JP2006521440A - 新規なシクロデキストリン誘導体、それらの製造方法、および薬理学的に活性な物質を可溶化するためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Wは、OH基またはY基であり、W基はすべて同一であり、
かつYは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である)
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式(VIII):
(nは、1〜6の整数を表し、
Xは、水素原子または1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、Xは好ましくは水素原子であり、
式(VIII)の化合物は、好ましくは式:H2N−CH2−CH2−SHのシステアミンである)
との反応工程を含む方法の使用であって、
下記式(A−a)または(A−b):
Zは、NHX基または+NX3型の四級アンモニウム基を表し、
m、nおよびXは、上記のとおりである)
を有する化合物を得るためであって、
下記式(I):
−m、nおよびR1は、上記のとおりであり、かつ
−Zは、
*NHX基、
*+NX3型の四級アンモニウム基
*基
Rは、水素原子、1〜12個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはRは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る、糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す)のいずれかを表す]
の化合物を製造するための、方法の使用に関する。
本発明は、下記の一般式(I):
−nは、1〜6の整数を表し;
−mは、5、6または7に等しい整数を表し、
−R1は、OH基または−S−CH2−(CH2)n−Z基のいずれかを表し、R1基は、すべて同一であり、
−Zは、
*NHX基、
*+NX3型の四級アンモニウム基
*基
Rは、水素原子、1〜12個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはRは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す)のいずれかを表す]
を有する化合物に関するが、但し、n=1、m=6、Z=NH2およびR1=OHである化合物は除外される。
の一つを有する。
−m、nおよびZは、上記のとおりである)
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
に対応する。
を有する。
−下記式(III):
−下記式(III−a):
−それぞれ、下記式(III−b)および(III−c):
−下記式(III−d):
から選択されることを特徴とする、上記の式(II−a)の化合物に関する。
−Rが、式(III)のα−D−マンノピラノシル基を表す場合の式(II−a)の化合物:
Rが、トリス(2−ヒドロキシメチル)メチルアミン由来の分岐要素を含むか、または
Rが以下の基:
−下記式(IV):
−下記式(IV−a):
の一つを表す、
ことを特徴とする、上記で定義された式(II−a)の化合物に関する。
−Rが、式(IV)の、トリス(α−D−マンノピラノシルオキシメチル)メチル基を表す場合の式(II−a)の化合物:
R2およびR3は、同一もしくは異なり得る糖質誘導体、または蛍光性もしくは放射性プローブを表す)
を有する、上記の式(I−a)の化合物に関する。
−上記の、式(III)の、α−D−マンノピラノシル基、
−上記の、式(III−a)の、β−ラクトシル基、または
−下記式(VI):
の一つを表し、R2およびR3は同一または異なることを特徴とする、上記の、式(V)の化合物に関する。
a)一置換化合物(R1がOHを表す場合)
この方法は、以下の工程:
−下記式(VII):
Wは、OH基またはY基であり、W基はすべて同一であり、
かつYは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である)
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式(VIII):
(nおよびXは、上記のとおりであり、Xは、好ましくは水素原子であり、
式(VIII)の化合物は、好ましくは式:H2N−CH2−CH2−SHのシステアミンである)
との反応であって、
下記式(A−a)または(A−b):
および場合により、
−上記の工程で得られた式(A−a)の化合物と、下記式(IX):
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式:
を含むことを特徴とする方法に関する。
その方法は、以下の工程:
−下記式(VII−a):
の、ペル(6−デオキシ−6−ハロ)シクロデキストリン化合物と、
下記式(VIII):
(nおよびXは、上記のとおりであり、Xは、好ましくは水素原子であり、
式(VIII)の化合物は、好ましくは式:H2N−CH2−CH2−SHのシステアミンである)
との反応であって、
下記式(I−c)、(I−d)または(I−e):
および場合により、
−上記の工程で得られた式(I−c)の化合物と、下記式(IX):
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式(II)または(II−a):
を含むことを特徴とする、方法に関する。
の化合物の製造方法であって、
その方法は、下記式(VII):
Yは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である)
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式:
のω−アミノアルカンチオール、または好ましくは、式:H2N−CH2−CH2−SHのシステアミン、
との反応を含むことを特徴とする、方法に関する。
その方法は、以下の工程:
−下記式(VII):
Yは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である)
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式(VIII):
(nおよびXは、上記のとおりであり、Xは、好ましくは水素原子であり、
式(VIII)の化合物は、好ましくは式:H2N−CH2−CH2−SHのシステアミンである)
との反応であって、
