ES2294926B1 - Nuevos derivados de ciclodextrinas selectivamente funcionalizados en su cara secundaria, procedimiento de preparacion y utilizacion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados de coclodextrinas selectivamnet funcionalizados en su cara secundaria, procedimiento de preparación y utilización de los mismos. La presente invención concierne nuevos derivados de ciclodextrinas selectivamente funcionalizados en su cara secundaria así como los correspondientes métodos de preparación. La presente invención concierne igualmente la utilización de estos nuevos derivados para la solubilización de substancias bioactivas, la preparación de catalizadores y fases cromatográficas y la separación de compuestos quirales.
Description
Nuevos derivados de ciclodextrinas
selectivamente funcionalizados en su cara secundaria, procedimiento
de preparación y utilización de los mismos.
La presente invención concierne nuevos derivados
de ciclodextrinas selectivamente funcionalizados en su cara
secundaria así como los correspondientes métodos de preparación. La
presente invención concierne igualmente la utilización de estos
nuevos derivados para la solubilización de substancias bioactivas,
la preparación de catalizadores y fases cromatográficas y la
separación de compuestos quirales.
Más concretamente, la presente invención
concierne la funcionalización regioselectiva de dos hidroxilos
secundarios contiguos en una única subunidad de
\alpha-D-glucopiranosilo de las
que componen la estructura ciclooligosacarídica de las
ciclodextrinas, HO-2^{I} y
HO-3^{I}, mediante la formación de un diéter
cíclico, utilizando para ello un derivado de
\alpha,\alpha'-dihalo-o-xileno como
reactivo de alquilación. La presente invención concierne, además de
los correspondientes derivados
2^{I},3^{I}-di-O-xililenos, los derivados
resultantes de modificar selectivamente los restantes hidroxilos
así como los que resultan de elaborar selectivamente los dos
hidroxilos diferenciados mediante transformaciones químicas. Estos
compuestos son utilizables para la solubilización de moléculas
orgánicas en medio acuoso, incluyendo substancias bioactivas.
Además, la incorporación selectiva de diversos grupos funcionales
permite la aplicación de los nuevos derivados preparados en campos
como la catálisis y la cromatografia, particularmente para la
separación enantio-
selectiva.
selectiva.
La metodología descrita en la presente solicitud
es especialmente eficaz para acceder a derivados de ciclodextrinas
selectivamente funcionalizados en su cara secundaria, en particular
para acceder a derivados en los que las posiciones
O-2^{I} y O-3^{I} están
selectivamente diferenciadas del resto, permitiendo incorporar una
variedad de grupos funcionales y substituyentes. No existe en la
literatura ningún otro procedimiento que permita la preparación de
este tipo de derivados. Además, los nuevos compuestos objeto de
esta solicitud de patente están especialmente adaptados para la
solubilización de substancias bioactivas, la catálisis o la
separación cromatográfica, en especial de enantiómeros.
Las ciclodextrinas, o ciclomaltooligosacáridos,
son oligosacáridos cíclicos conocidos por la capacidad que poseen
de incluir en su cavidad otras moléculas de talla adaptada a la de
la cavidad. El carácter generalmente apolar de estas interacciones
conduce a incluir preferencialmente estructuras de tipo hidrófobo,
permitiendo en particular la solubilización en agua y en medios
biológicos de compuestos poco o nada solubles en estos medios y,
eventualmente, mejorar su estabilidad. Estas propiedades se
utilizan en la actualidad para el transporte de medicamentos.
La capacidad de alojar otras moléculas en la
cavidad ha encontrado también numerosas aplicaciones en la
separación cromatográfica. Por una parte, diferentes moléculas se
incluirán con mayor o menor afinidad en un derivado de ciclodextrina
determinado en función de su tamaño y del de la cavidad. Por otra
parte, el carácter intrínsecamente quiral de la cavidad de las
ciclodextrinas hace que dos enantiómeros de un mismo compuesto
químico muestren afinidades diferentes por la misma, lo que hace
que las fases cromatográficas que incorporan derivados de
ciclodextrinas estén especialmente bien adaptadas para la
separación de enantiómeros.
Un tercer campo en el que las ciclodextrinas
encuentran aplicación es el de la catálisis. De manera general, los
carbohidratos se han utilizado para la preparación de ligandos
susceptibles de incorporarse en compuestos organometálicos con
actividad catalítica. Al tratarse de compuestos enantioméricamente
puros, los catalizadores resultantes son de utilidad práctica en
procesos de catálisis asimétrica. A esta facultad se une en el caso
de las ciclodextrinas la presencia de una cavidad que puede actuar
como un reactor molecular, a la manera del sitio activo de una
enzima, favoreciendo la inclusión de determinados
substratos/productos frente a otros e incluso orientaciones
determinadas de las moléculas que reaccionan. Se habla en este caso
de catálisis supramolecular o enzimas artificiales.
Las ciclodextrinas nativas presentan, no
obstante, limitaciones importantes para su aplicación directa en
los tres campos comentados. La solubilidad en agua relativamente
baja de las ciclodextrinas, y en particular de la más accesible de
todas, la \beta-ciclodextrina (18 g/l, es decir
15 mmol/l, a 25ºC) supone un impedimento para su utilización como
agentes de solubilización de fármacos. Por otra parte,
independientemente del tamaño de la cavidad, las ciclodextrinas no
disponen de elementos que permitan discriminar entre diferentes
moléculas huéspedes potenciales. Además, no presentan elementos de
reconocimiento frente a receptores biológicos en el organismo, por
lo que estas entidades no pueden utilizarse para el transporte
activo de principios activos a dianas específicas. Las
ciclodextrinas nativas no poseen tampoco sitios catalíticos ni
grupos funcionales diferenciados que permitan su anclaje en fases
cromatográficas estacionarias para su aplicación en cromatografia
de gases o en cromatografia líquida de alta resolución (HPLC).
Para solventar estos problemas, las
ciclodextrinas han sido modificadas químicamente, con la
incorporación de grupos funcionales y substituyentes que resulten
en mayores solubilidades, mayor capacidad de discriminación entre
posibles huéspedes, que permitan el anclaje de elementos de
bioreconocimiento, la unión a centros catalíticos o el enlace a
fases estacionarias. Algunos de los métodos descritos para la
modificación de ciclodextrinas, tales como la metilación, la
hidroxipropilación o la sulfobutilación, conducen a mezclas de
isómeros de posición y de diasteroisómeros que, si bien pueden
presentar mayores solubilidades en agua, presentan problemas de
falta de homogeneidad y de reproducibilidad en sus propiedades, no
siendo apropiados para muchas de las aplicaciones comentadas.
Los métodos de modificación selectiva de
ciclodextrinas conocidos se refieren mayoritariamente a la
funcionalización de uno, varios o todos los hidroxilos primarios de
la ciclodextrina. El hecho de que estos hidroxilos sean
estéricamente más accesibles y presenten una mayor nucleofilia que
los hidroxilos secundarios facilita su diferenciación. Así, las
patentes internacionales WO 95/19994, WO 95/21870, WO 97/33919, WO
2004087768 y WO2005054303 y la patente europea EP 0 403 366
describen derivados de ciclodextrinas en los que una o varias
funciones alcohol primario son substituidas por grupos
mosacarídicos, oligosacarídicos o glicodendríticos vía un átomo de
oxígeno o de azufre o vía un grupo funcional tiourea. Estos
derivados de ciclodextrinas ramificados en su cara primaria
presentan mayores solubilidades en agua que las ciclodextrinas
canónicas y son susceptibles de encapsular compuestos bioactivos
como el Taxotero, un agente anticanceroso y antiparasitario como se
describe por P. Potier en Chem. Soc. Rev., 21, 1992, pp.
113-119. Se obtienen así complejos de inclusión que
permiten aumentar la solubilidad en agua de estos principios
activos.
Derivados de ciclodextrinas portando uno o
varios substituyentes glicosilos en la cara primaria se describen
también en el documento J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2,
1995, pp. 1479-1487.
El documento WO 97/33919 describe los
procedimientos de preparación de
tioureido-ciclodextrinas por acomplamiento de
6^{I}-amino-6^{I}-desoxiciclodextrinas
o de los correspondiente derivados peraminados con isotiocianatos
de alquilo o bien de mono u oligosacáridos. También se describen
tioureido-ciclodextrinas relacionadas en el
documento por Benito et al. en J. Am. Chem Soc. 2004,
126, 10255-10263.
El documento WO 2004087768 describe la
preparación de ciclodextrinas funcionalizadas en su cara primaria
con grupos cisteaminilo que, a su vez, permiten la incorporación
posterior de una amplia variedad de substituyentes de tipo alquílico
o glucídico. También se describe este tipo de derivados en el
documento por Gómez-García et al, en J.
Am. Chem Soc. 2005, 127, 7970-7971.
Tanto la incorporación de substituyentes
alquílicos como glucídicos sobre las posiciones hidroxilo primario
de las ciclodextrinas conduce a derivados con mayores solubilidades
en agua que las ciclodextrinas de partida. La incorporación de mono
u oligosacáridos con afinidad por receptores biológicos específicos
permite además la vectorización de una substancia activa incluida a
una diana precisa.
La funcionalización selectiva de la cara
primaria de las ciclodextrinas permite también la incorporación de
grupos catalíticos, en particular de derivados de fósforo adecuados
para la coordinación con metales de transición. Los documentos
Chem. Rev. 2003, 103, pp. 4147-4173 y
Chem. Rev. 2006, 106, 767-781 recogen
revisiones recientes sobre este tema.
