性核酸は、1種もしくはそれ以上のポリペプチドを発現するために1種もしくはそれ以上の完全な遺伝子を含有することができる。そのようなペプチドは、ヒトもしくは動物において液性および/または細胞性免疫を引き出すために、好適であり、導入された標的細胞中のこのフォーミーウイルスベクターによってそれらの発現を継続して起こすことができる。細胞内で形成されたペプチドは、特殊なポリペプチドであり、細胞性免疫を引き出すために重要なものであることが、既に分かっている(J.B. Ulmer et al., Science 259, 1745-1749 (1993))。
組み換えフォーミーウイルスベクターにおける外因性核酸は、標的細胞で望ましくないRNA分子の配列と相補的な(アンチセンス)ヌクレオチド塩基配列を保持するか、またはほかにヌクレアーゼ活性のあるリボザイムRNAを保持するRNAを、導入細胞中で発現する1個ないしそれ以上の遺伝子を包含している。
導入されるべき細胞を含む体細胞のあるサンプルの生体外導入のためには、これらの細胞は、適切な細胞培養培地中で、一定培養時間、フォーミーウイルスベクター産生細胞系とともに混合培養される。通常、生体外導入に対する培養時間は、4〜36時間である。混合培養の条件は、標的細胞の効率的導入を許し、また導入される体細胞に再注射するかまたは再注入するために、培養後、標的細胞とフォーミーウイルスベクター産生細胞系の分別ができるように選択される。臨床適用のための体細胞の生体外導入の技術は、レトロウイルス遺伝子伝達の場合に、十分確立されている。科学文献に詳細に報告されているそのような技術は、また、フォーミーウイルスベクターによる細胞の形質導入にも応用することができる(概観のために以下を参照、Richard C. Mulligan:“遺伝子治療の基礎科学”,Science. Vol. 260, 926-932,1993; W. Frech Anderson:“ヒトの遺伝子治療”, Science、 Vol. 256, 808-813, 1992; A.Dusty Miller:“ヒトの遺伝子治療の到来”, Nature, Vol. 357, 455-460, 1992)。
組み換えフォーミーウイルスベクター中の外因性核酸は、発現ポリペプチドのための1個ないしそれ以上の遺伝子を包含することができる。もしこれらのポリペプチドが、そのベクターを導入された標的細胞中で発現されるならば、それらは、トランスドミナントに負に働き、病原ウイルスの複製速度を減退させ、それ故、抗ウイルス作用を有する調節タンパク質となることができる。トランスドミナントに負に働く調節タンパク質は、例えば、ウイルス粒子の構築を妨害するか、またはHIVの改変されたtatタンパク質もしくはrevタンパク質を表すタンパク質である。
1. 免疫抑制の目的で、そして臓器移植拒絶を防ぐために、外因性核酸によって標的組織中に分泌される抗インターロイキン2抗体を発現するフォーミーウイルスベクターが、使用される。
望ましくない遺伝子、例えば、レンチウイルスのプロウイルスDNA、増幅されたがん遺伝子、遺伝病を引き起こす遺伝子、およびその他の遺伝子は、望ましくない遺伝子に相同であるDNA配列を有する外因性核酸を保持しているフォーミーウイルスベクターによって不活化することができる。この目的のために、フォーミーウイルスベクターの外因性核酸が、高頻度で、適切な方法で、相同組み換えによる対応する細胞遺伝子の破壊へ導くような方向において選択される。しかしながら、欠陥遺伝子は、フォーミーウイルスベクターの外因性核酸の、完全な遺伝子との組み換えによって、遺伝子座においてこの手段で修正されることもあり得る。
例えば、血液凝固因子VIIIもしくはIXにおける欠損、アデノシンデアミナーゼ欠損、ヘモグロビン異常症、嚢胞性繊維症、家族性高ステロール血症、デュシェン・筋ジストロフィー、もしくはその他の遺伝病のような遺伝病は、フォーミーウイルスベクターを用いて、体細胞中へ適切な修正遺伝子を導入することによって治療することができる。
組み換えフォーミーウイルスベクターは、その外因性核酸が、血圧調節効果をもつポリペプチドを発現させるための1個以上の遺伝子を保持するように構築され得る。したがって、そのポリペプチドは、例えば、トランスドミナントに負に作用する調節心房性ナトリウム利尿ペプチドであってもよい。それらは、循環するANP(心房性ナトリウム利尿ペプチド)もしくはANF(心房性ナトリウム利尿因子)に結合し、不活化するためのポリペプチドである。これらのポリペプチドは、例えば、抗体類似タンパク質であるか、または、例えば、ANPもしくはANF結合受容体の可溶性受容体誘導体である。それらは、数種の例を挙げると、レニンの阻害剤、またはアンジオテンシン変換酵素の阻害剤であってもよい。
組み換えフォーミーウイルスベクターの外因性核酸は、検出されるべきある物質によって細胞内で活性化され、そしてそのために、特異的に、しかも増幅可能なシグナルを用いて、その物質を高い感度で検出可能にする遺伝子もしくは遺伝子断片を保持することもできる。
