JP2006523181A - 新規なχ−コノトキシン・ペプチド(−I) - Google Patents
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Abstract
Description
χ−MrIA Asn Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:1
χ−MrIB Val Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:2
Xaa1 Xaa2 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Pro Cys 配列番号:3
(上の配列中、Xaa1はN−末端ピログルタミン酸塩(pGlu)若しくはD−ピログルタミン酸塩(DpGlu)の残基であり、そしてXaa2はAsn若しくは欠失である)
又は一つ以上のCysがその対応するD−アミノ酸で置換された該配列及び/又はCys以外の一つ以上のアミノ酸残基が側鎖の修飾を受けた該配列のアミノ酸
を含む単離された、合成された又は組換えのχ−コノトキシン・ペプチド、又はそれらの塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグが提供される。
Xaa1 Xaa2 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Pro Cys 配列番号:3
(上の配列中、Xaa1はN−末端pGlu若しくはDpGluの残基であり、そしてXaa2はAsn若しくは欠失である)
又は一つ以上のCysがその対応するD−アミノ酸で置換された該配列及び/又はCys以外の一つ以上のアミノ酸残基が側鎖の修飾を受けた該配列のアミノ酸
から成る単離された、合成された又は組換えのχ−コノトキシン・ペプチド、又はそれらの塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを提供する。
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:4
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Xaa5 配列番号:5
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Xaa4 Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:6
Xaa1 Asn Gly Val Cys Cys Gly Xaa4 Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:7
Xaa1 Asn Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:8
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys-OH 配列番号:9
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys-OH 配列番号:10
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:11
Xaa1 Xaa2 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Pro Cys 配列番号:3
(上配列中、Xaa1はN−末端のpGlu又はDpGlu残基であり、そしてXaa2はAsn又は欠失である)
又は一つ以上のCysがその対応するD−アミノ酸と置換する配列及び/又はCys以外の一つ以上のアミノ酸残基が側鎖の修飾を受けた配列又はそれらの塩若しくはプロドラッグを含む。
Xaa1 Xaa2 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Pro Cys 配列番号:3
(上配列中、Xaa1はN−末端pGlu若しくはDpGluの残基であり、そしてXaa2はAsn若しくは欠失である)
又は一つ以上のCysがその対応するD−アミノ酸と置換される該配列及び/又はCys以外の一つ以上のアミノ酸残基が側鎖の修飾を受けた該配列、又はそれらの塩又はプロドラッグを含む。
Xaa1 Xaa2 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Pro Cys 配列番号:3
(上配列中、Xaa1はN−末端pGlu若しくはDpGluの残基であり、そしてXaa2はAsn若しくは欠失である)
又は一つ以上のCysがその対応するD−アミノ酸と置換される該配列、及び/又はCys以外の一つ以上のアミノ酸残基が側鎖の修飾を受けた該配列、又はそれらの塩又はプロドラッグを含む。
(a)合成
(i)配列番号:4のペプチドは、ポリマー・ラボラトリーズから入手したリンク・アミド樹脂にショルザーらの方法(ショルザーら,Int. J. Prot. Pept. Res., 40, 180, (1992))に基づいたF−moc化学の方法を用いて組み立てられた。該鎖の組み立てを通して、従来のTrt/f−Bu側鎖保護を使用した。カップリング効率はニンヒドリン試験(サリンら,Anal. Biochem. 117, 145-157(1981))を用いて監視した。