La diferenciación regioselectiva o estadística
de hidroxilos primarios también permite la introducción de grupos
funcionales adecuados para el posterior anclaje de las
ciclodextrinas a fases estacionarias, en general mediante uniones de
tipo éter o éster, y su aplicación en la separación de moléculas
orgánicas, en especial de enantiómeros, usando técnicas como la
cromatografía de gases o la cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC). Dependiendo del tipo de moléculas que se vayan a separar,
puede resultar ventajoso derivatizar total o parcialmente el resto
de hidroxilos no implicados en el anclaje al soporte sólido por
ejemplo por metilación o hidroxipropilación. El documento por
Snopek y colaboradores titulado Cyclodextrins in Analytical
Separation Methods, publicado en la serie Comprehensive
Supramolecular Chemistry, Vol 3, pp. 515-571
(Pergamon, 1996) recoge una revisión exhaustiva de este
tema.
tema.
Como se desprende de los documentos mencionados,
existe una variedad de métodos que permiten acceder a derivados de
ciclodextrinas en los que una, varias o todas las posiciones
primarias han sido modificadas, lo que ha permitido desarrollar una
amplia serie de aplicaciones. En cambio, no existen métodos que
permitan diferenciar de manera cómoda algunos de los hidroxilos
situados en la cara secundaria, a pesar de que, como se menciona
explícitamente en el documento por Khan et al. en Chem.
Rev. 1998, 98, pp 1977-1996, este tipo de
derivados presenta un gran potencial en aplicaciones que impliquen
la inclusión de una molécula huésped en la cavidad, ya que se trata
de la cara más ancha de la estructura troncocónica.
La dificultad asociada a la funcionalización
selectiva de la cara secundaria de las ciclodextrinas se debe a
varios factores, entre los que están la mayor congestión estérica
en comparación con la cara primaria, la existencia de enlaces de
hidrógeno intramoleculares que la hacen más rígida y menos
flexible, y la posibilidad de que se forme un mayor número de
isómeros de posición. No obstante, se han descrito algunos métodos
para la preparación de derivados de ciclodextrinas selectivamente
funcionalizados sobre uno o todos los hidroxilos
OH-2 que hacen uso de la mayor acidez de estos
hidroxilos en comparación con los OH-6 y
OH-3. Una revisión de estos métodos puede
encontrarse en el documento Chem. Rev. 1998, 98, pp
1977-1996.
El documento por Law et al. en
Carbohydr. Res. 2003, 338, pp. 451-453
describe la monosulfonilación selectiva en posición
O-2 de la \beta-ciclodextrina
usando como reactivo
1-(p-tolilsulfonil)-(1H)-1,2,4-triazol
e hidruro sódico como base en dimetilformamida, con un rendimiento
del 42%. Este compuesto puede utilizarse como precursor para la
preparación de otros derivados mediante reacciones de
desplazamiento nucleofílico, si ben en este caso se produce la
inversión de la configuración en este centro, modificándose la
estructura de cicloglucooligosacárido, como ocurre con el
correspondiente 2,3-manoepóxido.
Como se describe en el documento Chem.
Rev. 1998, 98, pp 1977-1996, también se
han descrito varios derivados monoalquilados en posición
O-2 de ciclodextrinas, por ejemplo
mono-2-metil, etil, o alil
ciclodextrinas, utilizando disoluciones alcalinas acuosas de los
correspondientes sulfatos de dialquilo, pero con rendimientos muy
bajos.
El documento por Tarver et al. en
Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1819-1827
describe la preparación de derivados per- y
mono-(O-2) alquilados con substituyentes de tipo
bencílico. En este caso, los hidroxilos primarios se bloquearon
previamente mediante formación de derivados
per(O-6) sililados, lo que supone introducir
etapas adicionales en la secuencia de reacción. Los compuestos
finales selectivamente funcionalizados en la cara secundaria
mostraron una potente actividad reversa frente al bromuro de
rocuronio, un bloqueante muscular.
El documento por Masurier et al. en
Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 615-623
describe la preparación de nuevos derivados
mono(O-2) alquilados de la
\beta-ciclodextrina, con substituyentes de tipo
bencílico, por reacción directa del agente bencilante, un haluro
bencílico, con la \beta-ciclodextrina en
dimetilformamida y con hidruro sódico como base, con rendimientos
del 16-18%. Los compuestos descritos en este
documento incorporan grupos catalíticos y presentan actividad como
agentes de descontaminación de organofosforados.
Los antecedentes de derivados de ciclodextrinas
selectivamente funcionalizados en varias posiciones secundarias son
aún más escasos, sin que se hayan descritos métodos eficientes para
ello. En los documentos por Terinashi en Chem. Commun. 2000,
pp. 1255-1256 y J. Icl. Phenom Macrocycl.
Chem. 44, pp. 313-316 se describe la síntesis
de derivados disulfonilados en O-2^{I},
O-2^{II} y O-2^{I},
O-2^{IV} de ciclodextrinas utilizando agentes
disulfonilantes rígidos, con rendimientos del orden del 30%. En el
documento por Engeldinger et al, en Chem. Rev. 2003,
103, 4148-4173, se recogen varios ejemplos
de derivados de ciclodextrinas simultáneamente difuncionalizados en
la cara secundaria con substituyentes de tipo sulfonilo y acetal.
En este tipo de compuestos, conocidos como "capped
cyclodextrins" el substituyente queda situado sobre la entrada a
la cavidad, actuando como un elemento de discriminación, además de
permitir transformaciones posteriores. No se han descrito, sin
embargo, métodos que permitan la dialquilación regioselectiva de
ciclodextrinas en su cara secundaria. Tampoco se conocen derivados
de ciclodextrinas en los que los dos hidroxilos secundarios de una
misma subunidad de D-glucosa estén simultáneamente
diferenciados
Uno de los objetivos de la presente invención es
la preparación de derivados de ciclodextrinas selectivamente
funcionalizados en su cara secundaria, en particular derivados
simultáneamente dialquilados con un substityente de tipo diéter
bencílico, derivados resultantes de la modificación diferencial de
los restantes hidroxilos primarios y secundarios, derivados
resultantes de la hidrogenolisis selectiva del substituyente de
tipo bencílico introducido en una etapa precedente de la síntesis, y
derivados resultantes de incorporar nuevos substituyentes en las
posiciones secundarias liberadas, en particular substituyentes con
actividad catalítica o que permitan el anclaje del sistema a fases
estacionarias.
Otro objetivo de la presente invención es el
desarrollo de un método eficaz para la funcionalización selectiva
de la cara secundaria de las ciclodextrinas comerciales, \alpha-,
\beta- y \gamma-ciclodextrina, que pueda
aplicarse tanto a derivados en los que se ha bloqueado previamente
la cara primaria como a la funcionalización directa de las mismas
en una sola etapa, con rendimientos superiores al 20%, y
preferentemente al 30%, y que proporcione productos bien definidos
con un grado de pureza superior al 90%, de preferencia superior al
99%.
Constituyen el objeto de la presente invención
derivados de ciclodextrinas selectivamente funcionalizados en las
posiciones O-2^{I} y O-3^{I}
simultáneamente, que responden a la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
.- m representa un número entero igual a 5, 6 o
7
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
.- R^{1} representa hidrógeno o
substituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, de tipo
alquilo, acilo, o bien ésteres de fósforo tales como fosfito,
fosfonito o fosfinito, cíclicos o lineales, tales como:
- (i)
- un grupo o-xilileno cíclico;
- (ii)
- un grupo alquilo acíclico tal como los grupos bencilo, alilo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales; o
- (iii)
- un grupo acilo tal como los grupos benzoilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales
- (iv)
- un grupo fosfinito de tipo -PAr_{2}, donde Ar es un substituyente aromático; o
- (v)
- un grupo fosfonito cíclico, de tipo -PR-, donde R es un substituyente alifático o aromático como metilo, fenilo o 2-naftilo, pudiendo a su vez estos grupos portar substituyentes adicionales; o
- (vi)
- un grupo fosfito, lineal o cíclico, de tipo -P(OR)_{2}, donde R es un substituyente alifático o aromático como metilo, fenilo o 2-naftilo, pudiendo a su vez estos grupos portar substituyentes adicionales
.- R^{2} representa hidrógeno o
substituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, pero en
cualquier caso diferentes de los R^{1}, de tipo alquilo o acylo,
tales como:
- (i)
- un grupo alquilo acíclico tal como los grupos bencilo, alilo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales; o
- (ii)
- un grupo acilo tal como los grupos benzoilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales,
.- Y representa substituyentes, que pueden ser
idénticos o diferentes, tales como:
- (i)
- un substituyente oxigenado de tipo OR^{3}, R^{3} pudiendo ser idéntico a los R^{2}, en cuyo caso responde a los tipos de substituyentes hidrógeno, alquilo o acilo relacionados más arriba, o diferente, en cuyo caso puede además tratarse de un substituyente de tipo siliéter tal como el grupo terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, trimetilsililo o trietilsililo;
- (ii)
- un grupo halógeno tal como Cl, Br o I;
- (iii)
- un substituyente nitrogenado tal como N_{3} o NHR^{4}, donde R^{4} puede ser hidrógeno o bien un grupo alquilo o acilo tal como los mencionados para R^{2};
- (iv)
- un grupo ureido o tioureido de fórmula general NH(C=X)NHR^{5}, donde X puede ser O ó S y R^{5} puede ser un substituyente alquílico de 1 a 12 átomos de carbono, lineal o ramificado o bien un elemento de bioreconocimiento tal como un derivado de aminoácido, un péptido, un monosacárido o un oligosacárido; o
- (v)
- un substituyente de tipo tioéter SR^{6}, donde R^{6} es un substituyente de tipo alquílico de 1 a 12 átomos de carbono, lineal o ramificado, que a su vez puede portar otros grupos funcionales, en particular del tipo de los descritos en los puntos (iii) y (iv) precedentes.
