JP2007020590A

JP2007020590A - 動脈瘤治療用材料

Info

Publication number: JP2007020590A
Application number: JP2003207850A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ujiie; 弘氏家; Yoshiaki Suzuki; 嘉昭鈴木; Masaya Iwaki; 正哉岩木; Takanori Uchida; 隆徳内田
Original assignee: Chemo Sero Therapeutic Research Institute Kaketsuken; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: Chemo Sero Therapeutic Research Institute Kaketsuken; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 2003-08-19
Filing date: 2003-08-19
Publication date: 2007-02-01
Also published as: EP1656932B1; US20110196415A1; US8268300B2; EP1656932A1; WO2005016324A1; US20070185570A1; EP1656932A4

Abstract

【課題】破裂の危険性がある動脈瘤の破裂を防止するイオンビーム照射によって組織適合性を改善した高分子材料を提供すること。
【解決手段】炭素を構成元素として含む高分子材料より構成され、表面の少なくとも一部がイオン衝撃により改質されてなる、動脈瘤治療用材料。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、動脈瘤の治療のために使用することができる動脈瘤治療用材料、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
破裂脳動脈瘤によるくも膜下出血は毎年人口１０万人に対して約１２人発生する。日本の人口１億２千６百万人の内、約１万５千人発生している。約５０％が初回くも膜下出血により死亡し、治療しなければ２５〜３０％は再出血で死亡する。
【０００３】
動脈瘤の治療法は開頭手術による動脈瘤ネック部分のクリッピング（図1a）、または脱着型コイルを用いた血管内治療による動脈瘤部の血栓形成による方法（図1b）が採られている。これらの方法はドーム型の動脈瘤には効果を発揮するがワイドネックと呼ばれる破裂の危険性を有する脳動脈瘤の治療では、クリッピングは不可能であり、またコイルによる治療も血流で末梢にコイルが流されるため行えない。このワイドネック型の動脈瘤の破裂防止にはePTFEファイバー、ePTFEシート、絹繊維によりラッピング後、フィブリングルーと呼ばれる生体組織接着剤により行われる。しかしこれら素材は血管壁の親和性およびフィブリングルーの接着性が非常に乏しく、しばしば解離し、強固なラッピングによる破裂防止が行われないのが現状である。このワイドネック型脳動脈瘤を迅速にかつ強固にラッピングし、破裂防止可能な素材が臨床医から要望されている。
【０００４】
【特許文献１】特開平５−４９６８９号公報
【特許文献２】特開２００２−３１５８２１号公報
【非特許文献１】 Endothelial Cell Adhesion to Ion Implanted Polymers, Y. Suzuki, M. Kusakabe, J.-S. Lee, M. Kaibara, M. Iwaki and H. Sasabe. Nucl. Instr. and Meth., B65, (1992) pp 142-147.
【非特許文献２】高分子材料へのイオンビーム照射と人工硬膜への応用、鈴木嘉昭、村上泰、中尾愛子、岩木正哉、貝原真、神尾正巳、アイオニクス−イオンの科学と技術− Vol: 25, No.284 (1999) pp47-54
【非特許文献３】イオンビーム照射による高分子の表面改質、鈴木嘉昭、日下部正宏、岩木正哉、高分子、41 巻 5 月号、338 (1992).
【非特許文献４】イオンビーム照射したePTFEの人工硬膜への応用、鈴木嘉昭、岩木正哉、貝原真、谷諭、大橋元一郎、神尾正巳、アイオニクス−イオンの科学と技術− Vol. 27, N..7 (2001) pp. 3-11
【非特許文献５】 A New Surface Modification Technique of Platinum Coils by Ion Implantation and Protein Coating. Use in Intravascular Treatment of Brain Aneurysms, Y. Murayama, Y. Suzuki, F. Vinuela, T. F. Massoud, H. M. Do, G. Guglielmi, M. Iwaki, M. Kamio and T. Abe. Nucl. Instr. and. Meth. in Phys. Res. B127/128 (1997) pp. 1015-1018
【非特許文献６】 Ion Implantation and Protein Coating of Detachable Coils for Endovascular Treatment of Cerebral Aneurysmas : Concepts and Preliminary Results in Swine Models. Y. murayama, F. Vinuela, Y. Suzuki, H. M. Do, T. F. Massoud. G. Guglielmi, D. Ji, M. Iwaki, M. Kusakabe, M. Kamio, and T. Abe. Neurosurgery, Vol. 40, No.6 (1997) pp.1233-1244.