(ii)他のペプチドは、Boc−化学及び従来の側鎖保護基を用い、(シュノルザーら、1992)を用いてMBHA樹脂上で組み立てられた。この方法が使用される場合、切断は0℃から−10℃で1時間HF:スカベンジャー(9:1)を用いて行った。
(i)(a)(i)に従って組み立てられた純粋な還元型ペプチドの酸化は最適化緩衝系(30重量%DMSO/0.1M NH4HCO3、pH6、12時間)を用いて実施し、MrIAの構造にに対応するジスルフィド結合連結を有する所望の酸化型生成物をRP−HPLC工程(40分間にわたって10%Bから33%Bの勾配をもつC−8カラム)により精製し、99%を上回る純度のペプチドを得た。
(ii)精製は還元型ペプチド及び酸化型ペプチドの両段階でRP−HPLCの一工程を用いて達成した。これは、近接して溶出するAsp−分解不純物(Mw 1408.8、Asp、B-Asp)を除去するために最適化クロマトグラフィー計画を用いた更なる精製工程を必要とするMrIAと対照的である。
(iii)他のペプチドは上述したものと実質的に同じ手法に従って酸化及び精製した。一部の合成において、使用した緩衝系は30%イソプロパノール/0.1 M NH4HCO3、pH 8.0又はイソプロパノール/DMSO/0.1 M NH4HCO3、pH8.8の混合液であった。
方法
ペプチドは5 mM酢酸ナトリウム緩衝液/0.9%生理食塩水中に1mg/mLで溶解した。該試料は37℃で保存し、試料は31日間にわたって時々採取した。比較研究のため、両ペプチドの新鮮な試料を評価直前に−20℃で保存された凍結乾燥粉末から水で同濃度に作成した。試料は上記の最適化クロマトグラフィー計画を用い、300-1800 amuの質量範囲にわたってRP−HPLC/MSにより評価した。
(a)異なる緩衝液を用いた場合の安定性
配列番号:4のペプチドの安定性は37℃で一連の緩衝条件で測定した。表2に示す結果は、このペプチドが一連の条件の下で長期間安定であることを示している。
酢酸塩緩衝液=5 mM Na酢酸塩/酢酸+0.9%生理食塩水
乳酸塩緩衝液=5 mM Na乳酸塩/乳酸+0.9%生理食塩水
配列番号:4のペプチドの安定性は、37℃でMrIAの安定性とも直接比較した。表3に示す結果は非常に向上した配列番号:4のペプチドの安定性を浮き彫りにしている。31日後、配列番号:4のペプチドについては、99%を上回る親産物が依然存在している。37℃で同じ時間の後、MrIAはその一貫安定性に関して明確により不安定である。その上、31日後、MrIAはほとんど完全に分解産物に変換される(AsnからAsp及びB−Asp、JBC、286巻(33)、22549-22556、1991、タイラー−クロス,アール及びシュリッヒ,ブイ.)。
ヒトのノルアドレナリン輸送体(hNET)の阻害剤として作用するχ−コノトキシンの能力は、hNETを発現するCOS−7哺乳動物細胞から調製した膜由来の 3H−ニソキセチン(nisoxetine)の競合的阻害により測定できる。マジンドールなどの他の3H小分子でも同様の結果が観察される。
ヒトのノルアドレナリン輸送体(hNET)の阻害薬として作用するχ−コノトキシンの能力は、hNETを発現するCOS7哺乳動物細胞に3H−ノルアドレナリンを輸送するノルアドレナリン輸送体の機能の非競合的阻害により測定できる。
方法
動物
雄成体のスプラギュ−ドーリー・ラットはオーストラリアのパースの動物資源センター(ARC)及びクイーンズランド大学のハーストン医学研究センターから購入した。ラットは12時間/12時間の明/暗周期の温度制御された環境(21±2℃)で飼育された。食物及び水は随時与えられた。本研究の倫理的承認はクイーンズランド大学の動物実験倫理委員会から得られた。
イソフルラン(フォルサン(登録商標))はアボット・オーストラリア社(シドニー、オーストラリア)から得た。ベンジルペニシリン・ナトリウムのバイアル(600 mg)はCSL社(メルボルン、オーストラリア)から購入した。標準生理食塩水アンプルはデルタ・ウェスト社(パース、オーストラリア)から入手し、ヘパリン添加生理食塩水(50 IU/5 mL)はアストラ・ファーマシューティカルズ社(シドニー、オーストラリア)から購入した。単管ポリエチレン・チューブ(I.D. 0.2 mm、O.D. 0.6 mm)はオーバーン・プラスチックス・アンド・エンジニアリング社(シドニー、オーストラリア)から購入した。シリコン処理された滅菌絹縫合(ダイシルク(登録商標))はダイネック社(アデレード、南オーストラリア)から入手し、ミシェル・クリップはメディカル・アンド・サージカル・リクウィジット社(ブリズベン、オーストラリア)から購入した。
ラットを腹腔内注射により投与されたケタミン(80 mg/kg)及びキシラジン(8 mg/kg)で麻酔し、坐骨神経の慢性狭窄損傷(CCI)はベネットとシエの方法(1988)に従って形成した。簡潔に述べると、左総坐骨神経は大腿二頭筋を介した鈍的切開により中大腿のレベル(mid-thigh level)で露にした。三分枝の近位で、約10 mmの神経は付着組織がなく、四つの緩い結紮糸(3.0絹)は(約1 mm離れて)坐骨神経周辺で結んだ。切開は層状に閉じた。外科手術後、ラットは感染を防止するためにベンジルペニシリン(60 mg、皮下注射)を投与し外科的回復中温め続けた。ラットはオピオイド又は賦形剤の投与前に14日間単独で飼育した。ラットは罹患した後ろ足、探索行動、体重及び水分摂取量、並びにあらゆる自切の兆候に関してCCI外科手術の時から毎日検査した。一匹のラットに初期の自切の兆候が見られ(爪先及び同側(ipsalteral)後足の幾つかの周辺組織をかじる)、この動物は直ちに安楽死させた。