Preferentemente, los R^{1} representan un
substituyente o-xilileno cíclico y los derivados de
ciclodextrinas responden entonces a la fórmula general (II)
en la que m, R^{2} e Y tienen el
significado expresado más
arriba.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente:
a) R^{2} e Y representan hidrógeno
respondiendo entonces los derivados a la fórmula general
(II-a):
en la que m tiene el significado
expresado más arriba, y todavía más preferentemente m es igual a 5,
6 ó
7.
b) R^{2} representa hidrógeno e Y representa
un grupo terc-butildimetilsililoxi (TBDMSO), respondiendo
entonces los derivados a la fórmula general
(II-b):
en la que m tiene el significado
expresado más arriba, y todavía más preferentemente m =
6.
c) R^{2} e Y representan metilo (Me),
respondiendo entonces los derivados a la fórmula general
(II-c):
en la que m tiene el significado
expresado más arriba, y todavía más preferentemente m es igual a 5
ó
6.
d) R^{2} representa Me e Y representa TBDMS,
respondiendo entonces los derivados a la fórmula general
(II-d):
en la que m tiene el significado
expresado más arriba, y todavía más preferentemente m =
6.
e) R^{2} representa Me e Y representa
hidrógeno, respondiendo entonces los derivados a la fórmula general
(IIe).
en la que m tiene el significado
expresado más arriba, y todavía más preferentemente m =
6.
En otro modo preferente de realización de la
invención, R^{1} representa hidrógeno, respondiendo entonces los
derivados a la fórmula general (III)
en la que m, R^{2} e Y tienen el
significado expresado más arriba, siendo R^{2} distinto de
hidrógeno.
En este modo de realización de la invención y
más preferentemente:
a) R^{2} e Y representan Me, respondiendo
entonces los derivados a la fórmula general
(III-a)
en la que m tiene el significado
expresado más arriba, y todavía más preferentemente m es igual a 5
ó
6.
b) R^{2} representa metilo e Y representa
TBDMSO, respondiendo entonces los derivados a la fórmula general
(III-b)
en la que m tiene el significado
expresado más arriba, y todavía más preferentemente
m=6.
\newpage
c) R^{2} representa metilo e Y representa
hidrógeno, respondiendo entonces los derivados a la fórmula general
(III-c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m tiene el significado
expresado más arriba, y todavía más preferentemente m =
6.
En otro modo preferente de realización de la
invención, R^{1} representa acetilo, R^{2} e Y representan Me y
más preferentemente m es igual a 5 ó 6.
En otros modos preferentes de realización de la
invención:
a) Y representa un substituyente que porta un
grupo bioreconocible, preferentemente un mono u oligosacárido,
teniendo m, R^{1} y R^{2} el significado expresado más
arriba.
b) R^{1} representa un substituyente con
actividad catalítica o susceptible de coordinarse a un metal para
originar un centro catalítico, preferentemente un ester de fósforo
de tipo fosfonito, fosfinito o fosfito, teniendo R^{2}, Y y m el
significado expresado más arriba.
c) R^{1} representa un substituyente que
permite el anclaje a un soporte sólido para originar una fase
cromatográfica estacionaria, preferentemente substituyentes de tipo
alquílico a acílico funcionarizados, teniendo R^{2}, Y y m el
significado expresado más arriba.
Constituye igualmente un objeto de la presente
invención un procedimiento de preparación de derivados de
ciclodextrinas selectivamente funcionalizados en su cara
secundaria, caracterizado porque incluye las siguientes etapas:
a) desprotonación de una ciclodextrina
comercial, ó de un derivado sintético de la ciclodextrina con una
base, en presencia en un disolvente polar aprótico, a una
temperatura comprendida entre 0 y 50ºC, durante un periodo de tiempo
comprendido entre 20 minutos y 24 horas, preferentemente con
agitación y en atmósfera inerte.
b) reacción de la ciclodextrina o derivado
desprotonado obtenido en la etapa anterior mediante adición de un
\alpha,\alpha'-dihaloxileno a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC, durante un periodo de tiempo
comprendido entre 20 minutos y 8 horas, preferentemente con
agitación y en atmósfera inerte.
c) purificación de la ciclodextrina
funcionalizada en su cara secundaria obtenida en la etapa
anterior.
Opcionalmente, la ciclodextrina de partida es un
derivado selectivamente funcionalizado en su cara primaria,
preferentemente mediante formación de grupos silil éteres, más
preferentemente terc-butildimetilsilil éteres.
La base utilizada es preferentemente el hidruro
sódico (NaH), el etilato sódico (NaEtO) o el diisopropilamiduro de
litio (LDA), y se añade en una proporción molar ciclodextrina/base
comprendida entre 1:0,5 y 1:3.
En la etapa de desprotonación:
- -
- el disolvente polar aprótico es la N,N-dimetilformamida ó el dimetilsulfóxido
- -
- la temperatura está preferentemente comprendida entre 0ºC y 30ºC.
- -
- el tiempo de reacción está preferentemente comprendido entre 8 y 20 horas
- -
- la atmósfera inerte es preferentemente de argón ó de nitrógeno.
La etapa de funcionalización se lleva a cabo
preferentemente con
\alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno, el cual
se añade como sólido ó bien disuelto en un disolvente polar
aprótico, preferentemente la N,N-dimetilformamida ó
el dimetilsulfóxido, en una proporción molar
ciclodextrina/\alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno
comprendida entre 1:0,5 y 1:3. Esta etapa de funcionalización de
lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 15 y 30ºC y en una
atmósfera inerte preferentemente de argón o de nitrógeno.
La etapa de purificación se lleva cabo mediante
cristalización o mediante procedimiento cromatográfico.
Constituye asimismo objeto de la presente
invención la utilización de derivados de ciclodextrinas
funcionalizados en su cara secundaria para las siguientes
aplicaciones:
- la preparación de una composición
farmacéutica, preferentemente en forma de solución acuosa, que
contenga el derivado de ciclodextrina en proporción comprendida
entre 50 mg y 500 mg por dosis unitaria y un vehículo aceptable
farmacológicamente.
- la preparación de un complejo de inclusión que
contenga dichos derivados de ciclodextrina y una molécula
farmacológicamente activa y en el cual la relación molar derivado
de ciclodextrina/molécula farmacológicamente activa está
comprendida entre 10:1 y 1:2, pudiendo emplearse posteriormente
dicho complejo de inclusión en una composición farmacéutica,
preferentemente en forma de solución acuosa, en proporción
comprendida entre 100 mg y 750 mg por dosis unitaria junto con un
vehículo aceptable farmacológicamente.
- la preparación de catalizadores,
preferentemente de reacciones de hidroformilación, hidrogenación,
hidrocianación o alquilación.
- la preparación de fases cromatográficas para
aplicaciones analíticas.
La presente invención concierne compuestos que
responden a la fórmula general siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
.- m representa un número entero igual a 5, 6 o
7
.- R^{1} representa hidrógeno o
substituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, de tipo
alquilo, acylo, o bien ésteres de fósforo tales como fosfito,
fosfonito o fosfinito, cíclicos o lineales, tales como:
- (i)
- un grupo o-xilileno cíclico;
- (ii)
- un grupo alquilo acíclico tal como los grupos bencilo, alilo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales; o
- (iii)
- un grupo acilo tal como los grupos benzoilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales
- (iv)
- un grupo fosfinito de tipo -PAr_{2}, donde Ar es un substituyente aromático; o
- (v)
- un grupo fosfonito cíclico, de tipo -PR-, donde R es un substituyente alifático o aromático como metilo, fenilo o 2-naftilo, pudiendo a su vez estos grupos portar substituyentes adicionales; o
- (vi)
- un grupo fosfito, lineal o cíclico, de tipo -P(OR)2, donde R es un substituyente alifático o aromático como metilo, fenilo o 2-naftilo, pudiendo a su vez estos grupos portar substituyentes adicionales
.- R^{2} representa hidrógeno o
substituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, pero en
cualquier caso diferentes de los R^{1}, de tipo alquilo o acylo,
tales como:
- (i)
- un grupo alquilo acíclico tal como los grupos bencilo, alilo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales; o
- (ii)
- un grupo acilo tal como los grupos benzoilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales,
.- Y representa substituyentes, que pueden ser
idénticos o diferentes, tales como:
- (i)
- un substituyente oxigenado de tipo OR^{3}, R^{3} pudiendo ser idéntico a los R^{2}, en cuyo caso responde a los tipos de substituyentes hidrógeno, alquilo o acilo relacionados más arriba, o diferente, en cuyo caso puede además tratarse de un substituyente de tipo silil éter tal como el grupo terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, trimetilsililo o trietilsililo;
- (ii)
- un grupo halógeno tal como Cl, Br o I;
- (iii)
- un substituyente nitrogenado tal como N_{3} o NHR^{4}, donde R^{4} puede ser hidrógeno o bien un grupo alquilo o acilo tal como los mencionados para R^{2};
- (iv)
- un grupo ureido o tioureido de fórmula general NH(C=X)NHR^{5}, donde X puede ser O ó S y R^{5} puede ser un substituyente alquílico de 1 a 12 átomos de carbono, lineal o ramificado o bien un substituyente de bioreconocimiento tal como un derivado de aminoácido, un péptido, un monosacárido o un oligosacárido; o
- (v)
- un substituyente de tipo tioéter SR^{6}, donde R^{6} es un substituyente de tipo alquílico de 1 a 12 átomos de carbono, lineal o ramificado, que a su vez puede portar otros grupos funcionales, en particular del tipo de los descritos en los puntos (iii) y (iv) precedentes.
La expresión "elemento de
bioreconocimiento" designa una estructura molecular
complementaria de un receptor biológico, susceptible de ser
reconocida por éste y de conducir a una respuesta específica :
inducción de la regulación de la biosíntesis de un enzima,
inhibición de la actividad enzimática por fijación sobre el sitio
activo, inducción de una respuesta inmunitaria, inhibición de
procesos de infección bacteriana o vírica, inhibición de un proceso
inflamatorio al bloquear el sitio activo de una selectina, etc.
