JP2002536970A - タウ−コノトキシン・ペプチド - Google Patents

タウ−コノトキシン・ペプチド

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JP2002536970A
JP2002536970A JP2000597431A JP2000597431A JP2002536970A JP 2002536970 A JP2002536970 A JP 2002536970A JP 2000597431 A JP2000597431 A JP 2000597431A JP 2000597431 A JP2000597431 A JP 2000597431A JP 2002536970 A JP2002536970 A JP 2002536970A
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クレイグ・ウォーカー
レシュマ・シェッティ
バルドメロ・エメ・オリベラ
デイビッド・フーパー
リチャード・ジェイコブセン
ダグラス・スティール
ロバート・エム・ジョーンズ
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ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデーション
コグネティックス・インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、（本明細書中ではτ−コノトキシンと称する）約１０−２５残基長の比較的短いペプチドに関し、これはイモガイ（cone snail）の毒液中に微量で天然に入手可能できるかまたは天然に入手できるペプチドに類似し、これらは好ましくは２のジスルフィド結合を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、メリーランド州ベセスダのNational Institute of General Medica
l Sciences、アメリカ国立予防衛生研究所によって投資された助成金番号ＰＯ１
ＧＭ４８６７７下の政府援助によりなされた。合衆国政府は本発明にある種の
権利を有する。
【０００２】 発明の背景 本発明は、（本明細書において、τ−コノトキシンと称する）約１０−２０残
基長の比較的短いペプチドに関し、これはイモガイ（cone snail）の毒液中に微
量で天然に入手可能であり、または天然に入手可能なペプチドに類似し、これら
は好ましくは２のジスルフィド結合を含む。
【０００３】 本発明の背景を説明する場合、特に、実施に関するさらなる詳細を提供する場
合において、本明細書中で用いる刊行物および他の資料は、出典明示して本明細
書の一部とみなし、利便のため、以下の本文中では著者および日付で参照して、
添付の出典リストにおいて著者のアルファベット順で列記する。
【０００４】 捕食性イモガイ（有毒イモガイ；Conus）は独特の生物学的ストラテジーを発
達させている。その毒液は、様々な神経細胞筋受容体を標的化する比較的小さい
ペプチドを含有し、それは植物のアルカロイドまたは微生物の二次代謝産物の薬
理学的多様性に相当し得る。これらのペプチドの多くは、決ったコンホメーショ
ンを有する最小の核酸コード翻訳産物の中にあり、それ自体、それは幾分異常で
ある。通常、このサイズの範囲のペプチドは、多くのコンホメーションの中で平
衡化する。一般に、固定化されたコンホメーションを有するタンパク質は遥かに
大きい。
【０００５】 これらのペプチドを産生するイモガイは、およそ５００種を含む毒性腹足類の
大きな属である。全てのイモガイ種は、捕捉餌食に毒液を注入する捕食動物であ
り、属全体として毒液を注入し得る動物の範囲は広い。しかしながら、広範な種
々のハンティング・ストラテジーが用いられ、全てのイモガイ種は、基本的に毒
液注入の同一の基本パターンを用いる。
【０００６】 イモガイ毒液から単離された幾つかのペプチドが特徴付けられている。これら
には、α−、μ−およびω−コノトキシンが含まれ、それらは、それぞれ、ニコ
チン性アセチルコリン受容体、筋肉ナトリウムチャネルおよび神経細胞カルシウ
ムチャネルを標的化する (Oliveraら、1985) 。バソプレシン・アナログである
コノプレシンも同定されている (Cruzら、1987) 。さらに、コナントキン (cona
ntokin) と名付けられたペプチドが、コヌス・ゲオグラファス (Conus geograph
us) およびコヌス・チュリーパ (Conus tulipa) から単離されている (Menaら、
1990；Haackら、1990) 。
【０００７】 最近では、変性症状または衰弱疾患から生じ得る慢性または難治性の痛覚は、
種々の鎮痛化合物で治療され、それはしばしばモルヒネのごときオピオイド化合
物であることもある。同様に、神経障害性痛覚、典型的には末梢神経の傷害また
は部分横断面に起因する慢性症状も、モルヒネのごときオピオイド化合物で従来
から治療されている。
【０００８】 痛覚に対する従来の療法は痛覚脱失--意識を失うことなく痛覚に対する感受性
を喪失する、をつくる。オピオイド化合物は広範に用いられて、モルヒネのごと
き植物−由来オピオイド、ならびにメチオニン・エンケファリンおよびロイシン
・エンケファリンならびにベータ−エンドルフィンのごとき内因性オピオイドを
包含する鎮痛剤が生成されている。 オピオイド化合物は、多くのタイプの痛覚に対して痛覚脱失を生成するのに有
効であるが、ある患者においては耐性を誘導することがある。患者が耐性になる
と、目的の痛覚脱失効果を生成するためにより多量の用量のオピオイドが必要と
なる。さらに、これらの化合物は頻繁に患者に身体的依存を生じ、高用量では副
作用を有し得る。
【０００９】 種々のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの痛覚脱失効果および悪い作用は、薬剤
の作用および効力の部位に依存して変化することが示されている。例えば、非競
合様式でイオンチャネルで作用するＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、Ｍ
Ｋ−８０１およびフェニルシクリジン（ＰＣＰ））または競合インヒビターは、
痛覚脱失活性を示すが、等用量で運動障害を示す。グリシン Ｂ−部位ＮＭＤＡ
アンタゴニストは、運動機能を害しない用量で痛覚脱失活性を有するようである
。ポリアミン部位ＮＭＤＡアンタゴニスト化合物であるコナントキンは、明らか
な副作用を生じない用量で痛覚脱失効果を有する（国際公開番号WO 98／03189）
。 鎮痛特性を有するさらなる化合物を提供することが望まれている。
【００１０】 発明の概要 本発明は、（本明細書中において、τ−コノトキシンと称する）約１０−２５
残基長の比較的短いペプチドに関し、それらはイモガイの毒液中に微量で天然に
入手可能なペプチドであり、または天然に入手可能であるペプチドに類似し、そ
れらは、好ましくは２のジスルフィド結合を含む。
【００１１】 より詳細には、本発明は、以下の一般式Ｉを有するτ−コノトキシン・ペプチ
ドに指向される： Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Cys-Cys-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Cys-Cys-Xaa1O-Xaa11 -Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19 (配列番号：１) 式中、Ｘａａ１はデス−Ｘａａ１、Ａｓｐ、Ｇｌｕまたはγ−カルボキシ−Ｇｌ
ｕ（Ｇｌａ）；Ｘａａ２はデス−Ｘａａ２、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｒｐ（
ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐまたはいずれかの非天然芳香族ア
ミノ酸；Ｘａａ３はデス−Ｘａａ３、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＡｓｎまたはＧｌｎ；Ｘ
ａａ４はデス−Ｘａａ４、Ｖａｌ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉｌｅ、Ａｌａ、
Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ（Ｄもしく
はＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの非天然
芳香族アミノ酸；Ｘａａ５はＰｒｏ、ヒドロキシ−Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇ
ｌｕ、Ｇｌａ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ホモアルギ
ニン、オルニチン、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ
−トリメチル−Ｌｙｓまたはいずれかの非天然塩基性アミノ酸；Ｘａａ６はＶａ
ｌ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌ
ａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、ヒドロキシ−
Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オルニチン、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの非天然
塩基性アミノ酸またはいずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａａ７はいずれかＶ
ａｌ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐ
ｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモアルギニン、Ｌｙｓ、Ｎ−メ
チル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、い
ずれかの非天然塩基性アミノ酸またはいずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａａ ８ はＩｌｅ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ヒド
ロキシ−Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、ホモアル
ギニン、オルニチン、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ
、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ
、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙ
ｒ、いずれかの非天然塩基性アミノ酸、いずれかの非天然芳香族アミノ酸または
いずれかの非天然ヒドロキシ含有アミノ酸；Ｘａａ９はデス−Ｘａａ９、Ａｌａ
、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、
ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オルニ
チン、Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−ス
ルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒまたはいずれかの非天然塩
基性アミノ酸；Ｘａａ１０はデス−Ｘａａ１０、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ
）、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ヒドロキシ−
Ｐｒｏ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ
）、Ｐｈｅ、いずれかの非天然芳香族アミノ酸またはいずれかの非天然ヒドロキ