CCI手術の10〜11日後又は未処理の対照において、ラットは単回の腹腔内(i.p.)注射として投与されたケタミン(80 mg/kg-1)及びキシラジン(8 mg/kg)の混合物で強く麻酔をかけられた。外科手術前に、ラットの背中及び首の領域は毛を剃り、その皮膚をベータダイン(betadine)外科的スクラブで洗浄した。次いでラットを腹臥位に置き、L6腰椎をos回腸の管状仙骨の触診(ヘーベル&ストロンバーグ、1976)により位置付けた。6cmの切開は背中の中線でなされ、3cmは尾側並びに3cmはL6の頭側であった。皮下ポケット(鞘内カテーテル用)は切開の両側にはさみで鈍的切開により形成した。浅背筋を覆う筋膜はL5を包含する5mmのV字型切開において切断された。更なる5mmの尾側切開はL6に平行になされた。該筋膜は次に引っ込め、L5〜L6の棘突起間にある棘間筋のように、L5及びL6の基底を囲む腰筋を取り除いた。
配列番号:4はpH 5.5の5 mM酢酸ナトリウム緩衝液で調製し、0.2〜30ナノモルのボーラス単回投与でラットに送達した。該ペプチドの保存溶液はゼノメ社でUV検出と逆相HPLCによりアミノ酸分析された保存溶液と比べて定量した。モルフィネHCl粉末はロイヤル・ブリスベン・ホスピタル・セントラル・ファーマシー社(ハーストン、クイーンズランド州)から購入し、標準生理食塩水に溶解し、10μg/10μL(モルフィネ基剤)の保存濃度を調製した。個々のラットは3.5〜50ナノモル(10〜15μL)のモルフィネを受容した。標準生理食塩水を用いて全希釈液を作製した。全ての鞘内注射後、生理食塩水(20μl)を出水し、鞘内空間への完全なペプチドの送達を確かなものにした。
保存溶液のアリコート(10μL)は動物実験での使用前に−20℃で保管した。実験直前に、当該化合物のアリコートを室温で解凍した後、滅菌生理食塩水で必要な濃度に希釈し、後の鞘内用に望ましい最終濃度を得た。未使用の部分は、化合物が一回の凍結−解凍周期しか経ないことを確実にするため、廃棄した。
CCI外科手術の14日後、薬物未使用−CCIラットの各群は10〜15μLの容量で配列番号:4、モルフィネ又は生理食塩水の鞘内ボーラス注射を受けた。鎮痛効果は反応が基線に戻るまでフォン・フレイ・フィラメントを用いて評価した。
神経障害性疼痛の際立った特徴である触覚性異痛は、後足に無害な機械刺激(軽い圧力)をかけるために使用するフォン・フレイ・フィラメントを用いて定量した。ラットを金網製試験ケージ(20 cm x 20 cm x 20 cm)に移し、10分間順応させた。フォン・フレイ・フィラメントを用いて活発な四肢の引込め反射に必要な最低機械閾値を測定した。簡潔に述べると、最小の強度を生じるフォン・フレイ・フィラメントを用いて開始し、該フィラメントが僅かに曲がるまで、該フィラメントを後足の裏面に適用した。5秒後に反応がないと、次の増量フィラメントを使用した。使用フィラメントは、2g、4g、6g、8g、10 g、12 g、14 g、16 g、18 g及び20 gの座屈重量を生じ、これらは定期的に調整した。いずれのフォン・フレイ・フィラメントにも応答しなかった動物には、20 gの点数がつけられた。後足引込め閾値は曲線下面積(AUCh)に変換した。同側の最大応答は45AUChであった。
各実験の終了時に、マラカイト・グリーン色素(30μL)を鞘内カテーテルを通して注射し、一方ラットをO2:CO2(50%:50%)で軽く麻酔した。30秒後、ラットを断頭し、脊柱を外科的に露出した。該カテーテルがL6上の背筋に入る部位に皮下の色素漏出の証拠があるラット又は脊髄に沿って少なくとも3〜4cmに分布する色素に不具合があるラットから得られるデータは分析から除外した。
それぞれのペプチドについての痛覚抑制度対時間曲線下面積(AUC値)は、時間0から3時間まで計算した。それぞれのペプチドについての用量−反応曲線はAUC値対鞘内ペプチド用量(1ラット当たりnmolで表す)をプロットすることにより作図した。
配列番号:4(図1A、C)及びモルフィネ(図1B)の両方は、鞘内経路(i.t.)により単回ボーラス用量として注射された場合、神経障害性疼痛のラット・モデルにおいて鎮痛効果を生じた。これらの効果は用量依存性であった(図2)。両化合物は同様に軽度の副作用を生じたが、配列番号:4は低用量の化合物を用いて程度及び期間の両方でより高い鎮痛効果を生じた。驚くべきことに、最大有効用量に近い配列番号:4は2日間続く鎮痛効果を生じた。対照的に、最大有効鞘内用量のモルフィネは僅か3時間しか効果が続かなかった。配列番号:4が1ナノモルで中等度の鎮痛効果を生じ30 nmole(用量制限でない)で比較的軽い副作用を生じることを考えれば、配列番号:4は少なくとも30倍の治療濃度域を有する。モルフィネ及び配列番号:4の両方の鎮痛効果は反対側の後足より同じ側の後足に対して選択的であった。
Claims (13)
- 下記のアミノ酸配列、即ち
Xaa1 Xaa2 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Pro Cys 配列番号:3
(上の配列中、N−末端のXaa1はN−末端ピログルタミン酸塩(pGlu)又はD−ピログルタミン酸塩(DpGlu)の残基であり、そしてXaa2はAsn又は欠失である)
又は一つ以上のCysがその対応するD−アミノ酸で置換された該配列及び/又はCys以外のアミノ酸残基の一つ以上が側鎖の修飾を受けた該配列