En estos derivados de ciclodextrinas se constata
que la funcionalización selectiva en las posiciones
O-2^{I} y O-3^{I} es interesante
para modificar las propiedades de complejación de las
ciclodextrinas canónicas, actuando los substituyentes en estas
posiciones como elementos de discriminación, así como para
incorporar grupos catalíticos o para anclar el sistema a un soporte
susceptible de actuar como fase estacionaria en aplicaciones
cromatográficas. Es destacable, además, que el método de preparación
es aplicable a las tres ciclodextrinas comerciales así como a sus
derivados en los que la cara primaria ha sido bloqueada mediante
formación de silil éteres, y que transcurre con rendimientos muy
superiores a los descritos hasta ahora para este tipo de
reacciones, proporcionado compuestos de elevada
pureza.
pureza.
Como reactivo de alquilación simultánea de las
posiciones O-2^{I} y O-3^{I} se
utiliza un \alpha,\alpha'-dihaloxileno, de
preferencia el
\alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno. El
documento por García-Moreno et al. en
Org. Lett. 2006, 8, pp. 297-299
describe la utilización de este reactivo para la protección de dos
hidroxilos vecinos en disposición relativa
trans-diecuatorial en un derivado de monosacárido, con
formación de un derivado di-O-xilileno cíclico. La presente
invención pone de manifiesto la posibilidad de utilizar este
reactivo para la protección selectiva de un único sistema
trans-diólico vecinal en ciclodextrinas de manera
eficaz. La reacción tiene lugar en un disolvente polar aprótico,
como la N,N-dimetilformamida o el dimetilsulfóxido,
en presencia de una base que puede ser hidruro sódico, un alcoolato
de un metal alcalino como el etilato sódico o un amiduro como el
diisopropilamiduro de litio. Cuando se utilizan las ciclodextrinas
comerciales como productos de partida, los compuestos
selectivamente funcionalizados en la cara secundaria resultantes
responden a la fórmula (I) en la que m representa un número entero
igual a 5, 6 o 7, los R^{1} representan un grupo
o-xilileno cíclico
-CH_{2}(C_{6}H_{4})CH_{2}-, R^{2}
representan hidrógeno e Y representa OH.
La presente invención también contempla la
posibilidad de utilizar como compuestos de partida derivados de
ciclodextrinas en los que las posicione primarias
OH-6 han sido previamente diferenciadas mediante
formación de grupos silil éteres, de preferencia
terc-butildimetilsilil éteres, que pueden prepararse en una
etapa a partir de las ciclodextrinas comerciales. Pueden seguirse
para ello los procedimientos descritos en el artículo de revisión
de L. Jicsinszky y colaboradores en Comprehensive Supramolecular
Chemistry, Vol. 3 (Editores J. Szejtli y T. Osa), Pergamon,
Oxford, 1996, pp. 57-198. En el caso de utilizar
estos derivados como compuestos de partida, los compuestos
selectivamente funcionalizados en la cara secundaria resultantes
responden a la fórmula (I) en la que m representa un número entero
igual a 5, 6 o 7, los R^{1} representan un grupo o-xilileno
cíclico -CH_{2}(C_{6}H_{4})CH_{2}-, R^{2}
representan hidrógeno e Y representa OR^{3}, donde R^{3} es un
grupo silil éter, de preferencia el grupo
terc-butildimetisililo.
Un aspecto interesante de la presente invención
es que los derivados selectivamente funcionalizados en dos
posiciones alcohol secundario vecinales con un grupo
o-xilenileno, obtenidos ya sea a partir de las ciclodextrinas
naturales, ya sea a partir de derivados selectivamente sililados en
las posiciones alcohol primario, pueden transformarse cómodamente
en nuevos derivados que mantienen estas dos posiciones
selectivamente diferenciadas mediante la modificación de los
restantes hidroxilos. Según un procedimiento especialmente
ventajoso, la familia de compuestos de la presente invención
obtenidos mediante reacción de o-xililenación de
ciclodextrinas o sus derivados selectivamente sililados en su cara
primaria y posterior modificación de los restantes hidroxilos
responde a la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la que m, R^{2} e Y tienen el significado
expresado más arriba.
Por ejemplo, los hidroxilos no implicados en la
formación del diéter cíclico pueden alquilarse o esterificarse
siguiendo los procedimientos descritos para la alquilación ó la
acilación de las ciclodextrinas comerciales. Pueden seguirse para
este propósito los procedimientos descritos en el artículo de
revisión de L. Jicsinszky y colaboradores ya mencionado con
anterioridad. Se obtienen en este caso compuestos que responden a
la fórmula general (II) en la que m representa un número entero
igual a 5, 6 o 7, R^{2} representa un substituyente alquílico o
acílico de 1 a 16 átomos de carbono e Y representa un grupo silil
éter o bien un substituyente alquílico o acílico de 1 a 16 átomos
de carbono.
En el caso de los compuestos que portan grupos
silil éteres en la cara primaria de la ciclodextrinas, estos grupos
pueden hidrolizarse cómodamente en medio ácido acuoso, por ejemplo
utilizando ácido trifluoroacético acuoso, regenerando de esta manera
los grupos alcohol primario, esto es, Y = OH en la fórmula (II).
Cuando esta reacción se lleva a cabo con posterioridad a la
alquilación o a la acilación de los hidroxilos de la cara
secundaria en los derivados selectivamente funcionalizados con un
grupo xilileno, se obtienen compuestos que responden a la fórmula
(II) en la que m representa un número entero igual a 5, 6 o 7,
R^{2} representa un substituyente alquílico o acílico de 1 a 16
átomos de carbono e Y representa OH.
Un aspecto especialmente interesante de la
presente invención es la posibilidad de diferenciar selectivamente
los hidroxilos primarios del resto una vez que se han diferenciado
selectivamente los dos hidroxilos secundarios vecinales por
introducción del grupo o-xilileno cíclico. Puede
efectuarse, por ejemplo, una
per(C-6)-halogenación
selectiva para obtener compuestos que responden a la fórmula
general (I) en la que m representa un número entero igual a 5, 6 o
7, R^{2} representa hidrógeno o un substituyente alquílico o
acílico de 1 a 16 átomos de carbono e Y representa un átomo de
halógeno como Cl, Br, o I, de preferencia Br o I. Puede emplearse
para esta reacción cualquiera de los procedimientos descritos en los
documentos por Defaye y colaboradores en Supramol. Chem,
2000, 12, pp. 221-224, Polish J. Chem. 1999,
73, pp. 967-971, Tetrahedron Lett. 1997, 38,
pp. 7365-7368, Carbohydr. Res. 1992, 228,
pp. 307-314, o Angew. Chem., Int. Ed. Engl.
1991, 30, pp. 78-80.
Los derivados
per(C-6)-halogenados
mencionados en el párrafo anterior son compuestos de partida muy
versátiles, apropiados para la obtención de otros derivados
obtenidos por desplazamiento nucleofílico de los grupos halógeno.
Así, la reacción con anión azida en un disolvente polar aprótico
como la N,N-dimetilformamida o el dimetilsulfóxido
conduce a per(C-6) azidociclodextrinas que,
mediante reducción, proporcionan las correspondientes
per(C-6)aminociclodextrinas. Puede
seguirse para ello el procedimiento descrito en el documento
Carbohydr. Res. 1992, 228, pp. 307-314
mencionado más arriba. Si se utiliza como nucleófilo un tiol, por
ejemplo un alcanotiol de 1 a 16 átomos de carbono, un tioazúcar, un
tiooligosacárido, o un \alpha,\omega-aminotiol,
por ejemplo la cisteamina, en presencia de trietilamina o carbonato
de cesio como base, se obtienen los correspondientes derivados de
tipo tioéter o tioéter funcionalizado con grupos amino. Puede
seguirse para ello el procedimiento descrito en los documentos
J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 1995, pp.
1479-1487 y WO 2004087768. Los derivados obtenidos
que responden a la fórmula general (II) en la que Y es un
substituyente que porta un grupo amino, pueden transformarse
posteriormente mediante reacción con un isocianato o isotiocianato
para dar un derivado de urea o tioura. Puede seguirse para ello los
procedimientos descritos en los documentos WO 97/33919, WO
2004087768 y J. Am. Chem Soc. 2005, 127,
7970-7971. Un aspecto interesante de la presente
invención es que tanto la formación de tioéteres como la de ureas o
tioureas permite la incorporación de marcadores de
bioreconocimiento, esto es, de compuestos que son reconocidos
específicamente por receptores celulares y que, por tanto, permiten
la vectorización de una molécula huésped incluida en la cavidad de
la ciclodextrina, en particular de mono y oligosacáridos
bioreconocibles, de manera análoga a los compuestos descritos en
los documentos citados.
\newpage
Una serie de compuestos especialmente ventajosos
según la presente invención responde a la fórmula II en la cual
R^{2} representa hidrógeno e Y representan hidrógeno
(II-a) o el grupo OSi^{t}BuMe_{2} (OTBDMS;
II-b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m es un número entero
igual a 5, 6 o
7.
Los compuestos mencionados que responden a la
fórmula (II-a) se obtienen directamente en una sola
etapa a partir de las ciclodextrinas comerciales por reacción con
\alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno en
presencia de una base en un disolvente polar aprótico, obteniéndose
con una pureza superior al 95% y con rendimientos del orden del 30%.
Los compuestos mencionados que responden a la fórmula
(II-b) se obtienen de manera similar y con pureza y
rendimiento análogos a partir de las ciclodextrinas selectivamente
sililadas en las posiciones alcohol primario con el grupo
terc-butildimetilsililo. Estos derivados pueden prepararse a
partir de las ciclodextrinas comerciales por reacción con cloruro
de terc-butildimetilsililo e imidazol en un disolvente polar
aprótico, de preferencia la N,N-dimetilformamida.