シ含有アミノ酸；Ｘａａ１１はデス−Ｘａａ１１、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ（Ｄ
もしくはＬ）、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネ
オ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オルニ
チン、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−ト
リメチル−Ｌｙｓ、いずれかの非天然塩基性アミノ酸またはいずれかの非天然芳
香族アミノ酸；Ｘａａ１２はデス−Ｘａａ１２、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｔｒ
ｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいず
れかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａａ１３はデス−Ｘａａ１３、Ｇｌｕ、Ｇｌａ
、Ａｓｐ、Ｐｈｅまたはいずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａａ１４はデス−
Ｘａａ１４、Ｉｌｅ、ＶａｌまたはＬｅｕ（ＤもしくはＬ）；Ｘａａ１５はデス
−Ｘａａ１５、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オルニチン、Ｌｙｓ
、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌ
ｙｓまたはいずれかの非天然塩基性アミノ酸；Ｘａａ１６はデス−Ｘａａ１６、
Ｇｌｕ、ＧｌａまたはＡｓｐ；Ｘａａ１７はデス−Ｘａａ１７、ＡｓｎまたはＧ
ｌｎ；Ｘａａ１８はデス−Ｘａａ１８、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＧｌａ；Ｘａａ１ ９ はデス−Ｘａａ１９、Ｐｈｅまたはいずれかの非天然芳香族アミノ酸である。
Ｃ−末端には、遊離カルボキシル基またはアミド基が含まれ得る。ハロは好まし
くは臭素、塩素またはヨウ素であり、より好ましくはＴｙｒに対してはヨウ素で
あって、Ｔｒｐに対しては臭素である。Ｃｙｓ残基はＤもしくはＬ立体配座で存
在し得、所望によりホモシステイン(ＤもしくはＬ)で置換されていてもよい。Ｔ
ｙｒ残基は３−ヒドロキシルまたは２−ヒドロキシル異性体ならびに対応するＯ
−スルホ−およびＯ−ホスホ−誘導体で置換されていてもよい。酸性アミノ酸残
基はいずれかの合成酸性アミノ酸、例えば、ＧｌｙおよびＡｌａのテトラゾリル
誘導体で置換されていてもよい。
【００１２】 また、本発明は以下の式を有する一般式Ｉで示される新規な特異的τ−コノト
キシン・ペプチドにも指向される： Phe-Cys-Cys-Xaa1-Val-Ile-Arg-Xaa2-Cys-Cys-Xaa3(配列番号：２); Phe-Cys-Cys-Xaa1-Phe-Ile-Arg-Xaa2-Cys-Cys-Xaa3(配列番号：３); Cys-Cys-Gln-Thr-Phe-Xaa2-Xaa3-Cys-Cys-Gln(配列番号：４); Xaa4-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Xaa5-Xaa6-Asn-Ile-Ala-Cys-Cys-Ile(配列番号：５)； Gly-Cys-Cys-Ala-Arg-Leu-Thr-Cys-Cys-Val(配列番号：６); Asn-Gly-Cys-Cys-Xaa1-Xaa5-Gln-Met-Arg-Cys-Cys-Thr(配列番号：７)； Asp-Xaa3-Asn-Ser-Cys-Cys-Gly-Xaa5-Asn-Xaa1-Gly-Cys-Cys-Xaa1-Xaa3(配列番
号：８)； Xaa4-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Xaa5-Xaa6-Asn-Ile-Arg-Cys-Cys-Val(配列番号：９); Xaa6-Cys-Cys-Xaa6-Asp-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Thr-Ala-Ala-Xaa1-Leu-Thr(配列番号
：１０); Gly-Cys-Cys-Xaa6-Asp-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Thr-Ala-Ala-Xaa1-Leu-Thr(配列番号
：１１); Asn-Gly-Cys-Cys-Arg-Ala-Gly-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Phe-Xaa6-Ile-Xaa5-Xaa6-
Asn-Asp-Phe(配列番号：１２)； Asn-Ala-Cys-Cys-Ile-Val-Arg-Gln-Cys-Cys(配列番号：１３); Asn-Gly-Cys-Cys-Arg-Ala-Gly-Asp-Cys-Cys-Ser(配列番号：１４)； Cys-Cys-Xaa1-Arg-Arg-Leu-Ala-Cys-Cys-Ile-Ile(配列番号：１５)； Cys-Cys-Xaa1-Asn-Xaa5-Xaa1-Cys-Cys-Phe-Ile(配列番号：１６); Gly-Cys-Cys-Ala-Met-Leu-Thr-Cys-Cys-Val(配列番号：１７); Leu-Cys-Cys-Val-Thr-Xaa6-Asp-Xaa3-Cys-Cys-Xaa6-Xaa3-Xaa3(配列番号：１８)
；および Val-Cys-Cys-Arg-Xaa1-Val-Gln-Asp-Cys-Cys-Ser(配列番号：１９) 式中、Ｘａａ１はＰｒｏまたはヒドロキシ−Ｐｒｏ；Ｘａａ２はＴｙｒ、モノ−
ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒま
たはニトロ−Ｔｙｒ；Ｘａａ３はＴｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ；Ｘａａ４はＧｌｎ
またはピロ−Ｇｌｕ；Ｘａａ５はＬｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ル−ＬｙｓまたはＮ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ；Ｘａａ６はＧｌｕまたはγ−
カルボキシ−Ｇｌｕ（Ｇｌａ）であって；Ｃ−末端にはカルボキシルまたはアミ
ド基が含まれる。ハロは好ましくは臭素、塩素またはヨウ素であり、より好まし
くはＴｙｒに対してはヨウ素であって、Ｔｒｐに対しては臭素である。さらに、
Ａｒｇ残基はＬｙｓ、オルニチン、ホモアルギニン、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,
Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓまたはいずれかの非天然
塩基性アミノ酸で置換されていてもよく；Ｌｙｓ残基はＡｒｇ、オルニチン、ホ
モアルギニン、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−ト
リメチル−Ｌｙｓまたはいずれかの非天然塩基性アミノ酸で置換されていてもよ
く；Ｔｙｒ残基はいずれかの非天然ヒドロキシ含有アミノ酸で置換されていても
よく；Ｓｅｒ残基はＴｈｒで置換されていてもよく；Ｔｈｒ残基はＳｅｒで置換
されていてもよく；ならびに、ＰｈｅおよびＴｒｐ残基はいずれかの非天然芳香
族アミノ酸で置換されていてもよい。Ｃｙｓ残基はＤまたはＬ立体配座で存在し
得、所望によりホモシステイン（ＤもしくはＬ）で置換されていてもよい。Ｔｙ
ｒ残基は３−ヒドロキシルまたは２−ヒドロキシル異性体ならびに対応するＯ−
スルホ−およびＯ−ホスホ−誘導体で置換されていてもよい。酸性アミノ酸残基
は、いずれかの合成酸性アミノ酸、例えば、ＧｌｙおよびＡｌａのテトラゾリル
誘導体、で置換されていてもよい。
【００１３】 より詳細には、本発明は、一般式Ｉで示される以下のτ−コノトキシン・ペプ
チドに指向される。 ＡｕＶＡ： 配列番号：２、式中、Ｘａａ１はＰｒｏ、Ｘａａ２はＴｙ
ｒおよびＸａａ３はＴｒｐ； ＡｕＶＢ： 配列番号：３、式中、Ｘａａ１はＰｒｏ、Ｘａａ２はＴｙ
ｒおよびＸａａ３はＴｒｐ； Ｔｘ５．１： 配列番号：４、式中、Ｘａａ２はＴｙｒおよびＸａａ３は
Ｔｒｐ； Ｇ５．１： 配列番号：５、式中、Ｘａａ３はＴｒｐ、Ｘａａ４はＧｌ
ｎ、Ｘａａ５はＬｙｓおよびＸａａ６はＧｌｕ； Ｑｃ５．１： 配列番号：６； ＰＶＡ： 配列番号：７、式中、Ｘａａ１はＰｒｏおよびＸａａ５は
Ｌｙｓ； Ｉｍ５．１： 配列番号：８、式中、Ｘａａ１はＰｒｏ、Ｘａａ３はＴｒ
ｐおよびＸａａ５はＬｙｓ； Ｇ５．２： 配列番号：９、式中、Ｘａａ３はＴｒｐ、Ｘａａ４はＧｌ
ｎ、Ｘａａ５はＬｙｓおよびＸａａ６はＧｌｕ； Ｔｘ５．２ａ： 配列番号：１０、式中、Ｘａａ１はＰｒｏ、Ｘａａ３はＴ
ｒｐおよびＸａａ６はＧｌｕ； Ｔｘ５．２ｂ： 配列番号：１１、式中、Ｘａａ１はＰｒｏ、Ｘａａ３はＴ
ｒｐおよびＸａａ６はＧｌｕ； Ｍｒ５．１： 配列番号：１２、式中、Ｘａａ５はＬｙｓおよびＸａａ６ はＧｌｕ； Ｍｒ５．２： 配列番号：１３； Ｍｒ５．３： 配列番号：１４； Ｃａ５．１： 配列番号：１５、式中、Ｘａａ１はＰｒｏ； Ｃａ５．２： 配列番号：１６、式中、Ｘａａ１はＰｒｏおよびＸａａ５ はＬｙｓ； Ｑｃ５．２： 配列番号：１７； Ｇｍ５．１： 配列番号：１８、式中、Ｘａａ３はＴｒｐおよびＸａａ６ はＧｌｕ；および Ｇｍ５．２： 配列番号：１９、式中、Ｘａａ１はＰｒｏ。 Ｃ−末端には、好ましくはペプチドＡｕＶＡ、ＡｕＶＢ、Ｇ５．１、ＰＶＡ、Ｇ
５．２、Ｍｒ５．２、Ｍｒ５．３およびＧｍ５．１については、カルボキシル基
が含まれる。他のペプチドのＣ−末端には、好ましくはアミド基が含まれる。
【００１４】 非天然芳香族アミノ酸の例には、限定されるものではないが、ニトロ−Ｐｈｅ
、４−置換−Ｐｈｅ（ここに、置換基はＣ１−Ｃ３アルキル、カルボキシル、ヒ
ドロキシメチル、スルホメチル、ハロ、フェニル、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＳＯ３ Ｈおよび−ＮＨＡｃである）のごときが含まれる。非天然ヒドロキシ含有アミノ
酸の例には、限定されるものではないが、４−ヒドロキシメチル−Ｐｈｅ、４−
ヒドロキシフェニル−Ｇｌｙ、２,６−ジメチル−Ｔｙｒおよび５−アミノ−Ｔ
ｙｒのごときが含まれる。非天然塩基性アミノ酸の例には、限定されるものでは
ないが、Ｎ−１−（２−ピラゾリニル）−Ａｒｇ、２−（４−ピペリニル）−Ｇ
ｌｙ、２−（４−ピペリニル）−Ａｌａ、２−[３−（２Ｓ）ピロリニニル]−Ｇ
ｌｙおよび２−[３−（２Ｓ）ピロリニニル]−Ａｌａが含まれる。これらおよび
他の非天然塩基性アミノ酸、非天然ヒドロキシ含有アミノ酸または非天然芳香族
アミノ酸は、RSP Amino Acid Analogues，Inc.社、Worcester，MAによるおよび
そこから入手可能であるBuilding Block Index，Version 3.0 (1999 Catalog、
ヒドロキシ含有アミノ酸および芳香族アミノ酸については４−４７ページに、お
よび、塩基性アミノ酸については６６−８７ページに記載されており；また、ht
tp://www.amino-acids.comをも参照されたし）に記載されている。合成酸性アミ
ノ酸の例には、各々出典明示して本明細書の一部とみなす、Ornsteinら(1993)に
よっておよび米国特許第5,331,001号に記載されているごとき、カルボキシル、
リン酸、スルホン酸ならびに合成テトラゾリル誘導体を含む酸性官能基を有する
誘導体が含まれる。
【００１５】 所望により、一般式Ｉのペプチドおよび前記した特異的ペプチドにおいては、
Ａｓｎ残基は修飾されてＮ−グリカンを含んでいてもよく、ＳｅｒおよびＴｈｒ
残基は修飾されてＯ−グリカンを含んでいてもよい。本発明によれば、グリカン
はいずれかのＮ−、Ｓ−またはＯ−結合した単−、二−、三−、多−またはオリ
ゴ糖を意味し、それらは当該技術分野で知られている合成または酵素法によって
天然または修飾アミノ酸のいずれかのヒドロキシ、アミノまたはチオール基に結
合することができる。グリカンを構成する単糖には、Ｄ−アロース、Ｄ−アルト
ロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−
ガラクトース、Ｄ−タロース、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−Ｎ
−アセチル−グルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、Ｄ−Ｎ−アセチル−ガラクトサミ
ン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｄ−フコースまたはＤ−アラビノースが含まれ得る。これ
らの糖は、例えば１またはそれを超えるＯ−硫酸、Ｏ−リン酸、Ｏ−アセチル、
またはシアル酸のごとき酸性基ならびにこれらの組合せで、構造的に修飾されて
いてもよい。グリカンには、Ｄ−ペニシラミン２,５およびそのハロゲン化誘導
体のごとき同様のポリヒドロキシ基またはポリプロピレングリコール誘導体も含
まれ得る。グリコシド結合はベータであって１−４または１−３、好ましくは１
−３である。グリカンとアミノ酸との間の結合はアルファまたはベータであって
もよく、好ましくはアルファであって１−である。
【００１６】 コアＯ−グリカンは、出典明示して本明細書の一部とみなす、Van de Steenら
（1998）によって記載されている。ムチン型Ｏ−結合オリゴ糖はＧａｌＮＡｃ残
基によってＳｅｒまたはＴｈｒ（または本ペプチドの他のヒドロキシル化残基）
に結合している。単糖形成ブロックおよびこの第１のＧａｌＮＡｃ残基に結合し
た結合は「コアグリカン」と定義され、そのうちの８が同定されている。各コア
グリカンについてグリコシド結合の型（向きおよび結合性）が決る。好適なグリ
カンおよびグリカン・アナログは、共に出典明示して本明細書の一部とみなす、
１９９９年１０月１９日に出願された米国出願番号09/420,797号および１９９９
年１０月１９日に出願されたＰＣＴ出願番号PCT／US99／24380号にさらに記載さ
れている。好ましいグリカンはＧａｌ（β１→３）ＧａｌＮＡｃ（α１→）であ
る。
【００１７】 所望により、一般式ＩおよびＩＩのペプチドならびに前記した特異的ペプチド
において、Ｃｙｓ残基の対はＳｅｒ／（ＧｌｕもしくはＡｓｐ）、Ｌｙｓ／（Ｇ
ｌｕもしくはＡｓｐ）またはＣｙｓ／Ａｌａ組合せのごとき、アイソテリック（
isoteric）ラクタムまたはエステル−チオエーテル交換でペアで置きかえること
ができる。公知の方法（Barnayら、2000；Hrubyら、1994；Bitanら、1997）によ
る順次カップリングは、ラクタム架橋での天然Ｃｙｓ架橋の置換を許容する。チ
オエーテル・アナログは、RSP Amino Acid Analoguesから市販されているハロ−
Ala残基を用いて簡便に合成し得る。
【００１８】 本発明は、さらに、本明細書中においてさらに詳記するごとく、プロペプチド
およびプロペプチドまたはペプチドをコードする核酸配列にも指向される。
【００１９】 配列表の要約 配列番号：１は、τ−コノトキシン・ペプチドについての一般式Ｉである。配
列番号：２は、ペプチドＡｕＶＡについての一般式である。配列番号：３は、ペ
プチドＡｕＶＢについての一般式である。配列番号：４は、ペプチドＴｘ５．１
についての一般式である。配列番号：５は、ペプチドＧ５．１についての一般式
である。配列番号：６は、ペプチドＱｃ５．１についての一般式である。配列番
号：７は、ペプチドＰＶＡについての一般式である。配列番号：８は、ペプチド
Ｉｍ５．１についての一般式である。配列番号：９は、ペプチドＧ５．２につい
ての一般配列である。配列番号：１０は、ペプチドＴｘ５．２ａについての一般
配列である。配列番号：１１は、ペプチドＴｘ５．２ｂについての一般配列であ
る。配列番号：１２は、ペプチドＭｒ５．１についての一般配列である。配列番
号：１３は、ペプチドＭｒ５．２についての一般配列である。配列番号：１４は
、ペプチドＭｒ５．３についての一般式である。配列番号：１５は、ペプチドＣ
ａ５．１についての一般式である。配列番号：１６は、ペプチドＣａ５．２につ
いての一般式である。配列番号：１７は、ペプチドＱｃ５．２についての一般式
である。配列番号：１８は、ペプチドＧｍ５．１についての一般式である。配列
番号：１９は、ペプチドＧｍ５．２についての一般式である。配列番号：２０は
、Ｔｘ５．１プロペプチドをコードするＤＮＡ配列である。配列番号：２１は、
Ｔｘ５．１プロペプチドのアミノ酸配列である。配列番号：２２は、Ｇ５．１プ
ロペプチドをコードするＤＮＡ配列である。配列番号：２３は、Ｇ５．１プロペ
プチドのアミノ酸配列である。配列番号：２４は、Ｑｃ５．１プロペプチドをコ
ードするＤＮＡ配列である。配列番号：２５は、Ｑｃ５．１プロペプチドのアミ
ノ酸配列である。配列番号：２６は、Ｉｍ５．１プロペプチドをコードするＤＮ
Ａ配列である。配列番号：２７は、Ｉｍ５．１プロペプチドのアミノ酸配列であ
る。配列番号：２８は、Ｇ５．２プロペプチドをコードするＤＮＡ配列である。
配列番号：２９は、Ｇ５．２プロペプチドのアミノ酸配列である。配列番号：３
０は、Ｔｘ５．２プロペプチドをコードするＤＮＡ配列である。配列番号：３１
は、Ｔｘ５．２プロペプチドのアミノ酸配列である。配列番号：３２は、Ｔｘ５
．３プロペプチドをコードするＤＮＡ配列である。配列番号：３３は、Ｔｘ５．
３プロペプチドのアミノ酸配列である。配列番号：３４は、Ｍｒ５．１ペプチド
をコードするＤＮＡ配列である。配列番号：３５は、Ｍｒ５．１ペプチドのアミ
ノ酸配列である。配列番号：３６は、Ｍｒ５．２ペプチドをコードするＤＮＡ配
列である。配列番号：３７は、Ｍｒ５．２ペプチドのアミノ酸配列である。配列
番号：３８は、Ｍｒ５．３プロペプチドをコードするＤＮＡ配列である。配列番
号：３９は、Ｍｒ５．３プロペプチドのアミノ酸配列である。配列番号：４０は
、Ｃａ５．１プロペプチドをコードするＤＮＡ配列である。配列番号：４１は、
Ｃａ５．１プロペプチドのアミノ酸配列である。配列番号：４２は、Ｃａ５．２
プロペプチドをコードするＤＮＡ配列である。配列番号：４３は、Ｃａ５．２プ
ロペプチドのアミノ酸配列である。配列番号：４４は、Ｑｃ５．２プロペプチド
をコードするＤＮＡ配列である。配列番号：４５は、Ｑｃ５．２プロペプチドの
アミノ酸配列である。配列番号：４６は、Ｇｍ５．１プロペプチドをコードする
ＤＮＡ配列である。配列番号：４７は、Ｇｍ５．１プロペプチドのアミノ酸配列
である。配列番号：４８は、Ｇｍ５．２プロペプチドをコードするＤＮＡ配列で
ある。配列番号：４９は、Ｇｍ５．２プロペプチドのアミノ酸配列である。
【００２０】 好ましい具体例の詳細な説明 本発明は、（本明細書中ではτ−コノトキシンと称する）約１０−２５残基長
の比較的短いペプチドに関し、これはイモガイの毒液中に微量で天然に入手でき
るか、あるいは天然に入手できるペプチドに類似しており、これらには好ましく
は２のジスルフィド結合が含まれる。
【００２１】 もう１の態様において、本発明は、有効量のτ−コノトキシン・ペプチド、そ
のムテイン、そのアナログ、その活性フラグメントまたはその医薬上許容される
塩を含む医薬組成物に関する。かかる医薬組成物はアセチルコリン受容体に対す
るアンタゴニストとして、および、偏頭痛を包含する痛覚を治療するための鎮痛
剤として作用する能力を有する。かくして、本発明の医薬組成物は、望ましくな
い副作用なしに、慢性痛覚および神経障害性痛覚を包含する（急性または慢性に
関りなく）痛覚の治療に有用である。
【００２２】 本明細書に記載するτ−コノトキシン・ペプチドは、化学合成するのに十分に
小さい。前記のτ−コノトキシン・ペプチドを調製する一般的な化学合成は本明
細書中で後記する。τ−コノトキシン・ペプチドの種々のものは、出典明示して
本明細書の一部とみなす、米国特許第4,447,356号（Oliveraら、1984）；第5,51
4,774号；第5,719,264号；および第5,591,821号ならびに国際公開番号WO 98／03
189号に記載されている技術を用いて特定のイモガイ種から単離および精製する
ことによっても得ることができる。
【００２３】 本発明のτ−コノトキシン・ペプチドはイモガイからの精製によって得ること
ができるが、個々の貝から得ることができるτ−コノトキシン・ペプチドの量は
非常に少量であるため、目的とする実質的に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド
は、固相戦略を用いる化学合成によって商業的に価値ある量にて現実には最良に
得る。例えば、単一のイモガイからの収量は約１０マイクログラム以下のτ−コ
ノトキシン・ペプチドであり得る。「実質的に純粋」とは、該ペプチドが同一タ
イプの他の生物学的分子の実質的な不存在下で存在することを意味し；それは好
ましくは少なくとも約８５％純度、好ましくは少なくとも約９５％純度の量で存
在する。生物学的に活性なτ−コノトキシン・ペプチドの化学合成は、アミノ酸
配列の正確な決定の過程に依存する。
【００２４】 また、τ−コノトキシン・ペプチドは当該技術分野でよく知られている組換え
ＤＮＡ技術によっても産生させることができる。かかる技術はSambrookら（1989
）によって記載されている。目的の遺伝子（すなわち、好適なτ−コノトキシン
・ペプチドをコードする遺伝子）は、標準的な技術を用いることによって、好適
な発現ベクターのクローニング部位に挿入することができる。これらの技術は、
当業者によく知られている。ついで、目的の遺伝子を含む発現ベクターを用いて
、目的のセルラインをトランスフェクトし得る。リン酸カルシウム共沈、ＤＥＡ
Ｅ−デキストラン・トランスフェクションまたはエレクトロポレーションのごと
き標準的なトランスフェクション技術を利用してもよい。広範な種々の宿主／発
現ベクターの組合せを用いて、目的のコノトキシン・ペプチドをコードする遺伝
子を発現させてもよい。かかる組合せは当業者によく知られている。このように
して産生したペプチドを単離し、要すれば還元し、酸化させて正確なジスルフィ
ド結合を形成させる。
【００２５】 本発明のτ−コノトキシン・ペプチド中にジスルフィド結合を形成させる１の
方法は、冷室温下または室温での長時間の線状ペプチドの空気酸化である。この
手法は実質量の生物活性、ジスルフィド結合ペプチドの創製を生じる。酸化され
たペプチドは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などを用いて分画し
て、異なる結合立体配置を有するペプチドを分離する。その後、これらの画分を
天然物質の溶出と比較するか、または単純アッセイを用いることによって、最大
の生物学的効力の正確な結合を有する特定の画分を簡便に決定する。しかしなが
ら、より低い生物効力の他の画分が存在することから生じる希釈のため、幾分よ
り高い投与量が必要となり得る。 ペプチドは、絶対固相技術、部分固相技術、フラグメント縮合または古典的な
溶液カップリングによるごとき、好適な方法によって合成する。
【００２６】 通常の液相ペプチド合成においては、ペプチド鎖は、構成アミノ酸を目的の順
序で伸長するペプチド鎖に付加する一連のカップリング反応によって調製し得る
。種々のカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイ
ソプロピルカルボニルジイミダゾール、種々の活性エステル、例えば、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドまたはＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドのエステル、ならび
に種々の開裂試薬を用いて中間体のつづく単離および精製とともに溶液中で反応
を行うことは、よく知られている古典的なペプチド法である。古典的な溶液合成
は、論文“Methoden der Organischen Chemie (Houben−Weyl): Synthese von P
eptiden”（1974）に詳記されている。絶対的固相合成の技術は、テキストブッ
ク、“Solid‐Phase Peptide Synthesis”（StewartおよびYoung，1969）に記載
されており、米国特許第4,105,603号（Valeら、1978）の開示によって例示され
る。合成のフラグメント縮合法は米国特許第3,972,859号（1976）に例示されて
いる。他の利用可能な合成は米国特許第3,842,067号（1974）および第3,862,925