【非特許文献７】 Development of a Biologically Active Guglielmi Detachable Coil for the Treatment of Cerebral Aneurysms. Part I: In Vitro Study, Y. Murayama, Y. Suzuki, F. Vinuela, M. Kaibara, K.Kurotobi, M.Iwaki and T.Abe. AJNR Am J Neuroradiol 20:1986-1991 (1999).
【非特許文献８】 Development of a Biologically Active Guglielmi Detachable Coil for the Treatment of Cerebral Aneurysms. PartII: An Experimental Study in a Swine Aneurysm Model. Y. Murayama, F. Vinuela, Y. Suzuki, Y. Akiba, A.Ulihoa, G. Duckwiler, Y. Gobin, H. Vinters, M.Iwaki and T.Abe., AJNR Am J Neuroradiol 20:1992-1999 (1999).
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、破裂の危険性がある動脈瘤の破裂を防止するイオンビーム照射によって組織適合性を改善した高分子材料を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
イオンビーム照射したePTFEは細胞接着性を有する。この素材を動脈瘤破裂を防止するためにラッピング材に用いた場合、血管外壁との親和性を示し破裂防止効果を示す。またラッピング内部で動脈瘤破裂を生じた場合も、その強固な固定性から脳内での血液漏出を阻止する性質を持つ。また細胞接着性を有するため血管壁の自己修復性も改善される。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
【０００７】
即ち、本発明によれば、炭素を構成元素として含む高分子材料より構成され、表面の少なくとも一部がイオン衝撃により改質されてなる、動脈瘤治療用材料が提供される。
好ましくは、炭素を構成元素として含む高分子材料は、延伸ポリテトラフルオロエチエン（ePTFE）、ポリ乳酸、シリコーン又は絹である。
【０００８】
好ましくは、加速エネルギーは１ｋｅＶから２ＭｅＶの範囲内のイオンビームを用いてイオン注入を行うことによって、イオン衝撃による改質を行う。
好ましくは、ドース量φは１×１０¹²≦φ＜１×１０¹⁷個／ｃｍ²となる範囲でイオン注入を行うことによって、イオン衝撃による改質を行う。
【０００９】
本発明の別の側面によれば、炭素を構成元素として含む高分子材料の表面の少なくとも一部にドース量φが１×１０¹²≦φ＜１×１０¹⁷個／ｃｍ²となる範囲でイオン注入を行うことを特徴とする、動脈瘤治療用材料の製造方法が提供される。
好ましくは、炭素を構成元素として含む高分子材料は、延伸ポリテトラフルオロエチエン（ePTFE）、ポリ乳酸、シリコーン又は絹である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
前述のようにワイドネック型の脳動脈瘤の治療は、動脈瘤全体を高分子素材でラッピングした後にフィブリングルーと呼ばれる血液由来接着剤で接着し破裂を防止する方法のみである。現在この素材はePTFEあるいは絹などが用いられているが、細胞接着性が乏しく血管外壁との親和性がなく、かつフィブリングルーによる固定も脆弱性を否めないのが現状である。
【００１１】
イオンビーム照射したePTFEなどの高分子材料は、細胞接着性を有し、ラッピングした血管外壁との親和性を有し、ラッピング内部で動脈瘤破裂を生じた場合も、その強固な固定性から脳内での血液漏出を阻止する性質を持つ。また細胞接着性を有するため血管壁の自己修復性も改善される。さらに生体外実験および動物実験でフィブリングルーの接着性に関してもイオンビーム照射によって著しく改善されることが判明した。この素材を用いることによってより完全な未破裂動脈瘤の治療が可能となる。即ち、本発明は、高分子材料（例えば、延伸ポリテトラフルオロエチレン、ポリ乳酸、シリコーン、絹など）にイオンビーム照射して細胞接着性を付与させることにより形成した動脈瘤治療用材料に関するものである。