を含む単離された、合成された又は組換えのχ−コノトキシン・ペプチド、又はそれらの塩、エステル、アミド又はプロドラッグ。 - 下記のアミノ酸配列、即ち
Xaa1 Xaa2 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Pro Cys 配列番号:3
(上の配列中、Xaa1はN−末端pGlu又はDpGluの残基であり、そしてXaa2はAsn又は欠失である)
又は一つ以上のCysがその対応するD−アミノ酸で置換された該配列及び/又はCys以外の一つ以上のアミノ酸残基が側鎖の修飾を受けた該配列
から成る単離された、合成された又は組換えのχ−コノトキシン・ペプチド、又はそれらの塩、エステル、アミド又はプロドラッグ。 - 該側鎖の修飾が4−メトキシチロシンによるTyrの置換及び/又は4−ヒドロキシプロリンによるProの置換に限定されるものである、請求項1又は請求項2に記載のペプチド。
- 下記のアミノ酸配列、即ち
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:4
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Xaa5 配列番号:5
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Xaa4 Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:6
Xaa1 Asn Gly Val Cys Cys Gly Xaa4 Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:7
Xaa1 Asn Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:8
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys-OH 配列番号:9
(上の配列中、Xaa1はピログルタミン酸を指し、Xaa3は4−ヒドロキシプロリンを指し、Xaa4は4−メトキシチロシンを指し、Xaa5はD−システインを指し、そして−OHは遊離酸のC末端を示す)
を有する単離された、合成された又は組換えのχ−コノトキシン・ペプチド。 - 下記のアミノ酸配列、即ち
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys-OH 配列番号:10
Xaa1 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Xaa3 Cys 配列番号:11
(上の配列中、Xaa1はD−ピログルタミン酸を指し、Xaa3は4−ヒドロキシプロリンを指し、そして−OHは遊離酸のC末端を示す)
を有する単離された、合成された又は組換えのχ−コノトキシン・ペプチド。 - 薬学的に許容しうる担体又は希釈剤とともに請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の単離された、合成された又は組換えのχ−コノトキシン・ペプチドを含む組成物。
- 一つ以上の他の活性物質を更に含む請求項6記載の組成物。
- ニューロンノルアドレナリン輸送体の阻害剤として、並びにニューロンノルアドレナリン輸送体の阻害が効果的な治療に結びつく疾患若しくは状態の治療若しくは予防における、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載のχ−コノトキシン・ペプチドの使用。
- 泌尿器系若しくは心臓血管系の疾患若しくは状態、又は気分障害の治療若しくは予防における、又は急性、慢性及び/若しくは神経障害性の疼痛、片頭痛又は炎症の治療若しくは制御における請求項8記載の使用。
- 手術(術後疼痛)、腸、癌、糖尿病、幻肢、神経損傷、炎症性疼痛及び末梢神経が関連する疼痛に関連する神経障害性疼痛の治療における請求項9記載の使用。
- ニューロンノルアドレナリン輸送体を阻害する能力を有する単離された、合成された又は組換えのχ−コノトキシン・ペプチドの有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、泌尿器系若しくは心臓血管系の状態若しくは疾患又は気分障害の治療方法若しくは予防方法、又は急性、慢性及び/若しくは神経障害性の疼痛、片頭痛又は炎症の治療方法若しくは制御方法であって、該χ−コノトキシン・ペプチドが下記のアミノ酸配列、即ち
Xaa1 Xaa2 Gly Val Cys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys His Pro Cys 配列番号:3
(上の配列中、Xaa1はN−末端のpGlu又はDpGlu残基であり、そしてXaa2はAsn又は欠失である)
又は一つ以上のCysがその対応するD−アミノ酸で置換された該配列及び/又はCys以外のアミノ酸残基の一つ以上が側鎖の修飾を受けた該配列、又はそれらの塩若しくはプロドラッグを含む方法。 - 該ペプチドが該状態、疾患又は障害の治療に有用な他の薬物と実質的に同時に又は逐次的に投与されるものである、請求項11記載の方法。
- 泌尿器系若しくは心臓血管系の状態若しくは疾患、又は気分障害の治療用若しくは予防用、又は急性、慢性及び/又は神経障害の疼痛、片頭痛又は炎症の治療用若しくは制御用の医薬の製造における、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の単離された、合成された又は組換えのχ−コノトキシン・ペプチドの使用。