号（1975）によって例示されている。γ−カルボキシグルタミン酸残基を含有す
るペプチドの合成は、Rivierら（1987）、Nishiuchiら（1993）およびZhouら（1
996）によって例示されている。
【００２７】 かかる化学合成に共通しているのは、当該基が最終的に除去されるまで、その
部位で化学反応が起こるのを妨ぐであろう好適な保護基で種々のアミノ酸部位の
不安定な側鎖基を保護することである。また、通常共通しているのは、その原子
団がカルボキシル基において反応し、つづいてα−アミノ保護基を選択的に除去
してその位置で続く反応が起こることを許容する間に、アミノ酸またはフラグメ
ント上のα−アミノ基を保護することである。したがって、かかる合成における
工程として、不安定側鎖を有する残基の種々のものに結合した適当な側鎖保護基
を有するペプチド鎖中に目的の順序で位置する各アミノ酸残基を含む中間体化合
物を生成することが共通している。
【００２８】 側鎖アミノ保護基の選択に関する限り、一般的に、合成の間のα−アミノ基の
脱保護の間には除去されないものが選択される。しかしながら、幾つかのアミノ
酸、例えばＨｉｓについては、保護は一般的には必要でない。ペプチドの合成で
用いる特定の側鎖保護基の選択においては、以下の一般規則に従う：（ａ）保護
基は好ましくはカップリング条件下でその保護特性を保持し、かつ、分裂しない
こと、（ｂ）保護基は合成の各工程でα−アミノ保護基を除去するために選択し
た反応条件下で安定でなければならないこと、ならびに、（ｃ）側鎖保護基は、
ペプチド鎖を望ましくないように変化させない反応条件下で、目的のアミノ酸配
列を含む合成の完了の際に、除去可能でなければならないこと。
【００２９】 組換えＤＮＡ技術を用いてこれらのペプチドの多くまたは全てでさえ調製する
ことが可能である。しかしながら、ペプチドをそのように調製しない場合には、
当該技術分野で知られている他の等価の化学合成も先に述べたごとく用い得るが
、それは好ましくはメリフィールド固相合成を用いて調製する。固相合成は、保
護α−アミノ酸を好適な樹脂にカップリングさせることによって、ぺプチドのＣ
−末端から開始される。かかる出発物質は、α−アミノ−保護アミノ酸を、エス
テル結合によりクロロメチル化樹脂もしくはヒドロキシメチル樹脂に結合させる
ことによって、あるいは、アミド結合によってベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）
樹脂またはパラメチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂に結合させること
によって調製し得る。ヒドロキシメチル樹脂の調製は、Bodanskyら（1966）によ
って記載されている。クロロメチル化樹脂はBio Rad Laboratories社（Richmond
、CA）およびLab. Systems，Inc.社から市販されている。かかる樹脂の調製は、
StewartおよびYoung（1969）によって記載されている。ＢＨＡおよびＭＢＨＡ樹
脂支持体は市販されており、合成すべき目的のポリペプチドがＣ−末端に非置換
アミドを有する場合に一般的に用いられる。したがって、式−Ｏ−ＣＨ２−樹脂
支持体、−ＮＨ ＢＨＡ樹脂支持体または−ＮＨ−ＭＢＨＡ樹脂支持体を有する
もののごとく、固体樹脂支持体は当該技術分野で知られているいずれのものであ
ってもよい。未置換アミドが望まれる場合、ＢＨＡまたはＭＢＨＡ樹脂の使用が
好ましい。なぜなら、切断がアミドを直接的に与えるからある。Ｎ−メチルアミ
ドが望まれる場合、それはＮ−メチルＢＨＡ樹脂から生成することができる。他
の置換されたアミドが望まれれば、米国特許第4,569,967号の教示（Kornreichら
、1986）を用いることができ、あるいは、遊離酸以外のなお他の基がＣ−末端に
望まれる場合、Houben−Weylテキスト（1974）に記載された古典的方法を用いて
ペプチドを合成するのが好ましいであろう。
【００３０】 ＢｏｃまたはＦｍｏｃによって、および側鎖保護基によって保護されたＣ−末
端アミノ酸は、適当には、Ｃ−末端に遊離酸を有するペプチドを合成すべき場合
は、まず、攪拌しつつ約６０℃にて２４時間、ＤＭＦ中のＫＦを用い、K．Horik
iら (1978)に記載された手法に従って、クロロメチル化樹脂にカップリングさせ
ることができる。ＢＯＣ−保護アミノ酸を樹脂支持体にカップリングさせた後に
、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＴＦＡ単独を用いること
によって、α−アミノ保護基を除去する。脱保護は約０℃と室温との間の温度で
行う。ジオキサン中のＨＣｌのごとき他の標準的な切断試薬および特異的α−ア
ミノ保護基の除去のための条件は、SchroderおよびLubke（1965）に記載されて
いるごとく使用し得る。
【００３１】 α−アミノ保護基の除去後、残りのα−アミノ−および側鎖−保護アミノ酸を
目的の順序でステップ−ワイズでカップリングさせて本明細書に前記に定義した
中間体化合物を得るか、あるいは別法として、合成中に各アミノ酸に別々に付加
し、そのうちの幾つかは固相反応器に添加する前に互いにカップリングさせ得る
。適当なカップリング試薬の選択は当業者の範囲内である。カップリング試薬と
して特に好適なのは、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＨｏＢｔま
たはＨｏＡｔの存在下でのＤＣＣ、ＤＩＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）で
ある。
【００３２】 ペプチドの固相合成に使用する活性化試薬は、ペプチドの技術分野でよく知ら
れている。好適な活性化試薬の例は、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのご
ときカルボジイミドである。他の活性化試薬およびペプチド・カップリングにお
けるそれらの使用は、SchroderおよびLubke (1965)ならびにKapoor (1970)によ
って記載されている。
【００３３】 各保護アミノ酸またはアミノ酸配列を約２倍またはそれを超える過剰量で固相
反応器に導入し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）の
媒体中またはＤＭＦもしくはＣＨ２Ｃｌ２単独中でカップリングを行い得る。中
間体カップリングが起こる場合、次のアミノ酸のカップリングより前のα−アミ
ノ保護基の除去前にカップリング手法を繰り返す。手動で行う場合、合成の各段
階でのカップリング反応の成功は、好ましくは、Kaiserら（1970）によって記載
されているごとく、ニンヒドリン反応によってモニターする。カップリング反応
は、Beckman 990自動合成器におけるように、Rivierら（1978）において報告さ
れているごときプログラムを用いて自動的に行い得る。
【００３４】 所望のアミノ酸配列が完成した後に、液体フッ化水素またはＴＦＡ（Ｆｍｏｃ
化学を用いる場合）のごとき試薬を用いる処理によって、中間体ペプチドを樹脂
支持体から取り外すことができ、それは、樹脂からペプチドを切断するだけでは
なく、全ての残存する側鎖保護基および以前に除去されていない場合には、Ｎ末
端のα−アミノ保護基をも切断して、ペプチドを遊離酸の形態で得ることができ
る。配列中にＭｅｔが存在する場合、好ましくは、ＨＦを用いて樹脂からペプチ
ドを切断する前にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／エタンジチオールを用いて最初
にＢｏｃ保護基を除去して、潜在的なＳ−アルキル化を排除する。フッ化水素ま
たはＴＦＡを切断に用いる場合には、アニソール、クレゾール、ジメチルスルフ
ィドおよびメチルエチルスルフィドのごとき１またはそれを超えるスカベンジャ
ーを反応容器に含ませる。
【００３５】 ペプチド−樹脂の一部である場合のペプチドの環化とは対照的に、好ましくは
、線状ペプチドの環化に影響してＣｙｓ残基間の結合を生じる。かかるジスルフ
ィド環化結合をもたらすために、当該技術分野でよく知られているごとく、アン
モノリシスによって、完全に保護されたペプチドをヒドロキシメチル化樹脂また
はクロロメチル化樹脂支持体から切断して、完全に保護されたアミド中間体を得
ることができ、その後、それを適当に環化および脱保護することができる。別法
として、脱保護ならびに上記の樹脂またはベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂
もしくはメチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）からのペプチドの切断は、フ
ッ化水素酸（ＨＦ）またはＴＦＡを用いて０℃で行うことができ、その後、上記
のように酸化することができる。
【００３６】 また、自動合成器を用いてもペプチドが合成される。Advanced Chemtech 357
自動ペプチド合成器を用いて、Ｃ−末端で開始してＭＢＨＡ Ｒｉｎｋ樹脂（典
型的には１００ｍｇの樹脂）にアミノ酸を順次カップリングさせる。カップリン
グは、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の１，３−ジイソプロピルカルボジ
イミドを用いるか、または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，
１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ
）およびジエチルイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）によって行う。ＦＭＯ
Ｃ保護基は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のピペリジンの２０％溶液での
処理によって除去する。その後、樹脂をＤＭＦ（２回）、つづいてメタノールお
よびＮＭＰで洗浄する。
【００３７】 前記τ−コノトキシン・ペプチドのムテイン、アナログまたは活性フラグメン
トも、本明細書中で意図される。例えば、Hammerlandら、Eur．J．Pharmacol.，
226，pp.239−244（1992）を参照されたし。コノトキシン・ペプチドの誘導体ム
テイン、アナログまたは活性フラグメントは、各々出典明示して本明細書の一部
とみなす、米国特許第5,545,723号（特に、第２カラム５０行から第３カラム８
行を参照されたし）；第5,534,615号（特に、第１９カラム４５行から第２２カ
ラム３３行を参照されたし）；および第5,364,769号（特に、第４カラム５５行
から第７カラム２６行を参照されたし）に概説されているごとき、保存アミノ酸
置換を含む公知技術に従って合成してもよい。
【００３８】 有効成分として本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬
組成物は、慣用的な医薬調剤技術に従って調製し得る。例えば、Remington's Ph
armaceutical Sciences、第18版（1990，Mack Publishing Co.社，Easton，PA）
を参照されたし。典型的には、アンタゴニスト量の有効成分を医薬上許容される
担体と混合するであろう。担体は、投与、例えば静脈内、経口または非経口、に
望ましい調製物の形態に依存して広範な種々の形態をとることができる。組成物
は、さらに、抗酸化剤、安定化剤、保存料、等をも含み得る。デリバリー方法の
例に関しては、出典明示して本明細書の一部とみなす、米国特許第5,844,077号
を参照されたし。
【００３９】 経口投与に関しては、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、溶解物
、粉剤、懸濁剤または乳剤のごとき固体または液体の調製物に処方化し得る。経
口投与量形態で組成物を調製することにおいては、いずれかの通常の医薬媒体を
用いることができ、これは例えば、（例えば、懸濁剤、エリクシルおよび液剤の
ごとき）経口液体調製物の場合においては、水、グリコール、油剤、アルコール
、賦香剤、保存料、着色剤、懸濁化剤、等；あるいは（例えば、粉剤、カプセル
剤および錠剤のごとき）経口固体調製物の場合においては、デンプン、砂糖、希
釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤、等のごとき担体である。投与における
それらの簡便性のために、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口投与量単位形
態を表し、その場合、固体医薬担体を明らかに用いる。望むなら、錠剤は標準的
な技術によって糖衣または腸溶衣をかけ得る。有効剤をカプセル化して、それが
血液脳関門を通過することを許容すると同時に胃腸管を安定に通過させ得る。例
えば、WO 96／11698を参照されたし。
【００４０】 非経口投与に関しては、化合物を医薬担体に溶解して、液剤または懸濁剤とし
て投与し得る。安定な担体の例示は水、生理食塩水、デキストロース溶液、フラ
クトース溶液、エタノール、または動物、植物もしくは合成起源の油剤である。
担体には、他の成分、例えば保存料、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝液、等も含まれ
得る。化合物をクモ膜下投与する場合には、それを脳脊髄液に溶解することもで
きる。
【００４１】 有効剤は好ましくは治療有効量で投与する。投与する実際の量、ならびに投与
の速度および時間経過は治療すべき症状の性質および程度に依存するであろう。
治療の処方箋、例えば投与量、タイミング、他に対する決定は、一般的な実践者
またはスペアリスト（spealist）の責任の範囲内にあり、典型的には治療すべき
障害、個々の患者の症状、デリバリー部位、投与方法、および実践者に知られて
いる他の因子を考慮する。技術およびプロトコールの例は、Remington's Pharma
ceutical Sciencesに見出すことができる。典型的には、本発明の有効剤は、約
０.００１ｍｇ／ｋｇないし約２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ｍｇ／ｋ
ｇないし約１００ｍｇ／ｋｇの有効成分、より好ましくは約０.０５ｍｇ／ｋｇ
ないし約７５ｍｇ／ｋｇの投与量範囲でその効果を示す。好適な用量は一日当た
り複数のサブ−用量で投与し得る。典型的には、用量またはサブ−用量は単位投
与量形態当たり約０.１ｍｇないし約５００ｍｇの有効成分を含み得る。より好
ましい投与量は、単位投与量形態当たり約０.５ｍｇないし約１００ｍｇの有効
成分を含むであろう。投与量は一般的により低レベルで開始し、所望の効果が達
成されるまで増加させる。
【００４２】 別法として、標的化療法を用いて、抗体または細胞特異的リガンドのごとき標
的化システムを用いることによって、有効剤を特定のタイプの細胞により特異的
にデリバリーし得る。標的化は種々の理由、例えば剤が許容できない毒性である
か、さもなければ多すぎる投与量を要するか、あるいは、さもなければ標的細胞
に入れることができない場合、について望ましいものとなり得る。
【００４３】 ペプチドである有効剤は、有効剤をコードするＤＮＡ配列を患者の体内、特に
脊髄領域に埋め込むために設計された細胞に導入する細胞ベースのデリバリー・
システムでも投与し得る。好適なデリバリー・システムは米国特許第5,550,050
号ならびに国際公開番号WO 92／19195号、WO 94／25503号、WO 95／01203号、WO
95／05452号、WO 96／02286号、WO 96／02646号、WO 96／40871号、WO 96／409
59号およびWO 97／12635号に記載されている。好適なＤＮＡ配列は、明らかにさ
れた配列および既知の遺伝コードに基づいて各有効剤について合成的に調製し得
る。
【００４４】 実施例 本発明を以下の実施例に参照することによって説明するが、それは例示的な方
法によって提供するもので、如何なる場合においても本発明を限定することを意
図するものではない。当該技術分野でよく知られている標準的な技術、または以
下に特に記載する技術を利用した。
【００４５】 実施例１ τ−コノトキシンの単離 毒液管から粗製毒液を抽出し（Cruzら、1976）、以前に記載されているごとく
成分を精製した（Cartierら、1996）。毒液管からの粗製抽出物を、Ｖｙｄａｃ
Ｃ１８半分取型カラム（１０×２５０ｍｍ）を用いる逆相液体クロマトグラフィ
（ＲＰＬＣ）によって精製した。生物活性ピークのさらなる精製は、Ｖｙｄａｃ
Ｃ１８分析用カラム（４.６×２２０ｍｍ）上で行った。流出物は２２０ｍｍで
モニターした。ピークを収集し、そのアリコットを活性につきアッセイした。
【００４６】 精製ペプチドのアミノ酸配列は、標準的な方法によって決定した。120A アナ
ライザを有するApplied Biosystems 477Aタンパク質シークエンサー上の自動エ
ドマン分解によって配列決定する前に、精製したペプチドを還元し、アルキル化
した（DNA／Peptide Facility，University of Utah）(Martinezら、1995；Shon
ら、1994)。 この方法により、ペプチドＡｕＶＡ、ＡｕＶＢおよびＰＶＡが得られた。
【００４７】 実施例２ コノペプチドの合成 成熟毒または前駆体ペプチドのいずれかのコノペプチドの合成は、Cartierら
（1996）によって記載されているごとく慣用的な保護化学を用いて別々に行った
。簡単には、Bachem社（Torrence，CA）から購入したアミノ酸誘導体とABI mode
l 430Aペプチド合成器を用いる、２−（１Ｈ−ベンゾトリオール−１−イル）−
１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸化カップリング
を用いるＦｍｏｃ手法によって、Ｒｉｎｋアミド樹脂上に線状鎖を構成した。直
交保護をシステインに対して用いた：２のシステインは安定なＣｙｓ（Ｓ−アセ
トアミドメチル）として保護し、一方他の２のシステインは酸−不安定なＣｙｓ
（Ｓ−トリチル）として保護した。末端Ｆｍｏｃ保護基を除去し、樹脂からペプ
チドを切断した後に、反応混合物を−１０℃のメチルｔ−ブチルエーテルに濾過
することによって放出されたペプチドを沈澱させ、それはＣｙｓ（Ｓ−アセトア
ミドメチル）以外の保護基を除去した。そのペプチドを０.１％ＴＦＡおよび６
０％アセトニトリルに溶解し、ＶｙｄａｃＣ１８分取用カラム（２２×２５０ｍ
ｍ）上のＲＰＬＣによって精製し、０.１％ＴＦＡ中のアセトニトリルのグラジ
エントで２０ｍＬ／分の流速で溶出した。
【００４８】 ３のコノペプチド中のジスルフィド架橋は、Cartierら（1996）に記載されて
いるごとく形成した。簡単には、システインの１のペアの間のジスルフィド架橋
は空気酸化によって形成し、これは分析用ＲＰＬＣによって完了したことを判断
した。単環ペプチドはＶｙｄａｃＣ１８分取用カラム（２２×２５０ｍｍ）上の
ＲＰＬＣによって精製し、０.１％ＴＦＡ中のアセトニトリルのグラジエントで
溶出した。Ｓ−アセトアミドメチル基の除去および他のペアのシステインの間の
ジスルフィド架橋の閉鎖はヨウ素酸化によって同時に行った。環状ペプチドは、
ＶｙｄａｃＣ１８分取用カラム（２２×２５０ｍｍ）上のＲＰＬＣによって精製
し、０.１％ＴＦＡ中のアセトニトリルのグラジエントで溶出した。
【００４９】 実施例３ τ−コノトキシンをコードするＤＮＡの単離 τ−コノトキシンをコードするＤＮＡは、Oliveraら（1996）に記載されてい
るごとき、当該技術分野でよく知られている一般的手法を用いる慣用技術に従っ
て単離およびクローン化した。別法として、ｃＤＮＡライブラリーは、慣用技術
を用いてイモガイ毒液管から調製した。単一クローンからのＤＮＡは、Ｍ１３ユ
ニバーサル・プライミング部位およびＭ１３リバース・ユニバーサル・プライミ
ング部位にほぼ対応するプライマーを用いる慣用技術によって増幅させた。ほぼ
３００−５００ヌクレオチドのサイズを有するクローンを配列決定し、実施例１
で単離した既知のτ−コノトキシンに対する配列中の類似性につきスクリーニン
グした。ＤＮＡ配列およびコードされたプロペプチド配列を表１−１５に掲載す
る。成熟毒をコードするＤＮＡ配列は、これらの表に掲載しているＤＮＡ配列に
基づいて調製することもできる。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【００５４】
【表５】
【００５５】
【表６】
【００５６】
【表７】
【００５７】
【表８】
【００５８】
【表９】
【００５９】
【表１０】
【００６０】
【表１１】
【００６１】
【表１２】
【００６２】
【表１３】
【００６３】
【表１４】
【００６４】
【表１５】
【００６５】 実施例４ τ−コノトキシンの生物活性 アセチルコリン受容体におけるτ−コノトキシン・ペプチドの生物活性を、Co
rnell−Bellら（1999）によって記載されているごとく蛍光アッセイで試験した
。簡単には、τ−コノトキシン・ペプチドの存在下または不存在下にて、一次皮
質細胞（primary cortical cell）をアセチルコリンに曝露した。アセチルコリ
ンは一次皮質細胞にカルシウムの流入を引起こし、これはフルオ−３（Fluo−３
）、カルシウムイメージ色素で負荷した細胞における蛍光の上昇によって測定さ
れる。τ−コノトキシン・ペプチドＡｕＶＡは、ペプチドおよびアセチルコリン
に曝露して１５秒後に低濃度（１０ｐＭ）で、アセチルコリンに対する一次皮質
細胞の応答を阻害した。この実験は、τ−コノトキシン・ペプチドがアセチルコ
リン受容体で作用することを示している。
【００６６】 実施例５ 痛覚モデルにおけるτ−コノトキシンの効果 痛覚の治療に使用するためのτ−コノトキシン・ペプチドの効果は、２の痛覚
モデルで試験することによって評価した；第１のものは後脚リッキング・モデル
（hind-paw licking model）（WoolfeおよびMacDonald，1994；Plummerら、1991
；Suhら、1992；Ploneら、1996）であり、第２のものは加速ロト−ロッド・モデ
ル（accelerating roto-rod model）である。後脚リッキング・モデルにおいて
、１０ナノモルのτ−コノトキシン・ペプチドＡｕＶＡが、フリーハンドi.c.v.
注射して１５分後に５５℃ホット・プレート上のマウスにおいて後脚リッキング
が開始する潜伏期を増大させることが見出された。さらに、１ナノモルのτ−コ
ノトキシン・ペプチドＡｕＶＡがこのモデルにおいて何ら効果を有しないことも
見出された。加速ロト−ロッド・モデルにおいては、τ−コノトキシン・ペプチ
ドＡｕＶＡがτ−コノトキシン・ペプチドＡｕＶＡの注射後に運動能力の欠陥を
生じることが見出された。これらのモデルにおいて示された効果は、τ−コノト
キシン・ペプチドが痛覚消失特性を有することを示している。
【００６７】 本発明の方法および組成物を種々の具体例の形態で具体化し得、そのうちの幾
つかのみを本明細書中に開示したにすぎないことは理解されるであろう。他の具
体例が存在し、本発明の趣旨から逸脱しないことは当業者に明らかであろう。し
たがって、記載した具体例は例示であって、限定的に解釈してはならない。
【００６８】 参考文献のリスト Barnay, G.ら(2000). J. Med. Chem. Bitan, G.ら(1997). J. Peptide Res. 49: 421-426. Bodanskyら(1966). Chem. Ind. 38: 1597-98. Cartier, G. E.ら(1996). J. Biol. Chem. 271: 7522-7528. Cornell-Bell, A. H.ら(1999). Kainate spiral waves and integrins: A signaling system without gap junctions. Glia, 印刷中. Cruz, L. J.ら(1976). Verliger 18: 302-308. Cruz, L. J.ら(1987). J. Biol. Chem. 260: 9280-9288. Haack, J. A.ら(1990). J. Biol. Chem. 265: 6025-6029. Hammerlandら(1992). Eur. J. Pharmacol. 226: 239-244. Horiki, K.ら(1978). Chemistry Letters 165-68. Hubry, V.ら(1994). Reactive Polymers 22: 231-241. Kapoor (1970). J. Pharm. Sci. 59: 1-27. Kornreich, W. D.ら(1986). 米国特許第4,569,967号 Martinez, J. S.ら(1995). Biochem. 34: 14519-14526. McIntosh, J. M.ら(1982). Arch. Biochem. Biophys. 218: 329-334. Mena, E. E.ら(1990). Neurosci. Lett. 118: 241-244. Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) : Synthese von Peptiden, E