【００１２】
本発明で使用される炭素を構成元素として有する高分子材料は、生体適合性があり、操作が容易である材料であれば特に限定されず任意の材料を使用できる。本発明で好ましい高分子材料としては、延伸ポリテトラフルオロエチエン（ePTFE）、ポリ乳酸、シリコーン又は絹などが挙げられ、特に延伸ポリテトラフルオロエチエン（ePTFE）が好ましい。
【００１３】
本発明の動脈瘤治療用材料の高分子材料の表面の少なくとも一部は、イオン衝撃により改質されている。注入するイオン種としてはＨ⁺，Ｈｅ⁺，Ｃ⁺，Ｎ⁺，Ｎｅ⁺，Ｎａ⁺，Ｎ⁺，Ｏ⁺，Ａｒ⁺，Ｋｒ⁺等が例示されるが、溶出して細胞の成育を阻害するものでなければこれらに特に限定されるものではない。
【００１４】
ドース量φは、１×１０¹²≦φ＜１×１０¹⁷個／ｃｍ²の範囲であることが好ましい。１×１０¹²個／ｃｍ²より低いと、細胞接着性の顕著な改善効果が小さくなり、１×１０¹⁷個／ｃｍ²より高いと高分子材料が破壊され易くなり、何れも好ましくない。より好ましくは、ドース量φは、１×１０¹³≦φ＜１×１０¹⁶個／ｃｍ²の範囲である。
【００１５】
イオン加速エネルギーに関しては、その高低によりエネルギー伝達機構に差異が生ずるものと考えられるが、実用的には、加速エネルギーは１keVから５MeVの範囲であり、例えば、１keVから３MeVの範囲内であり、加速エネルギーの下限値は例えば、１keV、２keV、３keV、５keV、１０keV、２０keV、３０keV、５０keV又は１００keVとすることができ、加速エネルギーの上限値は例えば、５MeV、３MeV、２MeV、１MeVとすることができ、上記した下限値と上限値の任意の組合せの範囲内とすることができる。
【００１６】
ビーム電流密度はおおよそ０．５μＡ／ｃｍ²を越えない範囲に設定することが好ましい。これは、ビーム電流密度が過大になるとターゲットである高分子材料の温度が上がり過ぎ、高分子材料自身が劣化する上、細胞の接着性が低下する恐れがあるからである。
【００１７】
本発明においてイオン衝撃を与える手段としてはイオン注入が挙げられる。イオン注入は、その反応自体がイオン・ビームと被注入材料（ターゲット材料）との間の相互作用に限られる。しかも、イオン入射エネルギーを選択することにより表面から任意に深さイオンを埋め込むことができ、極めて制御性に優れている。これは、プラズマ処理にはない特徴である。注入されたイオンは、比較的質量の軽いイオンに対しては拡散初期に電子阻止能が働き、比較的質量の重いイオンに対しては始めから核阻止能が働くという機構上の差異はあるものの、高分子材料に格子振動による加熱をもたらし（熱的非平衡状態）、溶融，アモルファス化等を引き起こす。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
【００１８】
【実施例】
実施例１：ラッピング用素材
本実施例では、Gore-Tex社のゴアテックスEPTFE パッチII／心膜用シート(PSM-01200) 厚さ0.1mm を用いた。図２にePTFEの構造式を示す。滅菌包装済みのPSM-01200を開封し、イオンビーム照射後、動物実験用にはエチレンオキサイドガス(EOG)滅菌を行った。
【００１９】
実施例２：イオンビーム照射
イオン注入器RIKEN 200kV Low Current Implanter で、加速電圧150keV、照射量をAr⁺ 5x10¹⁴ions/cm²、Kr⁺ 1x10¹⁴ ions/cm²とし、イオンビーム照射試料を作成した。イオンビーム電流は0.05μA/cm²で照射した。
【００２０】
実施例３：物理化学的性質
（１）電解放射型走査電子顕微鏡(FE-SEM, Jeol社製 JSM6330F)による表面形状観察