下記式:
の、式(I−f)または(I−g)の上記化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式(I−f)の化合物と、下記式(IX):
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式(I−h):
を含むことを特徴とする、方法に関する。
(i)一つのヒドロキシル基を遊離型で残す、臭化アリルでの処理による選択的トリアリル化;
(ii)アリル基の二重結合への1−チオ糖のラジカル付加。紫外光での活性化により、またはアゾビス(イソブチロニトリル)もしくはp−ニトロ過安息香酸等のフリーラジカル開始剤の存在下のいずれかに、この反応を行うことができる。例として、Org. Lett. 2000, 2, pp. 1113-1116中でD. A. FultonおよびJ. F. Stoddartにより、またはCarbohydr. Res. 2002, 337, pp. 977-981中でX. -B. Mengらにより記述された反応条件を適合させることができる。特に、本発明者らは、この反応は、異なる糖質分岐を順次付加することを可能とすることを見出した。従って、糖質置換基が上記の構造に対応する均一なおよび不均一なグリコデンドロンを得ることが可能である。このアプローチはまた、糖質誘導体以外の置換基を、その構造、特にフルオレセイン誘導体等の蛍光タイプのプローブを組み込むことを可能にする。1−チオ糖前駆体は、チオ尿素との反応とその後の得られたイソチオウロニウム塩の加水分解によって対応するハロゲン化グリコシルから、あるいは二重結合へのチオ酢酸のラジカル付加によってグリカールからのいずれかで、製造することができる。これらの反応のために、Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 8 (編集者 Atta.ur Rahman), Elsevier, Amsterdam, 1991, pp. 315-357中でJ. DefayeおよびJ. Gelasにより、およびTop. Curr. Chem., 1997, 187, pp. 85-116中でH. Driguezにより刊行されたジャーナル論文中に記載された方法に従うことができる。
(iii)残余の一級アルコール基のイソチオシアナート基への変換。この変換は、例えば、ヒドロキシル基をp−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート等の良好な脱離基に変換すること、次いでアジドアニオンによる求核置換およびトリフェニルホスフィンと二硫化炭素での反応による得られたアジドのイソチオシアノ化により行うことができる。この変換のために、文献Chem. Commun., 2000, pp. 1489-1490中に記載された方法に従うことができる。
−アルキル化剤:ニトロソ尿素、例えば:ロムスチン、カルムスチンおよびストレプトゾシン;マスタードオイル、例えば:メクロレタミン、メルファラン、ウラシルナイトロジェンマスタード、クロランブシル、シクロホスファミドおよびイホスファミド;他のアルキル化剤、例えば:シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、デカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ビスルファン、ピポブロマン、およびミトタン;
−代謝拮抗剤:メトトレキサート、トリメトレキサート、ペントスタチン、シタラビン、ara−CMP、フルダラビン・ホスフェート、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニンおよび6−メルカプトプリン;
−DNA切断剤:ブレオマイシン、トポイソメラーゼI毒、例えば:トポテカン、イリノテカン;カンプトテシンナトリウム塩およびトポテカンとイリノテカンの類縁体;トポイソメラーゼII毒、例えば:ダウノルビシン、ドクソルビシン、イダルビシン、マイトキサントロン、テニポシドおよびエトポシド;
−DNA挿入剤:ダクチノマイシンおよびミトラマイシン;
−細胞分裂阻害剤:ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタクセルおよびドセタクセル;
のようなFDA(食品医薬品局)により認可された非生物学的抗腫瘍剤を挙げることができる。
図1は、μMでのリガンド濃度の関数としての、化合物No.2、No.3、No.4、No.6およびNo.7ならびにヘプタキス(6−デオキシ−6−α−D−マンノピラノシルチオウレイド)シクロマルト−ヘプタオース(ペル−(C−6)−アミン β−シクロデキストリン由来)の存在下に、ConAレクチンと酵母マンナンとの間の会合の阻害における変化を表す。
実施例1:ヘプタキス[6−S−(2−アミノエチル−6−チオ)]シクロマルトヘプタオース・7塩酸塩(化合物No.1)の製造
この化合物は、すべてのR1が同一であって、S−CH2−(CH2)n−Zを表し、ZがNH2基を表す、n=1でm=6の上記の式(I)に相当し、その7塩酸塩の形態で単離された。
この化合物は、n=1、m=6、Xが水素原子を表し、Rが式:
この化合物は、n=1、m=6、Xが水素原子を表し、Rが式:
この化合物は、すべてのR1が同一であって、CH2−C[(CH2OCH2CH2CH2R2)2(CH2OCH2CH2CH2R3)]を表し、Xが水素原子を表し、R2およびR3が式(III)(実施例No.2参照)に対応する、n=1でm=6の上記の式(V)に相当する。
この化合物は、以下の工程を行うことにより製造された。
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール中のトリ−O−アリルペンタエリスリトール(0.32g;1.3mmol)と2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノース(2.12g;5.85mmol;1.5当量)の溶液に、周囲温度で6時間、紫外光を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル(1:2)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.81g(収率46%)が得られた。
