JP2006524190A5

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Publication number: JP2006524190A5
Application number: JP2006501172A
Authority: JP
Filing date: 2004-02-17
Publication date: 2009-12-10

Description

更に本発明の他の態様は、薬剤の生物学的利用能を改良するための方法であって、薬剤を有効量のメントール中に溶解させることを含む方法を含んで成る。本発明の他の方法では、薬剤の経口の生物学的利用能を改善させる方法であって、少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を有効量のメントール中に溶解させることを含む方法を含んで成る。当該方法は、哺乳動物への当該組成物を投与することを更に含んでよい。１の態様では、薬剤の生物学的利用能を増加させるに十分なメントールの量は、約２０重量％から約９９重量％であってよく、好適にはメントールは組成物の約６０重量％から約９５重量％存在してよい。或いは、平均血中又は血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、薬物組成物を含む非−メントールの平均ＡＵＣと比較した場合、約１０％以上増加させるメントールの量は、薬剤の経口の生物学的利用能を十分に増加させることができる。

更に本発明の他の態様は、薬剤の生物学的利用能のばらつきを減少させる方法であって、少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を有効量のメントール中に溶解させることを含む方法を含んで成る。当該方法は哺乳動物へ当該組成物を投与することを更に含んで成る。当該方法の１つの態様では、血中又は血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、薬物製剤を含む非−メントールのＡＵＣと比較した場合、約１０％以上の相対標準偏差（ＣＶ％）とするメントールの量は、薬物の生物学的利用能のばらつきを十分に減少させることができる。

本発明の他の態様は、薬剤が治療的に有意な血中又は血漿中濃度を提供するための時間範囲を拡張するための方法であって、少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を有効量のメントールに溶解させることを含む方法を含む。１の態様では、メントールの量は、薬剤が１時間以上に渡り治療的に有意な血中又は血漿中濃度を提供するのに十分な時間拡張をすることができる。

本発明は更に時間範囲（血液もしくは血漿中へ治療に有効な濃度の薬剤を提供する、及び／又は薬剤の生物学的利用能のばらつきを減少させる）の改善を導く医薬組成物を提供し、ここで当該薬剤はメントール中に溶解している。本明細書において使用される用語”時間範囲の改善”とは、血液又は血漿中へ治療に有効な濃度の薬剤を提供する時間の増加を言う。血中又は血漿中へ治療に有効な濃度の薬剤を提供する時間は、約１時間以上の範囲が好適である。本明細書において使用される用語”薬剤の生物学的利用能のばらつき”は、試験対象での薬剤のＡＵＣの相対標準偏差（ＣＶ％として表現される）として定義される。高いばらつきの薬剤は５０％を越えるＣＶ％を有すものである。ＣＶ％の１０％以上の改善は、有意であると見なされる。本発明は、特に有効量のメントール中で溶解した固体又は固溶体の薬剤を含む医薬組成物を導く。当該固溶体は、薬剤と共に分散を形成する化合物又はポリマーを含んでよい。

本発明の他の態様は、薬剤の生物学的利用能を改善するための方法であって、薬剤をメントールの有効量中に溶解させること含む方法を含む。特に、本発明は、薬剤の生物学的利用能を改善させるための方法であって、少なくとも１つの低い水溶解性薬剤、シトクロムＰ４５０により代謝され得る薬剤、Ｐ−糖タンパク質ポンプにより細胞から排出される薬剤、又はグルクロン酸化を経由して代謝される薬剤を、メントールの有効量中に溶解させること含む方法を含んで成る。典型的に改善量は、上述の通り、メントールを含まない製剤の平均ＡＵＣと比較して、少なくとも平均ＡＵＣの約５％であるべきであり、そして好適には約１５％である。

本発明は、薬剤の生物学的利用能のばらつきを減少させるための方法であって、少なくとも一つの低い水溶解性を有する薬剤、シトクロムＰ４５０により代謝される薬剤、Ｐ−糖タンパク質ポンプにより細胞から排出される薬剤、又はグルクロン酸化を経由して代謝される薬剤を、有効量のメントール中に溶解させること含む方法を含んで成る。上記の通り、薬剤のばらつきは、試験対象での薬剤のＡＵＣの相対標準偏差（ＣＶ％として表現される）として定義される。高いばらつきの薬剤は５０％を越えるＣＶ％を有すものである。典型的に、有意であるとみなされる減少は、メントールを含まない製剤の平均ＡＵＣと比較した場合、血中又は血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の相対標準偏差（ＣＶ％）の約５％であり、そして好適にはＣＶ％の減少は約１０％以上である。