感染性分子クローンpHSRV−2(図1および2)は、pHSRV−1の誘導体である。pHSRV−1は、ヒト・フォーミーウイルスベクターのcDNAクローニングおよび組み込まれていないウイルスDNAのクローニングによって得られた(A. Rethwilm et al., Gene 59, 19-28 (1987), A. Rethwilm etal., Nucleic acids Res. 18, 733-738 (1990))。pHSRV−1においては、約500塩基対が、5’LTRのU3領域から欠失し、約350塩基対が、3’LTRのU3領域から欠失している(A.Rethwilm et al., 未発表)。pHSRV−2においては、500塩基対が、両LTRで欠失している。このことは、pHSRV−1の3’LTRにおけるAflII/XbaI断片を、5’LTRの対応する断片により置換することによって容易になされた。両プラスミドは、感受性細胞へのトランスフェクションの後、感染性ウイルスを誘発する。図3−8に描かれたpFOVベクターを得るために、bel−2/bel−3における欠失が、制限エンドヌクレアーゼAccIおよびHindIIIによって、pHSRV−2の、それぞれヌクレオチド位置10420および10844の間に導入された。EcoRV、SmaIおよびNruIに対する切断部位を有する多重クローニング配列が、pFOV−1におけるこの欠失中に挿入された。pFOV−1において、外来のDNA配列は、C−末端を切り取られたBetタンパク質の融合タンパク質として発現される。pFOV−2においては、内部リボソームランディングパッド(landing pad)が、AccI/HindIII欠失中に挿入された。その上、2個の終止コドンが、bel−2の読み枠中に導入された(G.Baunach et al., J. Virol. 67, 5411-5418,(1993))。pFOV−3、pFOV−5およびpFOV−6は、pFOV−2の誘導体であり、そこには、bel−1読み枠中のスプライス供与部位(pFOV−3)、bel−2読み枠のスプライス受容部位(pFOV−5)、または両方(pFOV−6)が、変異を受けている。pFOV−2,pFOV−3,pFOV−5およびpFOV−6は、これらのベクター中に挿入された外来DNAによってコードされた真のタンパク質を生じる。
複製能のあるフォーミーウイルスベクター、例えば、pFOV−1ないしpFOV−3は、細胞系、例えばHEL299(ATCC CCL137)ヒト胎児性肺繊維芽細胞、BHK−21(C−13)(ATCC CCL10)ハムスター腎細胞、CF2TH(ATCC CRL1430)イヌ胸腺細胞系、MRC5(ATCC CCL171)ヒト肺細胞系、CHOチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞系、VERO(ATCC CCL81)アフリカミドリザル腎細胞系、3TS−TK−(ATCC CCL92)マウス繊維芽細胞系、およびその他の細胞系、または一次組織培養もしくは感染動物において増殖させられる。感染性フォーミーウイルスベクター粒子を含む細胞培養上澄液もしくは感染動物からの液は、感染させる標的細胞に対して使用できる。
組織培養(生体外)の細胞、または動物における組織細胞(生体内)は、そのベクターを用いて、これらの細胞に特殊な遺伝子の発現を起こさせるために、フォーミーウイルスベクターによって形質導入される。これらの方法によって、特殊な生理学的状態、特殊な代謝効果、または細胞の特殊な生化学的性質が、生体外もしくは生体内で作り出される。この方法で改変されたこれらの細胞は、生理学的、薬理学的、または医学的研究のために大きな価値をもつことができる。例えば、それらは、生体外もしくは生体内で、遺伝子の機能を決定するため、または研究中の活性化合物もしくは薬物の効果を決定するために試験される。さらに、そのような導入細胞(そのベクターによって遺伝的に改変された細胞)は、生体外細胞試験もしくは生体内動物実験によって、薬物としてさらに開発するために適切な活性化合物(化学合成的もしくは生物学的に作製された物質)に関する研究(活性化合物のスクリーニング)において、非常に価値ある助けとなり得る。具体的な例は、遺伝的に改変された細胞中のがん遺伝子のがん遺伝子的能力を研究するため、がん遺伝子依存性の腫瘍発生を研究するため、そして腫瘍発生を阻害するための活性に関して生体内で活性化合物を試験するために、選ばれた動物器官中にc−myc、ras,bcr−abl,もしくはHIV−tatのようながん遺伝子を伝達すべきそのベクターの使用によって提供される。
1. 治療的、免疫的もしくは診断的効果を有する1個ないしそれ以上の遺伝子産物を発現するための外因性核酸を含むフォーミーウイルスベクター。
2. 上記1記載のフォーミーウイルスベクターであって、そのフォーミーウイルスベクターは、外因性核酸を挿入するためのbel−1、bel−2および/またはbel−3遺伝子の領域に欠失を有するヒト・フォーミーウイルス(ヒト・スプーマレトロウイルスHSRV−1もしくはHSRV−2の感染性もしくは非感染性DNA)の誘導体であることを特徴とする。
3. 上記1ないし2記載のフォーミーウイルスベクターであって、その外因性核酸は、液性および/または細胞性免疫化に関するポリペプチドを発現するための1個の完全な遺伝子、または数個の完全な遺伝子を含むことを特徴とする。
4. 上記1ないし2記載のフォーミーウイルスベクターであって、その外因性核酸は、アンチセンスRNA、リボザイムRNAもしくはデコイRNAを発現するための遺伝子を含むことを特徴とする。