Puede seguirse para ello los procedimientos descritos por Takeo y
colaboradores en los documentos J. Carbohydr. Chem. 1988,
7, pp. 293-308 y Carbohydr. Res. 1989,
187, p.p 203-221, por Fügedi en el documento
Carbohydr. Res. 1989, 192, pp 366-369,
o cualquiera de los procedimientos recogidos en el artículo de
revisión de L. Jicsinszky y colaboradores en Comprehensive
Supramolecular Chemistry, Vol. 3 (Editores J. Szejtli y T.
Osa), Pergamon, Oxford, 1996, pp. 57-198.
Los compuestos de fórmula (II-a)
y (II-b) pueden interconvertirse entre sí, es
decir, los de fórmula (II-a) pueden ser precursores
de los de fórmula (II-b) y viceversa. Así, los
compuestos de fórmula (II-a) se transforman en
compuestos de fórmula (II-b) por reacción con
cloruro de terc-butildimetilsililo e imidazol en un
disolvente polar aprótico, de preferencia la
N,N-dimetilformamida, siguiendo un procedimiento
análogo al descrito en los documentos citados en el párrafo
anterior. Por sumarte, el tratamiento de un compuesto de fórmula
(II-b) con ácido trifluoroacético acuoso o con un
fluoruro de tetraalquilamonio, de preferencia fluoruro de
tetrabutilamonio, proporciona el correspondiente compuesto de
fórmula (II-a).
Los compuestos de fórmula (II-a)
y (II-b) representan los primeros ejemplos
descritos en la bibliografía de derivados de ciclodextrinas en los
que los dos hidroxilos secundarios de una misma subunidad de
D-glucopiranosa de la ciclodextrina están
selectivamente diferenciados del resto. Desde el punto de vista
estructural, tanto estos compuestos como los que se mencionan en los
párrafos siguientes y que portan el grupo o-xilileno pueden
considerarse como "capped cyclodextrins", tal como se definió
más arriba. Cabe esperar, por tanto, que el substityente
o-xilileno actúe como un elemento de discriminación en
procesos de inclusión de moléculas huésped en la cavidad,
aumentando la selectividad de complejación. Además, estos derivados
pueden servir como compuestos de partida para la preparación de una
amplia variedad de derivados de ciclodextrinas selectivamente
funcionalizados en la cara secundaria.
Una serie de compuestos especialmente ventajosos
según la presente invención responde a la fórmulas
(II-a) y (II-b) en las que R^{2}
representa metilo (Me) e Y representa Me (II-c), el
grupo OSi^{t}BuMe_{2} (II-d), o hidrógeno
(II-e).
en la que m es un número entero
igual a 5, 6 o
7.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos que responden a las fórmulas
(II-c) y (II-d) pueden obtenerse a
partir de los compuestos de fórmula (II-a) y
(II-b), respectivamente, por metilación exhaustiva
de los grupos hidroxilos libres utilizando cualquiera de los agentes
de metilación habituales de grupos hidroxilos, de preferencia el
yoduro de metilo en presencia de hidruro sódico en un disolvente
polar aprótico, de preferencia la N, N,dimetilformamida. Puede
seguirse para ello el procedimiento recogido en el artículo de
revisión de L. Jicsinszky y colaboradores en Comprehensive
Supramolecular Chemistry, Vol. 3 (Editores J. Szejtli y T. Osa),
Pergamon, Oxford, 1996, pp. 57-198.
Los compuestos que responden a la fórmula
(II-c) pueden considerarse como "capped
cyclodextrins" derivadas de las
per(2,3,6-tri-O-metil)ciclodextrinas.
Es conocido que la metilación total o parcial de las ciclodextrinas
proporciona derivados con mejores propiedades de solubilidad en
agua y también en otros disolventes, en particular disolventes
orgánicos, lo que amplia el rango de aplicaciones en farmacología,
cosmética, alimentación, catálisis o separaciones analíticas. Pueden
consultarse a este respecto los artículos de revisión de Loftsson y
colaboradores, de Banerjee y colaboradores y de Davis y
colaboradores en Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2,
pp. 333-351, Biotechnol. Adv. 2002,
20, pp. 341-359 y Nature Rev. Drug
Discov. 2004, 3, pp. 1023-1035,
respectivamente. En concreto, el compuesto de fórmula
(II-c) con m = 6 es un análogo del producto
comercial derivado de la \beta-ciclodextrina
TRIMEB,
per(2,3,6-tri-O-metil)cciclomaltoheptaosa,
selectivamente funcionalizado en dos posiciones específicas de la
cara secundaria, lo que permite introducir diversidad molecular e
incorporar elementos de discriminación, catálisis o de anclaje, por
ejemplo, como se discutirá más adelante.
Los compuestos que responden a la fórmula
(II-e) pueden obtenerse por desililación de los
compuestos de fórmula (II-d). Pueden seguirse para
ello los procedimientos comentados más arriba para la
transformación de los compuestos de fórmula (II-b)
en los compuestos de fórmula (II-a). En estos
compuestos, la presencia de los grupos hidroxilos libres en la cara
primaria de la ciclodextrina puede aportar interacciones
adicionales con posibles huéspedes en la cavidad. Además, estos
derivados pueden utilizarse como compuestos de partida para la
preparación de una amplia variedad de nuevos derivados por
substitución, alquilación o acilación de la funciones alcohol
primario mediante procedimientos estándares Pueden seguirse para
ello los procedimientos recogidos en el artículo de revisión de L.
Jicsinszky y colaboradores en Comprehensive Supramolecular
Chemistry, Vol. 3 (Editores J. Szejtli y T. Osa), Pergamon,
Oxford, 1996, pp. 57-198.
Un aspecto especialmente interesante de la
presente invención es que el grupo o-xilileno, introducido
en la primera etapa de diferenciación selectiva de dos hidroxilos
vecinales secundarios puede eliminarse en una etapa posterior, tras
modificación de los restantes hidroxilos, regenerando el sistema
diólico. Una serie de compuestos especialmente ventajosos de la
presente invención responden a la fórmula general (I) en la que
R^{1} representa hidrógeno (III)
en la que m, R^{2} e Y tienen el
significado expresado más arriba, siendo R^{2} distinto de
hidrógeno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que responden a la fórmula
general (III) pueden preparase a partir de los compuestos de
fórmula (II) por hidrogenación catalítica, de preferencia
utilizando un catalizador de paladio. Puede seguirse para ello el
procedimiento descrito en el documento por
García-Moreno et al. en Org. Lett.
2006, 8, pp. 297-299.
Una serie de compuestos especialmente ventajosos
según la presente invención responde a la fórmula (III) en las que
R^{2} representa Me e Y representa Me (III-a), el
grupo OSi^{t}BuMe_{2} (III-b), o hidrógeno
(III-c).
en la que m es un número entero
igual a 5, 6 o
7.
Los compuestos que responden a las fórmulas
(III-a) y (III-b) pueden prepararse
por hidrogenación catalítica de los compuestos de fórmula
(II-c) y (II-d), respectivamente,
siguiendo el procedimiento comentado más arriba. Los compuestos de
fórmula general (II-c) pueden obtenerse análogamente
por hidrogenación de los compuestos de fórmula
(II-e) o bien mediante desililación de las
posiciones primarias en los compuestos de fórmula
(III-b) por cualquiera de los procedimientos
comentados más arriba para la desililación de los compuestos de
fórmula (II-d).
Los compuestos que responden a las fórmulas
(III-a), (III-b) y
(III-c) constituyen nuevos ejemplos de derivados
parcialmente metilados de ciclodextrinas perfectamente homogéneos y
en los que dos hidroxilos secundarios vecinales están diferenciados
del resto. Como en el caso de otros derivados parcialmente metilados
de ciclodextrinas, estos compuestos presentan buenas propiedades de
solubilización en agua así como buenas propiedades de complejación
de otras moléculas orgánicas, incluyendo particularmente principios
farmacológicamente activos. En los compuestos de fórmula
(III-a) y (III-b), únicamente los
dos hidroxilos secundarios diferenciados aparecen libres (OH), lo
que permite introducir fácilmente diversidad molecular en esta
posiciones mediante reacciones estándares de los alcoholes, por
ejemplo reacciones de alquilación o acilación. En los compuestos que
responden a la fórmula (III-c) es posible llevar a
cabo reacciones de funcionalización selectiva de los hidroxilos
primarios, en particular reacciones de
per(C-6)-halogenación. Para
estas transformaciones pueden seguirse los protocolos descritos en
los documentos por Defaye y colaboradores en Supramol. Chem,
2000, 12, pp. 221-224, Polish J. Chem. 1999,
73, pp. 967-971, Tetrahedron Lett. 1997, 38,
pp. 7365-7368, Carbohydr. Res. 1992,
228, pp. 307-314, o Angew. Chem., Int. Ed.
Engl. 1991, 30, pp. 78-80. Los correspondientes
derivados
per(C-6)-halogenados son
compuestos de partida muy adecuados para introducir una amplia
variedad de substityentes, en particular todos los substituyentes
"Y" indicados en la fórmula general (I). Para estas
transformaciones pueden seguirse los protocolos descritos en los
documentos Carbohydr. Res. 1992, 228, pp.
307-314, WO 97/33919, WO 2004087768 y J. Am.
Chem Soc. 2005, 127, 7970-7971. Todos
estos derivados resultantes de modificar selectivamente las
posiciones primarias en los compuestos de fórmula
(III-c) conservarían los dos hidroxilos secundarios
vecinales diferenciados libres, por lo que son susceptibles de
posteriores transformaciones como se ha comentado más arriba para
los compuestos de fórmula (III-a) y
(III-b).