本発明の他の態様は、薬剤が血液又は血漿中で治療に有効な濃度を提供する時間範囲を増加させる方法であって、少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を、有効量のメントール中に溶解させることを含む方法を含んで成る。典型的に、薬剤の生物学的利用能の範囲は、少なくとも１つの薬剤とメントールを含む組成物の投与により増加し、ここでメントールは、薬剤が治療的に有効な濃度を提供する時間を１時間以上拡張するに十分な量で存在する。

Claims

薬剤の生物学的利用能を改善するための組成物であって、
有効量のメントール中に溶解された前記薬剤を含んでなるとともに、
前記薬剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、ラロキシフェン、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オキシフェンダゾール（oxfendazole）、プロクアゾン（proquazone）、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、又はグリブリドであり、
メントールの有効量が、組成物の重量に対して２０重量％以上、９９重量％以下である、組成物。
前記薬剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン又はプラバスタチンである、請求項１に記載の組成物。
前記メントールの有効量が、組成物の重量に対して６０重量％以上、９５重量％以下である、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
前記メントールの有効量が、組成物の重量に対して８０重量％以上、９０重量％以下である、請求項３に記載の組成物。
薬剤の生物学的利用能を改善するための方法であって、
薬剤の生物学的利用能を改善するべく、生体外において前記薬剤を有効量のメントールに溶解させる工程、及び、
有効量のメントールに溶解された前記薬剤を含んでなる組成物を調製する工程を含んでなり、
前記薬剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、ラロキシフェン、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オキシフェンダゾール（oxfendazole）、プロクアゾン（proquazone）、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、又はグリブリドであり、
メントールの有効量が、組成物の重量に対して２０重量％以上、９９重量％以下である、方法。
前記有効量のメントールが、平均血中又は血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、メントールを含まない製剤のＡＵＣと比べて１０％以上増加させる程度に、前記薬剤の経口の生物学的利用能を十分に増加させる、請求項５に記載の方法。
前記有効量のメントールが、組成物の重量に対して６０重量％から９９重量％である、請求項５又は６に記載の方法。
前記メントールの有効量が、組成物の重量に対して８０重量％以上、９０重量％以下である、請求項７記載の組成物。
薬剤の生物学的利用能のばらつきを減少させるための方法であって、
薬剤の生物学的利用能を改善するべく、生体外において前記薬剤を有効量のメントール中に溶解させる工程、及び、
有効量のメントールに溶解された前記薬剤を含んでなる組成物を調製する工程を含んでなり、
前記薬剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、ラロキシフェン、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オキシフェンダゾール（oxfendazole）、プロクアゾン（proquazone）、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、又はグリブリドであり、
メントールの有効量が、組成物の重量に対して２０重量％以上、９９重量％以下である、方法。
前記メントールの量が、血中又は血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の、メントールを含まない製剤のＡＵＣと比較した場合の相対標準偏差（ＣＶ％）の１０％以上、前記薬物の生物学的利用能のばらつきを十分に減少させる、請求項９に記載の方法。
前記メントールの有効量が、組成物の重量に対して６０重量％以上、９５重量％以下である、請求項９又は請求項１０に記載の組成物。
前記メントールの有効量が、組成物の重量に対して８０重量％以上、９０重量％以下である、請求項１１に記載の組成物。
薬剤が血液又は血漿中に治療に有効な濃度を提供する時間範囲を増加させるための方法であって、
薬剤の生物学的利用能を改善するべく、生体外において前記薬剤を有効量のメントール中に溶解させる工程、及び、
有効量のメントールに溶解された前記薬剤を含んでなる組成物を調製する工程を含んでなり、
前記薬剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、ラロキシフェン、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オキシフェンダゾール（oxfendazole）、プロクアゾン（proquazone）、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、又はグリブリドであり、
メントールの有効量が、組成物の重量に対して２０重量％以上、９９重量％以下である、方法。
前記メントールの量が、血液又は血漿中へ治療に有効な濃度の薬剤を提供する時間を１時間以上まで拡張するために十分な量である、請求項１３に記載の方法。
メントールの有効量が、組成物の重量に対して６０重量％以上、９５重量％以下である、請求項１３又は請求項１４に記載の組成物。
メントールの有効量が、組成物の重量に対して８０重量％以上、９０重量％以下である、請求項１５に記載の組成物。