(a) 未照射ePTFE、(b) Ar⁺ 5x10¹⁴ ions/cm²照射試料、及び(c) Kr⁺ 1x10¹⁴ ions/cm²照射試料のSEM像（×8000）を図３に示す。
照射試料と未照射試料を比べると、未照射試料の方が密度が高く、節同士の間の糸状の部分が多い。これは、イオン照射することでその結合が切断されるからである。Ar⁺照射試料とKr⁺照射試料を比べるとAr⁺照射試料のダメージが大きい。
【００２１】
（２）フーリエ変換赤外分光全反射法（FT-IR-ATR法）による測定
フーリエ変換赤外分光全反射法(Nicolet社製Nexsus470)を用いてイオン注入によって生成された官能基及び、結合切断の測定を行った。測定は、内部エレメント；Ge 45°、分解能；cm^-1、積算回数200回の条件で行った。
【００２２】
図４にFT-IR-ATRスペクトルを示す。イオン注入することによって、-OH基、炭素の2重結合がControl,Kr,Arの順に増加し、CF₂ がControl, Kr, Arの順に減少しているのが観察された。
官能基生成量とCF₂分解量の関係からイオンビーム照射によってCF₂が分解され、結果的に炭素２重結合が形成される。分解量の大きいAr⁺ イオンビーム照射ほど官能器生成量も大きいものとなる。
【００２３】
（３）顕微Raman分光法による測定
顕微ラマン分光法（Joban Yvon社製 LabRam）を用いて試料の分析を行った。測定条件 He-Neレーザー；632.817nm、積算回数；5 times/3secで行った。図５にラマンスペクトルを示す。
CF₂ がControl,Kr,Arの順に減少している。また炭素の二重結合Control,Kr,Arの順に増加していることが観察された。
【００２４】
（４）細胞接着実験
円形約100ミクロンにパターン化照射した試料を紫外線滅菌した後、直径60mmのシャーレーに入れ、L929の2.5x10⁴（個/ml）の懸濁液を5ml滴下し、37℃、5%CO₂のインキュベータ内で数日間培養した。培養後、リン酸緩衝液（PBS(-)）で2回洗浄し、2％グルタルアルデヒドを用いて1時間冷蔵庫内で固定した後、50，70，90，100％エタノール上昇系列で脱水を行った。100％エタノールに浸したことにより透明になったePTFEを位相差顕微鏡を用いて倍率100倍にて観察した。細胞培養の位相差顕微鏡観察像を図６に示す。
L929繊維芽細胞は未照射のePTFE部分にはほとんど接着しないのに対して、イオンビーム照射部位には選択的に細胞は接着する。また初期接着はKr⁺ イオンビーム照射部に対してAr⁺ イオンビーム照射部分が良好である。
【００２５】
実施例４：動物実験
in vivo （生体内）評価は日本白色家兎（体重 3〜4.5 kg）13羽を実験に使用した。Gore-Tex社のゴアテックスEPTFE パッチII／心膜用シート(PSM-01200) 厚さ0.1mmに加速エネルギー150 keVでAr⁺⁺ 5x10¹⁴ ,Kr⁺ 1x10¹⁴を全面照射した2種類の試料を用いて、頚動脈にラッピングした。血管の上流側はラッピングのみ行い、下流側は自己修復性を見るために外膜を除去した後にイオン照射面が血管に接するようにしラッピングし、血漿分画製剤生体組織接着剤ボルヒール（化血研製）で接着した後、クリップで留めた。急性（1週間）、慢性（1ヶ月、3ヶ月）の実験を行った。図７にラッピング後の状態を示す。
また、ビーグル犬の成犬（体重10kg）5匹を用いて、動脈瘤モデルを作り、その周りに試料を血漿分画製剤生体組織接着剤ボルヒールのみで貼り付ける実験を行った。図８には、動脈瘤モデル、図９にラッピングした状態を示す。
【００２６】
上述の方法にてラッピングしたウサギの頚動脈を摘出し、ホルマリン固定した後にヘマトキシリン・エオジン（HE）染色を行い、位相差顕微鏡で観察したウサギの頚動脈にラッピングした材料の組織学検査を行った。
【００２７】
図１０に未照射のePTFEをラッピングした試料の組織学写真を示す。(a)は、100倍、(b)は400倍の倍率で観察を行った。血管壁と未照射試料は接着を示さなかった。
図１１にAr⁺,5x10¹⁴照射材料の組織学写真(1週間)を示す。Ar⁺照射試料は血管壁と良好な接着を示した。
【００２８】