ピリジン(402μL)と無水トリフルオロメタンスルホン酸(177μL)を、ジクロロメタン(5.5mL)中の2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エタノール(1.15g;0.85mmol)の溶液に加えた。反応混合物を−25℃で20分間攪拌し、炭酸水素ナトリウムの冷飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミドに取り、アジ化ナトリウム(166mg;2.55mmol;3当量)を加えた。懸濁液を周囲温度で3時間攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル−石油エーテル(1:2)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体1.0g(収率86%)が得られた。
トリフェニルホスフィン(32mg;0.12mmol;1.1当量)と二硫化炭素(0.1mL;1.1mmol;10当量)をジオキサン(10mL)中の2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルアジド(0.15g;0.11mmol)の溶液に加え、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル(1:1)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.13g(収率85%)が得られた。
この化合物を、化合物No.3の製造について上記したように、化合物No.1(20mg、11.1μmol)を、pH8〜9(固体の炭酸水素ナトリウム)で、水−アセトン(1:2、3mL)中の2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルイソチオシアナート(160mg、115μmol、1.5当量)と縮合することにより得られた。反応混合物を、周囲温度で48時間攪拌し、アセトンを蒸発させ、水相を酢酸エチル(3x5mL)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、20:1から10:1へのアセトニトリル−水グラジエントでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を脱アセチル化し、化合物No.3の製造について記載したように脱塩した。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物No.4が得られた(50mg、60%)。
この化合物は、すべてのR1が同一であって、CH2−C[(CH2OCH2CH2CH2R2)2(CH2OCH2CH2CH2R2)]を表し、Xが水素原子を表し、R2およびR3が式:
この化合物を、以下の工程を行うことにより製造した。
この化合物を、2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エタノールの製造について上記したように、トリ−O−アリルペンタエリスリトール(0.32g;1.3mmol)と2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノース(2.12g;5.85mmol;1.5当量)から、紫外光(250nm)を照射することにより得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体1.23g(収率46%)が得られた。
この化合物を、2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルアジドの製造について上記したように、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応とそれに続くアジ化ナトリウムでの処理により、2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシル)−2−オキサペンチル]エタノール(1.15g;0.85mmol)より得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.73g(収率60%)が得られた。
この化合物を、2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルイソチオシアナートの製造について上記したように、ジオキサン(10mL)中で、トリフェニルホスフィン(67.1mg;0.26mmol;1.1当量)と二硫化炭素(0.15mL;2.33mmol;10当量)で処理することにより、2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルアジド(0.32g;0.23mmol)のイソチオシアノ化により得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.26g(収率80%)が得られた。
この化合物を、化合物No.4の製造について上記したように、pH8〜9(固体の炭酸水素ナトリウム)で、水−アセトン(1:2、3mL)中で、化合物No.1(20mg、11.1μmol)と、2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルイソチオシアナート(160mg、115μmol、1.5当量)とを縮合し、続いて脱アセチル化することにより得た。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物No.5が得られた(56mg、68%)。
この化合物は、すべてのR1が同一であって、CH2−C[(CH2OCH2CH2CH2R2)2(CH2OCH2CH2CH2R3)]を表し、Xが水素原子を表し、R2およびR3がそれぞれ式(VI)および(III)に対応する、n=1でm=6の上記の式(V)に相当する。
この化合物を、以下の工程を行うことにより製造した。
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール(15mL)中のトリ−O−アリルペンタエリスリトール(0.20g;0.78mmol)と2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノース(0.85g;2.34mmol;1当量)の溶液に、周囲温度で6時間、紫外光(250nm)を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル(3:2)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.58g(収率76%)が得られた。