Un aspecto especialmente interesante de la
presente invención es la posibilidad de incorporar grupos
catalíticos en la cara secundaria de las ciclodextrinas a partir de
los derivados que responden a la fórmula (III) en los que R^{2}
es distinto de hidrógeno e Y es distinto de OH. Según la presente
invención, unos compuestos especialmente ventajosos responden a
fórmula general (I) en la que R^{1} representa un ester de
fósforo, de preferencia un grupo fosfinito de tipo -PAr_{2}, donde
Ar es un substituyente aromático, un grupo fosfonito cíclico, de
tipo -PR-, donde R es un substituyente alifático o aromático como
metilo, fenilo o 2-naftilo, pudiendo a su vez estos
grupos portar substituyentes adicionales, o un grupo fosfito, lineal
o cíclico, de tipo -P(OR)2, donde R es un
substituyente alifático o aromático como metilo, fenilo o
2-naftilo, pudiendo a su vez estos grupos portar
substituyentes adicionales, y en la que R^{2} e Y tienen el
significado expresado más arriba. Para introducir los grupos
fosforados mencionados a partir de los compuestos de fórmula (III)
pueden seguirse los procedimientos descritos para la preparación de
este tipo de derivados a partir de sistemas diólicos recogidos en
el artículo de revisión por Claver y colaboradores en Coord.
Chem. Rev. 2004, 248, 2165-2192. Los
ésteres de fósforo obtenidos de esta manera a partir de los
compuestos de fórmula (III) forman complejos organometálicos con
una variedad de metales de transición, tales como Pd, Rh, Cu o Ni,
útiles en aplicaciones catalíticas tales como hidroformilaciones
asimétricas, hidrogenaciones asimétricas, hidrocianaciones o
alquilaciones arílicas asimétricas. Para la preparación de estos
complejos organometálicos y su uso en las aplicaciones aplicaciones
catalíticas mencionadas pueden seguirse los procedimientos
recogidos en el artículo de revisión por Claver y colaboradores
mencionado más arriba.
Un aspecto especialmente interesante de la
presente invención es la posibilidad de utilizar la reactividad
propia de los grupos hidroxilos secundarios de los derivados que
responden a la fórmula (III) en los que R^{2} es distinto de
hidrógeno e Y es distinto de OH para anclar estos compuestos sobre
soportes sólidos susceptibles de utilizarse como fases
cromatográficas estacionarias en aplicaciones analíticas, de
preferencia en cromatografía de gases y cromatografia líquida de
alta resolución. Pueden utilizarse para ello los procedimientos
recogidos en el artículo de revisión por Snopek y colaboradores en
Comprehensive Supramolecular Chemistry, Vol 3, pp.
515-571 (Pergamon, Oxford, 1996), siendo los
precursores selectivamente diferenciados en la cara secundaria de
la invención compatibles con una amplia variedad de soportes,
espaciadores y reacciones de acoplamiento.
Los procedimientos descritos en la presente
invención para preparar derivados de ciclodextrinas selectivamente
funcionalizados en su cara secundaria son interesantes porque
permiten acceder a los derivados deseados en pocas etapas, con
elevada pureza y con rendimientos significativamente mejores que los
descritos para transformaciones parecidas. Además, estos
procedimientos permiten acceder a derivados en los que dos
hidroxilos secundarios vecinos, situados sobre una misma unidad de
D-glucopiranosa de la ciclodextrina, estás
selectivamente diferenciados del resto, para lo cual no existen
otros procedimientos descritos en la bibliografía
Se ha evaluado la capacidad para formar
complejos de inclusión de los derivados de ciclodextrinas
selectivamente funcionalizados en la cara secundaria de la
invención mediante experimentos de titración por resonancia
magnética nuclear (RMN). Pueden encontrase numerosos ejemplos de
aplicación de esta técnica en la monografía de K. A. Connors
"Binding Constants. The measurement of Molecular Complex
Stability", John Wiley & Sons, 1987, Nueva York, EE.UU.
Se observa, de manera general, que los derivados de ciclodextrinas
selectivamente funcionalizados en la cara secundaria forman
complejos de inclusión con moléculas hidrófobas en agua. Un estudio
comparativo de los compuestos de fórmula (II-c),
(II-e), (III-a),
(III-c) y de los correspondientes derivados
per(2,3,6-tri-O-metil)-
y
per(2,3-di-O-metil)-ciclodextrinas
pone de manifiesto que el hecho de presentar dos hidroxilos
secundarios diferenciados confiere a los compuestos objeto de esta
invención características diferenciales, que en algunos casos
resultan en mayores constantes de asociación (por ejemplo, en el
caso del octil
\beta-D-glucopiranosido y el
compuesto de fórmula (II-c) con m = 6) y en otros
en constantes de asociación más débiles (por ejemplo, en el caso
del adamantano-2-carboxilato y el
compuesto de fórmula (II-c) con m = 6). Este
estudio confirma que la incorporación de grupos funcionales
diferenciados en la cara secundaria, y en concreto en las posiciones
O-2^{I} y O-3^{I}, puede
utilizarse para introducir elementos de discriminación, permitiendo
diseñar receptores adaptados a huéspedes concretos.
Se ha evaluado también la afinidad de los
derivados de fórmula general (I) en los que el substituyente
"Y" incorpora un elemento de bioreconocimiento de tipo mono- u
oligosacarídico por lectinas específicas siguiendo el protocolo ELLA
(del inglés Enzyme-Linked Lectin Assay). Pueden
encontrase numerosos ejemplos de aplicación de este protocolo en el
artículo de revisión de J. J. Lundquist y E. J. Toon en Chem.
Rev. 2002, 102, pp. 555-578. Esta técnica
mide la capacidad de un ligando mono- u oligosacarídico de inhibir
la asociación entre una lectina complementaria y un ligando de
referencia anclado sobre una microplaca de material plástico. Así,
por ejemplo, los compuestos de fórmula general (I) en los que
"Y" incorpora sustituyentes
\alpha-D-manopiranosilo son
reconocidos por la concanavalina A y por la lectina especifica de
manosa de macrófagos, en tanto que los compuestos de fórmula
general (I) en los que "Y" incorpora sustituyentes
\beta-lactosilo son reconocidos por la lectina
específica de lactosa de Arachys hypogaea o de hepatocitos.
Estos derivados bioreconocibles pueden utilizarse para bloquear un
determinado receptor biológico, por ejemplo implicado en un proceso
de infección o de inflamación, o para el transporte específico de
un principio activo o una sonda biológica incluida en la cavidad a
una diana biológica específica, como se describe en los documentos
Chem. Eur. J. 2002, 8, pp. 1982-1990, J.
Am. Chem Soc. 2004, 126, pp. 10255-10263,
WO 2004087768, W02005054303 y J. Am. Chem Soc. 2005,
127, pp. 7970-7971.
Los derivados de ciclodextrinas selectivamente
funcionalizados en la cara secundaria objeto de esta invención son
utilizables para solubilizar compuestos hidrófobos en medios
acuosos, en particular compuestos farmacológicamente activos, como
el ibuprofeno o el naproxeno.
La invención concierne también los complejos de
inclusión de los compuestos de fórmula general (I) con moléculas
hidrófobas, en particular con compuestos farmacológicamente
activos. Estos complejos de inclusión pueden prepararse mediante
procedimientos clásicos, por ejemplo por dispersión de la molécula
activa en disolución o en estado puro en una disolución acuosa del
derivado de ciclodextrina, en presencia o no de un codisolvente,
como se describe en el documento WO 9733919.
Las características y ventajas de la invención
son más evidentes a la vista de los ejemplos siguientes, que tienen
un carácter ilustrativo y no limitativo.
Este compuesto responde a la fórmula general
(II-a) en la que m = 6.
A una disolución de
\beta-ciclodextrina (1 g, 0.88 mmol), previamente
secada a vacío sobre P_{2}O_{5} a 100ºC, en DMSO seco (40 mL)
se le añaden 0.88 mmol de la base que se indica en la Tabla 1. La
disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.
Se añadió entonces gota a gota una disolución de
\alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno (232 mg,
0.88 mmol) en DMSO seco (5 mL). La mezcla de reacción se agitó
durante 7 h y se concentró. El residuo resultante se purificó por
cromatografia en columna de gel de sílice usando un gradiente de
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH
10:1:1 \rightarrow 6:3:1 como eluyente. Se obtuvo así en compuesto
no. 1 con un rendimiento del 25-30%, recuperándose
un 55-60% de \beta-ciclodextrina
sin reaccionar.
El compuesto no. 1 presentó las características
siguientes:
R_{f}= 0.42 (6:3:1
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH).
[\alpha]_{D} = +124.2 (c 1.0
en DMSO).