図１２にウサギの頚動脈にラッピングした Kr⁺照射1x10¹⁴の組織学写真(1週間)を示す。Ar⁺照射試料と同様に照射面は血管壁と良好に接着した。
図１３にAr⁺,5x10¹⁴照射材料の組織学写真(1ヶ月)を示す。照射面と接着した血管壁の修復が観察された。
図１４にウサギの頚動脈にラッピングした Kr⁺照射1x10¹⁴の組織学写真(1ヶ月)を示す。Ar⁺照射試料と同様に照射面は血管壁と良好に接着し、修復状態も良好であった。
【００２９】
これら組織学写真の結果から、ePTFEの未照射部分には、血管壁に対する接着性が無く、イオンビーム照射部分は接着性を有することが明らかになった。イオンビーム照射ePTFEでラッピングした場合、外膜を除去した部分では、自己修復が見られた。これらの結果より、破裂の危険性がある動脈瘤外壁に本材料をラッピングすることで十分な破裂防止効果を有することがわかる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明により、動脈瘤を治療することができる生体適合性を有する材料およびその製造方法が提供されることになった。本発明の動脈瘤治療用材料は、血管壁に対する接着性と自己修復性とを併有しており、動脈瘤を効果的に治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、動脈瘤の治療法の概要を示す。
【図２】図2は、ePTFEの構造式を示す。
【図３】図３は、(a) 未照射ePTFE (b) Ar⁺ 5x10¹⁴ 照射試料、及び(c) Kr⁺ 1x10¹⁴ 照射試料のSEM像（×8000）を示す。
【図４】図４は、(a) 未照射ePTFE (b) Ar⁺ 5x10¹⁴ 照射試料、及び(c) Kr⁺ 1x10¹⁴ 照射試料のFT-IR-ATR スペクトルを示す。
【図５】図５は、ePTFE試料のラマンスペクトルを示す。
【図６】図６は、細胞培養位相差顕微鏡観察像を示す。
(a)Ar⁺ 5x10¹⁴ ,1日目
(b)Kr⁺ 1x10¹⁴ ,1日目
(c)Ar⁺ 5x10¹⁴ ,2日目
(d)Kr⁺ 1x10¹⁴,2日目
【図７】図７は、本発明の試料をウサギ頸動脈へラッピングした後の状態を示す。
【図８】図８は、ビーグル犬頸動脈に作成した動脈瘤モデルを示す。
【図９】図９は、ビーグル犬の動脈瘤をラッピングした状態を示す。
【図１０】図１０は、ウサギの頚動脈にラッピングした未照射ePTFEの組織学写真(3ヶ月)を示す。(a)は、100倍、(b)は400倍
【図１１】図１１は、ウサギの頚動脈にラッピングした Ar⁺照射ePTFEの組織学写真(1週間)を示す。(a)は、100倍、(b)は400倍
【図１２】図１２は、ウサギの頚動脈にラッピングした Kr⁺照射材料の組織学写真(1週間)を示す。(a)は、100倍、(b)は400倍
【図１３】図１３は、ウサギの頚動脈にラッピングした Ar⁺照射ePTFEの組織学写真(1ヶ月)を示す。(a)は、100倍、(b)は400倍
【図１４】図１４は、ウサギの頚動脈にラッピングした Kr⁺照射材料の組織学写真(1ヶ月)を示す。(a)は、100倍、(b)は400倍

Claims

炭素を構成元素として含む高分子材料より構成され、表面の少なくとも一部がイオン衝撃により改質されてなる、動脈瘤治療用材料。
炭素を構成元素として含む高分子材料が、延伸ポリテトラフルオロエチエン（ePTFE）、ポリ乳酸、シリコーン又は絹である、請求項１に記載の動脈瘤治療用材料。
加速エネルギーが１ｋｅＶから２ＭｅＶの範囲内のイオンビームを用いてイオン注入を行うことによって、イオン衝撃による改質を行う、請求項１又は２に記載の動脈瘤治療用材料。
ドース量φが１×１０¹²≦φ＜１×１０¹⁷個／ｃｍ²となる範囲でイオン注入を行うことによって、イオン衝撃による改質を行う、請求項１から３の何れかに記載の動脈瘤治療用材料。
炭素を構成元素として含む高分子材料の表面の少なくとも一部にドース量φが１×１０¹²≦φ＜１×１０¹⁷個／ｃｍ²となる範囲でイオン注入を行うことを特徴とする、動脈瘤治療用材料の製造方法。
炭素を構成元素として含む高分子材料が、延伸ポリテトラフルオロエチエン（ePTFE）、ポリ乳酸、シリコーン又は絹である、請求項５に記載の製造方法。