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール(35mL)中の2−(2−オキサペンタ−4−エニル)−2,2−ビス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシル)−2−オキサペンチル]エタノール(0.53g;0.54mmol)と2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノース(0.29g;0.81mmol;1.5当量)の溶液に、周囲温度で6時間、紫外光(250nm)を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル(3:1)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.55g(収率76%)が得られた。
この化合物を、2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルアジドの製造について上記したように、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応とそれに続くアジ化ナトリウムでの処理により、2−[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]−2,2−ビス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシル)−2−オキサペンチル]エタノール(0.43g;0.32mmol)より得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.33g(収率75%)が得られた。
この化合物を、2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルイソチオシアナートの製造について上記したように、ジオキサン(8mL)中で、トリフェニルホスフィン(52mg;0.20mmol;1.1当量)と二硫化炭素(0.11mL;1.80mmol;10当量)で処理することにより、2−[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]−2,2−ビス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルアジド(0.25g;0.18mmol)のイソチオシアノ化により得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.20g(収率80%)が得られた。
この化合物を、化合物No.4の製造について上記したように、pH8〜9(固体の炭酸水素ナトリウム)で、水−アセトン(1:2、3mL)中で、化合物No.1(20mg、11.1μmol)と、2−[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]−2,2−ビス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルイソチオシアナート(160mg、115μmol、1.5当量)とを縮合し、続いて脱アセチル化することにより得た。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物No.6が得られた(48mg、60%)。
この化合物は、すべてのR1が同一であって、CH2−C[(CH2OCH2CH2CH2R2)2(CH2OCH2CH2CH2R3)]を表し、Xが水素原子を表し、R2およびR3がそれぞれ式(III)および(VI)に対応する、n=1でm=6の上記の式(V)に相当する。
この化合物を、以下の工程を行うことにより製造した。
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール(15mL)中のトリ−O−アリルペンタエリスリトール(0.20g;0.78mmol)と2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノース(0.85g;2.34mmol;1当量)の溶液に、周囲温度で6時間、紫外光(250nm)を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル(1:1)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.55g(収率72%)が得られた。
アルゴン下、気体を含まない無水メタノール(25mL)中の2−(2−オキサペンタ−4−エニル)−2,2−ビス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エタノール(0.49g;0.49mmol)と2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノース(0.27g;0.66mmol;1.5当量)の溶液に、周囲温度で6時間、紫外光(250nm)を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−石油エーテル(3:1)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.42g(収率64%)が得られた。
この化合物を、2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルアジドの製造について上記したように、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応とそれに続くアジ化ナトリウムでの処理により、2,2−ビス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]−2−[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシル)−2−オキサペンチル]エタノール(0.688g;0.51mmol)より得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体0.554g(収率79%)が得られた。