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51-208. Woolfe, G.およびMacDonald, A. (1944). J. Pharmacol. Exp. Ther. 80: 300-3
07. Zafaralla, G. C.ら(1988). Biochemistry 27: 7102-7105. Zhou L. M.,ら(1996). J. Neurochem. 66: 620-628. 米国特許第3,972,859号 米国特許第3,842,067号 米国特許第3,862,925号 米国特許第5,514,774号 米国特許第5,531,001号 米国特許第5,534,615号 米国特許第5,364,769号 米国特許第5,545,723号 米国特許第5,550,050号 米国特許第5,591,821号 米国特許第5,719,264号 米国特許第5,844,077号 国際公開番号WO 92/19195 国際公開番号WO 94/25503 国際公開番号WO 95/01203 国際公開番号WO 95/05452 国際公開番号WO 96/02286 国際公開番号WO 96/02646 国際公開番号WO 96/11698 国際公開番号WO 96/40871 国際公開番号WO 96/40959 国際公開番号WO 97/12635 国際公開番号WO 98/03189
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｋ 7/06 43/00 １１１ 7/08 Ｃ０７Ｋ 7/06 14/435 7/08 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 14/435 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クレイグ・ウォーカー アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、ユニバーシティ・ビレッジ 1146番 (72)発明者 レシュマ・シェッティ アメリカ合衆国84103ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、ノースビュー・サークル774 番 (72)発明者 バルドメロ・エメ・オリベラ アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、ブライアン・アベニュー1370 番 (72)発明者 デイビッド・フーパー アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、ユニバーシティ・ビレッジ 1230番 (72)発明者 リチャード・ジェイコブセン アメリカ合衆国94205カリフォルニア州メ ンロ・パーク、ハーモン・ドライブ916番 (72)発明者 ダグラス・スティール アメリカ合衆国84105ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、サウス・1500・イースト1733 番 (72)発明者 ロバート・エム・ジョーンズ アメリカ合衆国84101ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、ウエスト・ブロードウェイ・ ナンバー2103・サウス44番 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA38 CA04 CA05 GA11 HA01 4C084 AA02 BA01 BA07 BA09 BA18 BA23 BA26 CA47 CA53 CA59 DA35 NA14 ZA08 ZC42 4H045 AA10 AA30 BA15 BA16 BA72 CA50 DA83 EA21 FA34 GA21

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Cys-Cys-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Cys-Cys-Xaa10-Xaa11 -Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19(配列番号：１) [式中、Ｘａａ１はデス−Ｘａａ１、Ａｓｐ、Ｇｌｕまたはγ−カルボキシ−Ｇ
    ｌｕ（Ｇｌａ）；Ｘａａ２はデス−Ｘａａ２、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｒｐ
    （ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐまたはいずれかの非天然芳香族
    アミノ酸；Ｘａａ３はデス−Ｘａａ３、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＡｓｎまたはＧｌｎ；
    Ｘａａ４はデス−Ｘａａ４、Ｖａｌ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉｌｅ、Ａｌａ
    、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ（Ｄもし
    くはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの非天
    然芳香族アミノ酸；Ｘａａ５はＰｒｏ、ヒドロキシ−Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、
    Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ホモアル
    ギニン、オルニチン、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,
    Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓまたはいずれかの非天然塩基性アミノ酸；Ｘａａ６はＶ
    ａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａ
    ｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、ヒドロキシ
    −Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オルニチン、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ
    、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの非天
    然塩基性アミノ酸またはいずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａａ７はいずれか
    Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、
    Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモアルギニン、Ｌｙｓ、Ｎ−
    メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、
    いずれかの非天然塩基性アミノ酸またはいずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａ
    ａ８はＩｌｅ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ヒ
    ドロキシ−Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、ホモア
    ルギニン、オルニチン、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙ
    ｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙ
    ｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔ
    ｙｒ、いずれかの非天然塩基性アミノ酸、いずれかの非天然芳香族アミノ酸また
    はいずれかの非天然ヒドロキシ含有アミノ酸；Ｘａａ９はデス−Ｘａａ９、Ａｌ
    ａ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ
    、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメ
    チル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オル
    ニチン、Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−
    スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒまたはいずれかの非天然
    塩基性アミノ酸；Ｘａａ１０はデス−Ｘａａ１０、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ（Ｄもしくは
    Ｌ）、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ヒドロキシ
    −Ｐｒｏ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（Ｄもしくは
    Ｌ）、Ｐｈｅ、いずれかの非天然芳香族アミノ酸またはいずれかの非天然ヒドロ
    キシ含有アミノ酸；Ｘａａ１１はデス−Ｘａａ１１、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ（
    ＤもしくはＬ）、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、
    ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オル
    ニチン、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−
    トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの非天然塩基性アミノ酸またはいずれかの非天然
    芳香族アミノ酸；Ｘａａ１２はデス−Ｘａａ１２、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｔ
    ｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはい
    ずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａａ１３はデス−Ｘａａ１３、Ｇｌｕ、Ｇｌ
    ａ、Ａｓｐ、Ｐｈｅまたはいずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａａ１４はデス
    −Ｘａａ１４、Ｉｌｅ、ＶａｌまたはＬｅｕ（ＤもしくはＬ）；Ｘａａ１５はデ
    ス−Ｘａａ１５、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オルニチン、Ｌｙ
    ｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−