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO): \delta =
7.26-7.12 (m, 4 H, Ph), 5.73-5.61
(m, 7H, OH-6), 5.14, 4.88 (2 d, 2 H,
^{2}J_{H,H} = 14.3 Hz, CHPh), 5.05, 4.94 (2 d, 2
H, ^{2}J_{H,H} = 14.3 Hz, CHPh), 5.06 (d, 1 H,
J_{1,2} = 3.7 Hz, H-1^{I}), 4.83 (d, 1 H,
J_{1,2} = 3.4 Hz, H-1^{II}),
4.82-4.78 (m, 5 H,
H-1^{III-VII}),
4.57-4.32 (m, 14 H, OH-2,
OH-3), 3.80 (t, 1H, J_{2,3} =
J_{3,4} = 8.9 Hz, H-3^{I}), 3.68 (m, 1H,
H-6a^{I}), 3.64-3.48 (m, 16 H,
H-6b^{I},
H-5^{I},H-4^{I},
H-2^{I},
H-3^{II-VII},
H-5^{II-VII},
H-6a^{I-VII}), 3.35 (t, 1 H,
J_{3,4} = J_{4,5} = 9.5 Hz,
H-4^{II}), 3.33-3.35 (m, 12 H,
H-4^{III-VII}
H-6b^{II-VII}, H_2^{II}) ^{1}H
TOCSY (Irradiación de H-3^{I}): \delta = 5.06
(d, 1H, J_{1,2} = 3.7, H-1^{I}), 4.50 (m, 2H ,
OH-2, OH-3), 3.68 (m, 1H,
H-6a^{I}), 3.58 (m, 1H,
H-6b^{I}), 3.54 (m, 1H,
H-5^{I}), 3.52 (t, 1H, J_{4,5} = 9.5,
H-4^{I}), 3.49 (dd, 1H, J_{2,3} = 8.9,
H-2^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, DMSO):
\delta = 137.1-128.3 (Ph), 102.4 (x3), 102.3,
102.1 (x2) (6C, C-1^{II-VII}),
100.6 (C-1^{I}), 82.5, 82.1 (x2), 81.8 (x2), 81.7
(6C, C-4^{II-VII}), 81.7
(C-3^{I}), 81.0 (C-3^{I}), 79.1
(C-4^{I}), 73.8 (x2), 73.7 (x4), 73.6 (x3), 73.4
(x3) (12C, C-3^{II-VII},
C-5^{II-VII}), 73.7 (CH_{2}Ph),
73.2 (C-5^{I}), 73.0 (CH_{2}Ph), 73.0, 72.9
(x4), 72.8, 72.7 (x2), 72.6, 72.5 (x2) (12C,
C-2^{II-VII}
C-6^{II-VII}), 72.1
(C-6^{I}).
Datos de espectrometría de masas FABMS:
m/z 1259 ([M + Na]^{+}).
Datos de análisis elemental: calculado para
C_{50}H_{76}O_{35}: C 48.54, H 6.19. Encontrado: C 48.38, H
5.96.
El compuesto no. 1 puede también prepararse, con
rendimiento cuantitativo, a partir del derivado selectivamente
sililado en las posiciones O-6, cuya preparación se
describe más adelante, por tratamiento con agua-ácido
trifluoroacético 1:1 a 45ºC durante 2 h y posterior coevaporación
con agua hasta eliminar las trazas de ácido.
Este compuesto responde a la fórmula general
(II-b) en la que m = 6.
A una disolución de
heptakis(6-O-terc-butildimetilsilil)ciclomaltoheptaosa
(894 mg, 0.46 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF)
seca (93 mL) se añade, bajo atmósfera de Argon, NaH (suspensión al
60% en aceite mineral, 111 mg, 2.77 mmol), y la suspensión se agitó
a 0ºC durante 16 h. Se añade entonces gota a gota una disolución de
\alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno (366 mg,
1.39 mmol) en DMF seca (10 mL) bajo atmósfera de Argon. La mezcla
de reacción se agita a 0ºC por un periodo adicional de 30 min, se
deja luego alcanzar la temperatura ambiente y se agita a esta
temperatura durante 24 h. Se diluye con agua (15 mL) y se extrae la
mezcla con éter dietílico (Et_{2}O; 4 x 15 mL). El extracto
orgánico se lava con agua (3 x 10 mL), se seca ((Na_{2}SO4), se
filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica por
cromatografia en columna de gel de sílice usando un gradiente de
CH_{2}Cl_{2}-MeOH 60:1 \rightarrow 6:1
conteniendo un 0.5% de Et_{3}N, proporcionando el compuesto no. 2
(306 mg, 33%) y recuperándose un 55% de
heptakis(6-O-terc-butildimetilsilil)ciclomaltoheptaosa
sin reaccionar que puede someterse a un nuevo ciclo de
transformación en las mismas condiciones.
El compuesto no. 2 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.34 (9:1
CH_{2}Cl_{2}-MeOH).
[\alpha]_{D} = +133.8 (c 0.73 en
CHCl_{3})
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD):
\delta = 7.31-7.26 (m, 4 H, Ph), 5.28, 4.99 (2 d,
2 H, ^{2}J_{H,H} = 14.1 Hz, CHPh), 5.12, 5.07 (2
d, 2 H, ^{2}J_{H,H} = 14.7 Hz, CHPh), 5.12 (d, 1
H, J_{1,2} = 3.7 Hz, H-1^{I}),
5.01-4.94 (m, 6 H,
H-1^{II-VII}),
4.11-3.91 (m, 8 H,
H-6a^{I-VII},
H-3^{I}), 3.90-3.82 (m, 6 H,
H-3^{II-VII}),
3.79-3.73 (m, 7 H,
H-6b^{I-VII}),
3.69-3.64 (m, 8 H,
H-5^{I-VII},
H-4^{I}), 3.59-3.52 (m, 7 H,
H-4^{II-VII},
H-2^{I}), 3.44-3.36 (m, 6 H,
H-2^{II-VII}); ^{1}H TOCSY
(Irradiación H-1^{I}): \delta = 4.11 (bd, 1H,
J_{6a,6b} = 11.5, H-6a^{I}), 3.97 (m, 1H,
H-3^{I}), 3.76 (m, 1H,
H-6b^{I}), 3.69 (m, 2H, H-4^{I},
H-5^{I}), 3.54 (dd, 1H, J_{2,3} = 8.8,
H-2^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, CD_{3}OD):
\delta = 136.3-127.8 (Ph), 102.4, 102.3 (x2),
102.2, 101.9, 101.6 (6C,
C-1^{II-VII}), 100.7
(C-1^{I}), 81.7, 81.0, 80.9, 80.8 (x2), 80.7 (6C,
C-4^{II-VII}), 80.8
(C-2^{I}), 80.4 (C-3^{I}), 78.4
(C-4^{I}), 73.7, 73.6, 73.4, 73.3, 73.2 (x2) (6C,
C-3^{II-VII}), 73.2 (CH_{2}Ph),
73.1 73.0 (x2), 72.9 (x3) (6C,
C-2^{II-VII}), 72.9 (CH_{2}Ph),
72.7 (x2), 72.5 (x3), 72.4 (6C, C5^{II-VII}), 72.1
(C-5^{I}), 62.2, 62.1, 61.9 (x4) (6C,
C6^{II-VII}), 61.8
(C-6^{I}).
Datos de espectrometría de masas FABMS:
m/z 2059 ([M + Na]^{+}).
Datos de análisis elemental: Calculado para
C_{92}H_{174}O_{35}Si_{7}: C 54.25, H 8.61. Encontrado: C
53.98, H 8.36.
Este compuesto responde a la fórmula general
(II-c) en la que m = 6.
A una disolución del compuesto no. 2 (192 mg,
0.16 mmol) en DMF seca (12 mL) se añade, a 0ºC y bajo atmósfera de
Argon, NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 589 mg, 14.73
mmol) y Mel (917 \muL, 14.73 mmol). La mezcla de reacción se
agita 12 h a temperatura ambiente. Se añade entonces agua (15 mL) y
se extrae con Et_{2}O (4 x 15 mL). El extracto orgánico se lava
con agua (3 x 10 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
usando CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1, proporcionando el
compuesto no. 3 (243 mg, 99%).
El compuesto no. 3 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.23 (20:1
CH_{2}Cl_{2}O-MeOH).
[\alpha]_{D} = +164.3 (c 1.0
en CHCl_{3}).
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 7.24-7.02 (m, 4 H, Ph), 5.23, 4.73 (2 d,
2 H, ^{2}J_{H,H} = 12.8 Hz, CHPh), 5.14, 5.08 (2
d, 2 H, ^{2}J_{H,H} = 12.0 Hz, CHPh),
5.14-5.03 (m, 7 H,
H-1^{I-VII}),
3.85-3.51 (m, 7H,
H-4^{I-VII}),
3.83-3.74 (m, 711, H-6a^{I}),
3.77-3.76 (m, 7H, H-6b^{I}),
3.58-3.28 (m, 14 H,
H-3/H-5^{I-VII}),
3.20-3.10 (m, 7H,
H-2^{I-VII}), 3.70, 3.63, 3.59,
3.57, 3.53, 3.50 (x2), 3.48, 3.45, 3.43, 3.40, 3.35, 3.34 (x2),
3.33, 3.32 (x2), 3.22 (19 s, Me). Datos de ^{1}H NMR (500 MHz,
D_{2}O): \delta = 7.25-7.13 (m, 4 H, Ph),
5.26-5.14 (m, 7 H,
H-1^{I-VII}), 4.98, 4.91 (2 d, 2
H, ^{2}J_{H,H} = 14.6 Hz, CHPh), 4.95, 4.92 (2 d,
2 H, ^{2}J_{H,H} = 14.5 Hz, CHPh), 3.85 (m, 1H,
H-6a^{I}), 3.79-3.67 (m, 6H,
H-6a^{II-VII}),
3.68-3.52 (m, 7H,
H-4^{I-VII}),
3.72-3.43 (m, 7H,
H-6b^{I-VII}),
3.66-3.44 (m, 7H,
H-3^{I-VII}),
3.78-3.41 (m, 811,
H-3^{I-VII},
H-2^{I}), 3.28-3.17 (m, 6H,
H-2^{II-VII}), 3.57, 3.53, 3.48,
3.47, 3.44, 3.43, 3.41, 3.38 (x2), 3.36, 3.27 (x3), 3.26 (x3), 3.25,
3.23, 3.17 (19 s, Me). ^{1}H TOCSY (Irradiación
H-6a^{I}): \delta = 5.17 (d, 1H, J_{1,2} =
3.7, H-1^{I}), 3.78 (t, 1H, J_{2,3} =
9.5, H-3^{I}), 3.67 (dd, 1H, J_{5,6b} =
4.0, J_{6a,6b} = 11.0, H-6b^{I}), 3.60
(t, 1H, J_{4,5}= 10.5,H-4^{I}), 3.57 (m, 1H,
H-5^{I}), 3.44 (dd, 1H,
H-2^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 138.2-126.9 (Ph), 100.4
(C-1^{I}), 99.2, 99.1, 99.0 (x2), 98.9, 98.8 (6C,
C-1^{II-VII})' 82.1 (x5), 82.0
(x2) (7 C, C-2^{I-VII}), 81.9
(x2), 81.8 (x2), 81.7 (x2), 81.6 (7C,
C-3^{I-VII}), 80.6, 80.4, 80.3,
80.2 (x2), 79.8, 79.0 (7C,
C-4^{I-VII}), 74.6 (CH_{2}Ph),
72.6 (CH_{2}Ph), 71.6, 71.4 (x4), 71.3, 71.2 (7C,
C-5^{I-VII}), 71.0(x2),
70.9 (x4), 70.7 (7C, C-6^{I-VII}),
61.5 (x3), 61.4, 61.3 (x2), 59.0, 58.9 (x6), 58.7, 58.6 (x2), 58.4
(x3) (19 C, Me). Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, D_{2}O):
\delta = 136.7-128.1 (Ph), 98.1
(C-1^{I}), 97.7, 97.6, 97.5, 97.3, 96.7, 96.2 (6C,
C-1^{II-VII}), 81.6, 81.5, 81.2
(x2), 81.0 (x2) (6C,
C-3^{II-VII}), 80.5, 80.3, 80.2
(x4) (6 C, C-2^{II-VII}), 79.9
(C-3^{I}), 79.2 (C-2^{I}), 77.9
(x2), 77.8, 77.7, 76.9, 76.0, 75.6 (7C,
C-4^{I-VII})' 73.3 (CH_{2}Ph),
72.4 (CH_{2}Ph), 70.6 (x5), 70.5 (x2) (7C,
C-5^{I-VII}), 70.9, 70.8, 70.6,
70.5 (x2), 70.4 (6C,
C-6^{I-VII}), 69.5
(C-2^{I}), 60.2, 60.6 (x2), 60.0 (x2), 59.7, 58.5,
58.4 (x8), 58.3, 58.2, 58.0 (x2) (19 C, Me).