この化合物を、2,2,2−トリス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルイソチオシアナートの製造について上記したように、ジオキサン(5mL)中で、トリフェニルホスフィン(28mg;0.10mmol;1.1当量)と二硫化炭素(60μL;0.95mmol;10当量)で処理することにより、2,2−ビス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]−2,2−ビス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルアジド(131mg;0.095mmol)のイソチオシアノ化により得た。このようにして、以下の物性を有する白色固体95mg(収率72%)が得られた。
この化合物を、化合物No.4の製造について上記したように、pH8〜9(固体の炭酸水素ナトリウム)で、水−アセトン(1:2、3mL)中の化合物No.1(20mg、11.1μmol)と、2,2−ビス[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−マンノピラノシル)−2−オキサペンチル]−2−[5−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシル)−2−オキサペンチル]エチルイソチオシアナート(160mg、115μmol、1.5当量)とを、水−アセトン(1:2、3mL)中で縮合し、続いて脱アセチル化することにより得た。凍結乾燥後、以下の物性を有する化合物No.7が得られた(40mg、52%)。
コンカナバリンA(ConA)マンノースに特異的なレクチンに対する化合物No.2〜7の親和性を、ELLAプロトコルに従って評価した。このようにして、マイクロタイタープレートの細胞に固定された参照リガンド(この場合は酵母マンナン)とのConAの会合を50%阻害するのに要する化合物No.2〜7の濃度(IC50)を得た。IC50値は、それぞれの親和性に逆比例した。
純粋な状態のタキソテールを原料として、この製品2.1mg(2.47mmol)を、滅菌水中の50mmol・L-1の化合物No.1を含有する溶液1mL中に懸濁し、次いで、得られた懸濁液を、タキソテールの複合体化を示す透明な溶液が得られるまで、70℃で攪拌した。一旦形成されると、複合体は、周囲温度で溶液のままであった。このように、タキソテールの溶解性の増大(2.1g・L-1)が、シクロデキストリンの不存在下でのタキソテールの溶解性(0.004g・L-1)の525倍のオーダーで得られた。
純粋な状態のタキソテールを原料として、この製品0.2mg(235μmol)を、滅菌水中の50mmol・L-1の化合物No.4を含有する溶液0.1mL中に懸濁し、次いで、得られた懸濁液を、タキソテールの封入を示す透明な溶液が得られるまで、70℃で攪拌した。一旦形成されると、複合体は、周囲温度で溶液のままであった。このように、タキソテールの溶解性の増大(2.0g・L-1)が、シクロデキストリンの不存在下でのタキソテールの溶解性の500倍のオーダーで得られた。
Claims (29)
- 下記式(VII):
(mは、5、6または7に等しい整数を表し、
Wは、OH基またはY基であり、W基はすべて同一であり、
かつYは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である)
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式(VIII):
のω−アミノアルカンチオール(そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりN−アルキル化されている)、または、下記式(VIII−a):
の対応する塩、または下記式(VIII−b):
のテトラアルキルアンモニウム塩(その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている)
(nは、1〜6の整数を表し、
Xは、水素原子または1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、Xは、好ましくは水素原子であり、
式(VIII)の化合物は、好ましくは式:H2N−CH2−CH2−SHのシステアミンである)
との反応工程を含む方法の使用であって、
下記式(A−a)または(A−b):
(R1は、OH基または−S−CH2−(CH2)n−Z基のいずれかを表し、R1基は、すべて同一であり、
Zは、NHX基または+NX3型の四級アンモニウム基を表し、
m、nおよびXは、上記のとおりである)
を有する化合物を得るためであって、
下記式(I):
[式中、
−m、nおよびR1は、上記のとおりであり、かつ
−Zは、
*NHX基、
*+NX3型の四級アンモニウム基
*基
(Xは、上記のとおりであり、
Rは、水素原子、1〜12個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはRは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る、糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す)のいずれかを表す]
の化合物を製造するための、方法の使用。 - 式(I):
[式中、
−nは、1〜6の整数を表し;
−mは、5、6または7に等しい整数を表し、
−R1は、OH基または−S−CH2−(CH2)n−Z基のいずれかを表し、R1基は、すべて同一であり、
−Zは、
*NHX基、
*+NX3型の四級アンモニウム基
*基
(Xは、水素原子または1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、
Rは、水素原子、1〜12個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはRは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す)のいずれかを表す]
の化合物の製造方法であって、
その方法は、以下の工程:
−下記式(VII):
(mは、上記のとおりであり、
Wは、OH基またはY基であり、W基は、すべて同一であり、
かつYは、塩素、臭素、ヨウ素で構成される群から選択されるハロゲン原子を表し、好ましくは臭素またはヨウ素である)
の、一級アルコール位で選択的にまたは全体的にハロゲン化された化合物と、
下記式(VIII):
のω−アミノアルカンチオール(そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりN−アルキル化されている)、または、下記式(VIII−a):
の対応する塩、または下記式(VIII−b):
のテトラアルキルアンモニウム塩(その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている)