    Ｌｙｓまたはいずれかの非天然塩基性アミノ酸；Ｘａａ１６はデス−Ｘａａ１６ 、Ｇｌｕ、ＧｌａまたはＡｓｐ；Ｘａａ１７はデス−Ｘａａ１７、Ａｓｎまたは
    Ｇｌｎ；Ｘａａ１８はデス−Ｘａａ１８、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＧｌａ；Ｘａａ １９ はデス−Ｘａａ１９、Ｐｈｅまたはいずれかの非天然芳香族アミノ酸であっ
    て；Ｃ−末端には遊離カルボキシル基またはアミド基が含まれる]を有する実質
    的に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  2. 【請求項２】 以下の： Phe-Cys-Cys-Xaa1-Val-Ile-Arg-Xaa2-Cys-Cys-Xaa3（配列番号：２); Phe-Cys-Cys-Xaa1-Phe-Ile-Arg-Xaa2-Cys-Cys-Xaa3（配列番号：３); Cys-Cys-Gln-Thr-Phe-Xaa2-Xaa3-Cys-Cys-Gln（配列番号：４); Xaa4-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Xaa5-Xaa6-Asn-Ile-Ala-Cys-Cys-Ile（配列番号：５); Gly-Cys-Cys-Ala-Arg-Leu-Thr-Cys-Cys-Val（配列番号：６); Asn-Gly-Cys-Cys-Xaa1-Xaa5-Gln-Met-Arg-Cys-Cys-Thr（配列番号：７); Asp-Xaa3-Asn-Ser-Cys-Cys-Gly-Xaa5-Asn-Xaa1-Gly-Cys-Cys-Xaa1-Xaa3(配列番
    号：８); Xaa4-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Xaa5-Xaa6-Asn-Ile-Arg-Cys-Cys-Val（配列番号：９); Xaa6-Cys-Cys-Xaa6-Asp-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Thr-Ala-Ala-Xaa1-Leu-Thr（配列番
    号：１０); Gly-Cys-Cys-Xaa6-Asp-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Thr-Ala-Ala-Xaa1-Leu-Thr（配列番号
    ：１１); Asn-Gly-Cys-Cys-Arg-Ala-Gly-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Phe-Xaa6-Ile-Xaa5-Xaa6-
    Asn-Asp-Phe（配列番号：１２); Asn-Ala-Cys-Cys-Ile-Val-Arg-Gln-Cys-Cys（配列番号：１３); Asn-Gly-Cys-Cys-Arg-Ala-Gly-Asp-Cys-Cys-Ser（配列番号：１４); Cys-Cys-Xaa1-Arg-Arg-Leu-Ala-Cys-Cys-Ile-Ile（配列番号：１５); Cys-Cys-Xaa1-Asn-Xaa5-Xaa1-Cys-Cys-Phe-Ile（配列番号：１６); Gly-Cys-Cys-Ala-Met-Leu-Thr-Cys-Cys-Val（配列番号：１７); Leu-Cys-Cys-Val-Thr-Xaa6-Asp-Xaa3-Cys-Cys-Xaa6-Xaa3-Xaa3 (配列番号：１８
    );および Val-Cys-Cys-Arg-Xaa1-Val-Gln-Asp-Cys-Cys-Ser（配列番号：１９) [式中、Ｘａａ１はＰｒｏまたはヒドロキシ−Ｐｒｏ；Ｘａａ２はＴｙｒ、モノ
    −ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ
    またはニトロ−Ｔｙｒ；Ｘａａ３はＴｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ；Ｘａａ４はＧｌ
    ｎまたはピロ−Ｇｌｕ；Ｘａａ５はＬｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメ
    チル−ＬｙｓまたはＮ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、Ｘａａ６はＧｌｕまたはγ
    −カルボキシ−Ｇｌｕ（Ｇｌａ）であって；Ｃ−末端にはカルボキシルまたはア
    ミド基が含まれる]よりなる群から選択される実質的に純粋なτ−コノトキシン
    ・ペプチド。
  3. 【請求項３】 Ｘａａ６がＧｌｕである請求項２記載の実質的に純粋なτ−
    コノトキシン・ペプチド。
  4. 【請求項４】 Ｘａａ５がＬｙｓである請求項２記載の実質的に純粋なτ−
    コノトキシン・ペプチド。
  5. 【請求項５】 Ｘａａ４がＧｌｎである請求項２記載の実質的に純粋なτ−
    コノトキシン・ペプチド。
  6. 【請求項６】 Ｘａａ２がＴｙｒである請求項２記載の実質的に純粋なτ−
    コノトキシン・ペプチド。
  7. 【請求項７】 Ｘａａ２がモノ−ヨード−Ｔｙｒである請求項２記載の実質
    的に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  8. 【請求項８】 Ｘａａ２がジ−ヨード−Ｔｙｒである請求項２記載の実質的
    に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  9. 【請求項９】 Ｘａａ３がＴｒｐである請求項２記載の実質的に純粋なτ−
    コノトキシン・ペプチド。
  10. 【請求項１０】 Ｘａａ１がＰｒｏまたはヒドロキシＰｒｏ、Ｘａａ２がＴ
    ｙｒ、モノ−ヨード−Ｔｙｒまたはジ−ヨード−Ｔｙｒ、Ｘａａ３がＴｒｐ、Ｘ
    ａａ４がＧｌｎ、Ｘａａ５がＬｙｓおよびＸａａ６がＧｌｕである請求項２記載
    の実質的に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  11. 【請求項１１】 Ｏ−グリカン、Ｓ−グリカンまたはＮ−グリカンを含むよ
    うに修飾された請求項１記載の実質的に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  12. 【請求項１２】 Ｏ−グリカン、Ｓ−グリカンまたはＮ−グリカンを含むよ
    うに修飾された請求項２記載の実質的に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  13. 【請求項１３】 配列番号：２記載の配列を有し、式中、Ｘａａ１がＰｒｏ
    、Ｘａａ２がＴｙｒおよびＸａａ３がＴｒｐである請求項２記載の実質的に純粋
    なτ−コノトキシン・ペプチド。
  14. 【請求項１４】 配列番号：３記載の配列を有し、式中、Ｘａａ１がＰｒｏ
    、Ｘａａ２がＴｙｒおよびＸａａ３がＴｒｐである請求項２記載の実質的に純粋
    なτ−コノトキシン・ペプチド。
  15. 【請求項１５】 配列番号：４記載の配列を有し、式中、Ｘａａ２がＴｙｒ
    およびＸａａ３がＴｒｐである請求項２記載の実質的に純粋なτ−コノトキシン
    ・ペプチド。
  16. 【請求項１６】 配列番号：５記載の配列を有し、式中、Ｘａａ３がＴｒｐ
    、Ｘａａ４がＧｌｎ、Ｘａａ５がＬｙｓおよびＸａａ６がＧｌｕである請求項２
    記載の実質的に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  17. 【請求項１７】 配列番号：６記載の配列を有する請求項２記載の実質的に
    純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  18. 【請求項１８】 配列番号：７記載の配列を有し、式中、Ｘａａ１がＰｒｏ
    およびＸａａ５がＬｙｓである請求項２記載の実質的に純粋なτ−コノトキシン
    ・ペプチド。
  19. 【請求項１９】 配列番号：８記載の配列を有し、式中、Ｘａａ１がＰｒｏ
    、Ｘａａ３がＴｒｐおよびＸａａ５がＬｙｓである請求項２記載の実質的に純粋
    なτ−コノトキシン・ペプチド。
  20. 【請求項２０】 配列番号：９記載の配列を有し、式中、Ｘａａ３がＴｒｐ
    、Ｘａａ４がＧｌｎ、Ｘａａ５がＬｙｓおよびＸａａ６がＧｌｕである請求項２
    記載の実質的に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  21. 【請求項２１】 配列番号：１０記載の配列を有し、式中、Ｘａａ１がＰｒ
    ｏ、Ｘａａ３がＴｒｐおよびＸａａ６がＧｌｕである請求項２記載の実質的に純
    粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  22. 【請求項２２】 配列番号：１１記載の配列を有し、式中、Ｘａａ１がＰｒ
    ｏ、Ｘａａ３がＴｒｐおよびＸａａ６がＧｌｕである請求項２記載の実質的に純
    粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  23. 【請求項２３】 配列番号：１２記載の配列を有し、式中、Ｘａａ５がＬｙ
    ｓおよびＸａａ６がＧｌｕである請求項２記載の実質的に純粋なτ−コノトキシ
    ン・ペプチド。
  24. 【請求項２４】 配列番号：１３記載の配列を有する請求項２記載の実質的
    に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  25. 【請求項２５】 配列番号：１４記載の配列を有する請求項２記載の実質的
    に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  26. 【請求項２６】 配列番号：１５記載の配列を有し、式中、Ｘａａ１がＰｒ
    ｏである請求項２記載の実質的に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  27. 【請求項２７】 配列番号：１６記載の配列を有し、式中、Ｘａａ１がＰｒ
    ｏおよびＸａａ５がＬｙｓである請求項２記載の実質的に純粋なτ−コノトキシ
    ン・ペプチド。
  28. 【請求項２８】 配列番号：１７記載の配列を有する請求項２記載の実質的
    に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  29. 【請求項２９】 配列番号：１８記載の配列を有し、式中、Ｘａａ３がＴｒ
    ｐおよびＸａａ６がＧｌｕである請求項２記載の実質的に純粋なτ−コノトキシ
    ン・ペプチド。
  30. 【請求項３０】 配列番号：１９記載の配列を有し、式中、Ｘａａ１がＰｒ
    ｏである請求項２記載の実質的に純粋なτ−コノトキシン・ペプチド。
  31. 【請求項３１】 表１−１５掲載のアミノ酸配列よりなる群から選択される
    アミノ酸配列を含むτ−コノトキシン前駆体をコードする核酸を含む単離された
    核酸。
  32. 【請求項３２】 表１−１５掲載のヌクレオチド配列またはそれらの相補体
    よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む請求項２９記載の核酸。
  33. 【請求項３３】 表１−１５掲載のアミノ酸配列よりなる群から選択される
    アミノ酸配列を含む実質的に純粋なτ−コノトキシン・タンパク質前駆体。
  34. 【請求項３４】 τ−コノトキシン・ペプチドまたはその医薬上許容される
    塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物であって、該τ−コノトキシン
    ・ペプチドが一般式Ｉ： Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Cys-Cys-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Cys-Cys-Xaa10-Xaa11 -Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19 (配列番号：１) [式中、Ｘａａ１はデス−Ｘａａ１、Ａｓｐ、Ｇｌｕまたはγ−カルボキシ−Ｇ