5. 上記1ないし2記載のフォーミーウイルスベクターであって、その外因性核酸は、腫瘍形成を阻害するための遺伝子産物を発現することを特徴とする。
6. 上記1ないし2記載のフォーミーウイルスベクターであって、その外因性核酸は、標的生物において遺伝子欠損を償う遺伝子産物を発現することを特徴とする。
7. 自己免疫疾患、心臓血管疾患、腫瘍、ウイルス性疾患もしくは遺伝子欠損を治療するための上記1ないし6記載のフォーミーウイルスベクター。
8. 上記1ないし6記載のフォーミーウイルスベクターであって、それは、診断的使用のための産物を発現する外因性核酸配列を含んでいる。
9. 上記1ないし7記載のフォーミーウイルスベクターを含有する医薬品。
10.上記1ないし9記載のフォーミーウイルスベクターを産生するための、真核生物細胞系もしくは組み換え真核生物細胞系。
Claims (18)
- ヒト スプーマレトロウイルスpHSRV−1もしくはpHSRV−2の感染性もしくは非感染性DNAであって、bel−1、bel−2およびbel−3遺伝子の各部位にわたる内部欠失を有するか、またはbel−2およびbel−3遺伝子の各部位にわたる内部欠失を有するがbel−1遺伝子の部位には内部欠失を有さない、ことを特徴とする、pFOV−1、pFOV−2、pFOV−3、pFOV−5およびpFOV−6を除く感染性もしくは非感染性DNA。
- 欠失がbel−2およびbel−3遺伝子の各部位にわたるが、bel−1遺伝子の部位には及ばない、請求項1記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- 欠失がbel−1遺伝子に隣接し、かつ、3’方向において420塩基対である請求項2記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- 欠失がpHSRV−2の10420〜10844ヌクレオチド位にある請求項3記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- ヒト スプーマレトロウイルスpHSRV−1もしくはpHSRV−2の感染性もしくは非感染性DNAであって、欠失中に外来性の核酸が挿入されており、かつ、該欠失がbel−1、bel−2およびbel−3遺伝子の各部位にわたるか、またはbel−2およびbel−3遺伝子の各部位にわたるがbel−1遺伝子の部位には及ばない、ことを特徴とする、pFOV−1、pFOV−2、pFOV−3、pFOV−5およびpFOV−6を除く感染性もしくは非感染性DNA。
- 欠失がbel−2およびbel−3遺伝子の各部位にわたるが、bel−1遺伝子の部位には及ばない、請求項5記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- 外来性の核酸がポリペプチドをコードする完全な遺伝子を少なくとも1つ含んでなる請求項6記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- 請求項5記載の感染性もしくは非感染性DNA生産することを特徴とする真核細胞系もしくは組換え真核細胞系。
- 請求項5記載の感染性もしくは非感染性DNAでトランスフェクトされ、かつ、該外来性の核酸を発現することを特徴とするヒトもしくは動物の体細胞。
- 欠失がbel−1遺伝子に隣接し、かつ、3’方向において420塩基対である請求項6記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- 欠失がpHSRV−2の10420〜10844ヌクレオチド位にある請求項10記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- ポリペプチドがヒトの液性もしくは細胞性の抗原である請求項7記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- 外来性の核酸がアンチセンスRNA、リボザイムRNAもしくはデコイRNAからなる群より選ばれる請求項7記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- ポリペプチドが腫瘍の形成を阻害できる請求項7記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- ポリペプチドが標的生物体により生産性に欠陥を有するかまたは標的生物体により全く生産されない産物である請求項7記載の感染性もしくは非感染性DNA。
- ヒト スプーマレトロウイルスpHSRV−1もしくはpHSRV−2の感染性もしくは非感染性DNAであって、欠失中に外来性の核酸が挿入されており、かつ、該欠失がbel−1、bel−2もしくはbel−3遺伝子内に存在する、ことを特徴とする、pFOV−1、pFOV−2、pFOV−3、pFOV−5およびpFOV−6を除く感染性もしくは非感染性DNA。
- 請求項16記載の感染性もしくは非感染性DNA生産することを特徴とする真核細胞系もしくは組換え真核細胞系。
- 請求項16記載の感染性もしくは非感染性DNAでトランスフェクトされ、かつ、該外来性の核酸を発現することを特徴とするヒトもしくは動物の体細胞。
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