(nおよびXは、上記のとおりであり、Xは、好ましくは水素原子であり、
式(VIII)の化合物は、好ましくは式:H2N−CH2−CH2−SHのシステアミンである)
との反応であって、
下記式(A−a)または(A−b):
を有する上記の式(I)の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式(A−a)の化合物と、下記式(IX):
(式中、Rは、上記のとおりである)
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式:
に対応する上記の式(I)の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする方法。 - 下記一般式(I−b):
を有する化合物の請求項2記載の製造方法であって、
その方法が、以下の工程:
−下記式(VII−a):
(mおよびYは、請求項2に記載のとおりである)
の、ペル(6−デオキシ−6−ハロ)シクロデキストリン化合物と、
下記式(VIII):
のω−アミノアルカンチオール(そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりN−アルキル化されている)、または、下記式(VIII−a):
の対応する塩、または下記式(VIII−b):
のテトラアルキルアンモニウム塩(その塩は、ハロゲン化物対イオン、好ましくは塩化物イオンを伴っている)
(nおよびXは、請求項2に記載のとおりであり、Xは好ましくは水素原子であり、
式(VIII)の化合物は、好ましくは式:H2N−CH2−CH2−SHのシステアミンである)
との反応であって、
下記式(I−c)、(I−d)または(I−e):
の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式(I−c)の化合物と、下記式(IX):
(式中、Rは、請求項2のとおりである)
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式(II)または(II−a):
の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする、方法。 - 下記式:
を有する化合物の請求項2記載の製造方法であって、
その方法は、以下の工程:
−下記式(VII):
(mおよびYは、請求項2に記載のとおりである)
の、一級アルコール位で選択的にハロゲン化された化合物と、
下記式(VIII):
のω−アミノアルカンチオール(そのω−アミノアルカンチオールは、場合によりN−アルキル化されている)、または、下記式(VIII−a):
の対応する塩、または下記式(VIII−b):
のテトラアルキルアンモニウム塩(その塩は、対イオンとしてのハロゲン化物、好ましくは塩化物イオンを伴っている)
(nおよびXは、請求項2に記載のとおりであり、Xは、好ましくは水素原子であり、
式(VIII)の化合物は、好ましくは式:H2N−CH2−CH2−SHのシステアミンである)
との反応であって、
下記式:
(式中、m、nおよびXは、請求項2に記載のとおりである)
の、式(I−f)または(I−g)の化合物を得るための反応、
および場合により、
−上記の工程で得られた式(I−f)の化合物と、下記式(IX):
(式中、Rは、請求項2に記載のとおりである)
のイソチオシアナートとの反応であって、
下記式(I−h):
の化合物を得るための反応、
を含むことを特徴とする、方法。 - 下記一般式(I):
[式中、
−nは、1〜6の整数を表し;
−mは、5、6または7に等しい整数を表し、
−R1は、OH基または−S−CH2−(CH2)n−Z基のいずれかを表し、R1基は、すべて同一であり、
−Zは、
*NHX基、
*+NX3型の四級アンモニウム基
*基
(Xは、水素原子または1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり、
Rは、水素原子、1〜12個の炭素原子を持つ直鎖状もしくは分枝状アルキル置換基、またはフェニル、ベンジルもしくはナフチル基等の芳香族基、あるいは芳香環上に置換基、例えばメチル、エチル、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシル、メトキシルもしくはアセトアミド置換基を有するこれらの基の誘導体を表すか、
あるいはRは、生体認識要素、例えばアミノ酸誘導体、ペプチド、単糖、オリゴ糖、同一もしくは異なり得る糖質基を含むいくつかの分岐を持つ多重化要素、あるいは可視化プローブまたは蛍光性もしくは放射性検出プローブを表す)のいずれかを表す]
の化合物(ただし、n=1、m=6、Z=NH2およびR1=OHである化合物を除く)。 - 式(I−a)を有し、かつ、Zが、NHX基を表し、Xが、請求項6に記載のとおりであって、特に水素原子であることを特徴とする、請求項7記載の化合物。
- 上記のNHX基の少なくとも一つがプロトン化され、かつ、特に、塩素、臭素またはヨウ素イオンから選択された一価のアニオンを伴うものであることを特徴とする、請求項6〜15のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、OHを表すことを特徴とする、請求項20記載の化合物。
- mが、6に等しいことを特徴とする、請求項6〜23のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項6〜24のいずれか一項記載の化合物と、薬理学的に活性な分子との包接複合体であって、請求項6〜24のいずれか一項記載の化合物と薬理学的に活性な分子とのモル比が、有利には、約50:1〜約1:1である包接複合体。
- 薬理学的に活性な分子が、抗腫瘍剤、特にタキソール族に属するものであることを特徴とする、請求項25記載の複合体。
- 請求項6〜24のいずれか一項記載の化合物または請求項25もしくは26に記載の包接複合体を、薬理学的に許容しうるビヒクルと共に含む、医薬組成物。
- 水溶液の形態である、請求項27記載の医薬組成物。
- 単回投与量あたり、約50mg〜約500mgの請求項6〜24のいずれか一項記載の化合物の一つを含むこと、または、単回投与量あたり、約100mg〜約750mgの請求項25もしくは26の一項記載の複合体の一つを含むことを特徴とする、請求項27または28のいずれか一項記載の医薬組成物。
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