    ｌｕ（Ｇｌａ）；Ｘａａ２はデス−Ｘａａ２、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｒｐ
    （ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐまたはいずれかの非天然芳香族
    アミノ酸；Ｘａａ３はデス−Ｘａａ３、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＡｓｎまたはＧｌｎ；
    Ｘａａ４はデス−Ｘａａ４、Ｖａｌ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉｌｅ、Ａｌａ
    、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ（Ｄもし
    くはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの非天
    然芳香族アミノ酸；Ｘａａ５はＰｒｏ、ヒドロキシ−Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、
    Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ホモアル
    ギニン、オルニチン、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,
    Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓまたはいずれかの非天然塩基性アミノ酸；Ｘａａ６はＶ
    ａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａ
    ｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、ヒドロキシ
    −Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オルニチン、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ
    、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの非天
    然塩基性アミノ酸またはいずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａａ７はいずれか
    Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、
    Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモアルギニン、Ｌｙｓ、Ｎ−
    メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、
    いずれかの非天然塩基性アミノ酸またはいずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａ
    ａ８はＩｌｅ、Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ヒ
    ドロキシ−Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、ホモア
    ルギニン、オルニチン、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙ
    ｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙ
    ｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔ
    ｙｒ、いずれかの非天然塩基性アミノ酸、いずれかの非天然芳香族アミノ酸また
    はいずれかの非天然ヒドロキシ含有アミノ酸；Ｘａａ９はデス−Ｘａａ９、Ａｌ
    ａ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ
    、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメ
    チル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オル
    ニチン、Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−
    スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒまたはいずれかの非天然
    塩基性アミノ酸；Ｘａａ１０はデス−Ｘａａ１０、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ（Ｄもしくは
    Ｌ）、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ヒドロキシ
    −Ｐｒｏ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（Ｄもしくは
    Ｌ）、Ｐｈｅ、いずれかの非天然芳香族アミノ酸またはいずれかの非天然ヒドロ
    キシ含有アミノ酸；Ｘａａ１１はデス−Ｘａａ１１、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ（
    ＤもしくはＬ）、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、
    ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オル
    ニチン、Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−
    トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの非天然塩基性アミノ酸またはいずれかの非天然
    芳香族アミノ酸；Ｘａａ１２はデス−Ｘａａ１２、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｔ
    ｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはい
    ずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａａ１３はデス−Ｘａａ１３、Ｇｌｕ、Ｇｌ
    ａ、Ａｓｐ、Ｐｈｅまたはいずれかの非天然芳香族アミノ酸；Ｘａａ１４はデス
    −Ｘａａ１４、Ｉｌｅ、ＶａｌまたはＬｅｕ（ＤもしくはＬ）；Ｘａａ１５はデ
    ス−Ｘａａ１５、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、ホモアルギニン、オルニチン、Ｌｙ
    ｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−
    Ｌｙｓまたはいずれかの非天然塩基性アミノ酸；Ｘａａ１６はデス−Ｘａａ１６ 、Ｇｌｕ、ＧｌａまたはＡｓｐ；Ｘａａ１７はデス−Ｘａａ１７、Ａｓｎまたは
    Ｇｌｎ；Ｘａａ１８はデス−Ｘａａ１８、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＧｌａ；Ｘａａ １９ はデス−Ｘａａ１９、Ｐｈｅまたはいずれかの非天然芳香族アミノ酸であっ
    て；Ｃ−末端には遊離カルボキシル基またはアミド基が含まれる]を有する該医
    薬組成物。
  35. 【請求項３５】 Ｏ−グリカン、Ｓ−グリカンまたはＮ−グリカンを含むよ
    うに修飾された請求項３４記載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 τ−コノトキシン・ペプチドまたはその医薬上許容される
    塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物であって、該τ−コノトキシン
    ・ペプチドが： Phe-Cys-Cys-Xaa1-Val-Ile-Arg-Xaa2-Cys-Cys-Xaa3 (配列番号：２)； Phe-Cys-Cys-Xaa1-Phe-Ile-Arg-Xaa2-Cys-Cys-Xaa3 （配列番号：３)； Cys-Cys-Gln-Thr-Phe-Xaa2-Xaa3-Cys-Cys-Gln （配列番号：４)； Xaa4-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Xaa5-Xaa6-Asn-Ile-Ala-Cys-Cys-Ile（配列番号：５)； Gly-Cys-Cys-Ala-Arg-Leu-Thr-Cys-Cys-Val （配列番号：６); Asn-Gly-Cys-Cys-Xaa1-Xaa5-Gln-Met-Arg-Cys-Cys-Thr (配列番号：７)； Asp-Xaa3-Asn-Ser-Cys-Cys-Gly-Xaa5-Asn-Xaa1-Gly-Cys-Cys-Xaa1-Xaa3 (配列番
    号：８)； Xaa4-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Xaa5-Xaa6-Asn-Ile-Arg-Cys-Cys-Val（配列番号：９)； Xaa6-Cys-Cys-Xaa6-Asp-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Thr-Ala-Ala-Xaa1-Leu-Thr (配列番
    号：１０)； Gly-Cys-Cys-Xaa6-Asp-Gly-Xaa3-Cys-Cys-Thr-Ala-Ala-Xaa1-Leu-Thr (配列番号
    ：１１)； Asn-Gly-Cys-Cys-Arg-Ala-Gly-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Phe-Xaa6-Ile-Xaa5-Xaa6-
    Asn-Asp-Phe（配列番号：１２)； Asn-Ala-Cys-Cys-Ile-Val-Arg-Gln-Cys-Cys（配列番号：１３)； Asn-Gly-Cys-Cys-Arg-Ala-Gly-Asp-Cys-Cys-Ser（配列番号：１４)； Cys-Cys-Xaa1-Arg-Arg-Leu-Ala-Cys-Cys-Ile-Ile（配列番号：１５)； Cys-Cys-Xaa1-Asn-Xaa5-Xaa1-Cys-Cys-Phe-Ile（配列番号：１６)； Gly-Cys-Cys-Ala-Met-Leu-Thr-Cys-Cys-Val（配列番号：１７)； Leu-Cys-Cys-Val-Thr-Xaa6-Asp-Xaa3-Cys-Cys-Xaa6-Xaa3-Xaa3 （配列番号：１
    ８)；および Val-Cys-Cys-Arg-Xaa1-Val-Gln-Asp-Cys-Cys-Ser（配列番号：１９)； [式中、Ｘａａ１はＰｒｏまたはヒドロキシ−Ｐｒｏ；Ｘａａ２はＴｙｒ、モノ
    −ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ
    またはニトロ−Ｔｙｒ；Ｘａａ３はＴｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ；Ｘａａ４はＧｌ
    ｎまたはピロ−Ｇｌｕ；Ｘａａ５はＬｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメ
    チル−ＬｙｓまたはＮ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ；Ｘａａ６はＧｌｕまたはγ
    −カルボキシ−Ｇｌｕ（Ｇｌａ）であって；Ｃ−末端にはカルボキシルまたはア
    ミド基が含まれる] よりなる群から選択される該医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 Ｏ−グリカン、Ｓ−グリカンまたはＮ−グリカンを含むよ
    うに修飾されている請求項３６記載の医薬組成物。
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