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WO2007047373A1 (en) * | 2005-10-13 | 2007-04-26 | Velocys, Inc. | Microchannel apparatus comprising a platinum aluminide layer and chemical processes using the apparatus |
CN102752032B (zh) * | 2011-04-22 | 2015-04-22 | 艾利森电话股份有限公司 | 同频负载均衡方法及其设备 |
US10519324B2 (en) | 2015-05-22 | 2019-12-31 | Clemson University Research Foundation | Conotoxin peptides for use in biofouling deterrence |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002064740A2 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Cognetix, Inc. | Cone snail peptides |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5051403A (en) | 1989-11-22 | 1991-09-24 | Neurex Corporation | Method of treating ischemia-related neuronal damage |
ZA921292B (en) | 1991-02-25 | 1993-08-23 | Lilly Co Eli | Treatment of lower urinary tract disorders. |
WO1993013128A1 (en) | 1991-12-30 | 1993-07-08 | Neurex Corporation | Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia |
HUT77283A (hu) | 1994-11-03 | 1998-03-30 | Novartis Ag. | Egyszerű összetételű, a hatóanyagot biológiailag jól hozzáférhetően tartalmazó, orális alkalmazásra szánt új ciklosporinkészítmény és eljárás az előállítására |
AU6047996A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal cyclosporin formulations as agents for immunosuppr ession and multiple drug resistant indications |
EP0835126B1 (en) | 1995-06-27 | 2003-04-02 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and formulations for producing analgesia and for inhibiting progression of neuropathic pain disorders |
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GB9614902D0 (en) | 1996-07-16 | 1996-09-04 | Rhodes John | Sustained release composition |
CZ288739B6 (cs) | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
AU735724B2 (en) | 1996-11-18 | 2001-07-12 | University Of Utah Research Foundation | Use of conotoxin peptides ImI and MII as cardiovascular agents |
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AUPP627498A0 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-22 | University Of Queensland, The | Novel peptides - i |
US6767896B1 (en) * | 1999-01-29 | 2004-07-27 | Cognetix, Inc. | Conotoxin peptides |
AU3473800A (en) | 1999-01-29 | 2000-08-18 | University Of Utah Research Foundation | Conotoxin peptides |
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