Datos de espectrometría de masas FABMS:
m/z 1526 ([M + Na]^{+}).
Datos de análisis elemental: Calculado para
C_{69}H_{114}O_{35}: C 55.12, H 7.64. Encontrado: C 54.93, H
7.46.
Este compuesto responde a la fórmula general
(II-d) en la que m = 6.
A una disolución del compuesto no. 2 (114 mg,
0.06 mmol) en DMF seca (4.5 mL) se añade, a 0°C y bajo atmósfera de
Argon, NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 134 mg, 3.36 mmol)
y MeI (209 mL, 3.36 mmol). La mezcla de reacción se agita 2 h a
temperatura ambiente. Se añade entonces agua (10 mL) y se extrae
con Et_{2}O (4 x 10 mL). El extracto orgánico se lava con agua (3
x 5 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un
gradiente de EtOAc-éter de petróleo 1:4 \rightarrow 1:3,
proporcionando el compuesto no. 4 (116 mg, 94%).
El compuesto no. 4 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.34 (1:3 EtOAc-éter de petróleo).
[\alpha]_{D} = +96.9(c 1.0 en
CHCl_{3}).
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 7.22-7.05 (m, 4 H, Ph), 5.26, 4.73 (2 d,
2 H, ^{2}J_{H,H} = 12.7 Hz, CHPh), 5.18, 5.12 (2
d, 2 H, ^{2}J_{H,H} = 11.6 Hz, CHPh), 5.15 (d, 1
H, J_{1,2} = 3.5 Hz, H-1^{I}), 5.12 (d, 1
H, J_{1,2} = 3.3 Hz, H-1^{II}),
5.19-5.14 (m, 5 H,
H-1^{III-VII}),
4.10-4.01 (m, 7H,
H-6a^{I-VII}), 3.79 (m, 1H,
H-3^{I}), 3.79-3.61 (m, 7H,
H-4^{I-VII},
3.61-3.47 (m, 7H,
H-6b^{I-VII}),
3.59-3.35 (m, 8H,
H-5^{I-VII},
H-2^{I}), 3.75, 3.70, 3.64, 3.62, 3.57 (x2),
3.56, 3.52, 3.50, 3.49, 3.47, 3.43 (s, 36 H, Me) ^{I}H TOCSY
(Irradiación H-3^{I}): \delta = 5.15 (d, 1H,
J_{1,2} = 3.5, H-1^{I}), 4.10 (d, 1H,
J_{6a,6b} = 12.2,H-6a^{I}), 3.61 (d, 1H,
H-6b^{I}), 3.56 (t, 1H, J_{4,5} = 9.5,
H-4^{I}), 3.53 (m, 1H, H-5^{I}),
3.41 (dd, 1H, J_{2,3} = 9.0, H-2^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 138.4-126.8 (Ph), 99.8
(C-1^{I}), 98.6 (C-1^{II}),
98.2, 98.1 (x2), 98.0, 97.9 (5C,
C-1^{III-VII}), 82.3
(C-2^{II}), 82.0 (C-2^{I}),
82.3, 82.2, 82.0, 81.8 (10 C,
C-2/C-3^{III-VII}),
82.0 (2 C, C-3^{II}/C-4^{I}),
79.2 (C-4^{I}), 79.0 (C-3^{I}),
78.8, 78.7, 78.6, 78.5, 78.2 (5C,
C-4^{III-VII}), 74.8 (CH_{2}Ph),
72.4 (CH_{2}Ph), 72.3 (C-5^{I}), 72.3, 72.2
(x3), 72.0, 71.9 (6C,
C-5^{II-VII}), 62.6, 62.3, 62.2
(6C, C-6^{I-VII}), 62.3
(C-6^{I}), 61.7, 61.5 (x2), 61.4 (x2), 61.3,
58.8, 58.7, 58.6 (x3), 58.8 (12 C, Me).
Datos de espectrometría de masas MALDI:
m/z 2226.2 ([M + Na]^{+}).
Datos de análisis elemental: Calculado para
C_{104}H_{198}O_{35}Si_{7}: C 56.64, H 9.05. Encontrado: C
56.62, H 8.78.
Este compuesto responde a la fórmula general
(II-e) en la que m = 6.
Una disolución del compuesto no. 4 (170 mg, 0.08
mmol) en ácido trifluoroacético (TFA)-H_{2}O
1:1(10 mL) se agitó a 45ºC durante 2 h. Al cabo de este
tiempo, se evapora el disolvente y se eliminan las trazas de ácido
por repetidas coevaporaciones con agua. Tras liofilizar una
disolución acuosa, se obtiene el compuesto no. 5 (108 mg, 100%)
como un sólido blanco.
El compuesto no. 5 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.47 (10:1:1
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH).
[\alpha]_{D} = +108.7 (c 1.0
en H_{2}O).
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, D_{2}O):
\delta = 7.35-7.14 (m, 4 H, Ph), 5.35 (d, 1 H,
J_{1,2} = 3.4 Hz, H-1^{I}), 5.30 (d, 1 H,
J_{1,2} = 3.5 Hz, H-1^{II}), 5.25 (d, 1
H, J_{1,2} = 3.4 Hz, H-1^{III}),
5.22-5.19 (m, 4 H,
H-1^{IV-VII}), 5.09, 4.98 (2 d, 2
H, ^{2}J_{H,H} = 14.7 Hz, CHPh), 4.85 (bs, 2 H,
CH_{2}Ph), 3.92-3.76 (m, 7H,
H-6a^{I-VII}),
3.79-3.68 (m, 7H,
H-6b^{I-VII}),
3.79-3.62 (m, 7H,
H-5^{I-VII}),
3.67-3.52 (m, 7H,
H-4^{I-VII}),
3.78-3.38 (m, 7H,
H-3^{I-VII}),
3.39-3.21 (m, 7H,
H-2^{I-VII}), 3.60 (x2), 3.55,
3.52, 3.50, 3.49, 3.42, 3.41 (x4) (s, 36 H, 12 Me). ^{1}H TOCSY
(Irradiación H-1^{I}): \delta = 3.87 (d, 1H,
J_{6a,6b} = 13.0, H-6a^{I}), 3.80 (m, 1H,
H-6b^{I}), 3.72 (m, 1H,
H-5^{I}), 3.67 (t, 1H, J_{3,4} = 8.5,
H-31), 3.57 (t, 1H, J_{4,5} = 8.5,
H-4^{I}), 3.31 (dd, 1H, J_{2,3} = 8.5,
H-2^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, D_{2}O):
\delta = 136.8-128.0 (Ph), 98.1 (x2), 97.9, 97.6
(4 C, C^{IV-VII}), 97.8
(C-1^{III}), 96.7 (C-1^{I}),
96.0 (C-1^{II}), 81.9, 81.8, 81.4 (x2), 81.2,
80.9 (6 C, C-3^{I,II,IV-VII}),
79.9 (C-3^{III}), 80.8, 80.5, 80.4, 80.3, 80.2
(x2) (6 C, C-2^{I,II,IV-VII}),
80.2 (C-2^{III}), 78 6, 78.3 (x3), 76.8, 75.4,
75.0 (7C, C-4^{I-VII}), 73.3
(CH_{2}Ph), 73.0 (CH_{2}Ph), 70.2, 71.9 (x2), 71.8 (x2), 71.6,
70.5 (7C, C-5^{I-VII}), 60.6,
60.5, 60.4 (x2), 60.3 (x2), 60.2 (7C,
C-6^{I-VII}), 60.7, 60.6 (x4),
60.3, 59.6, 58.4 (x2), 58.1 (x3) (12 C, Me).
Datos de espectrometría de masas MALDI:
m/z 2226.2 ([M + Na]^{+}).
Datos de análisis elemental: Calculado para
C_{104}H_{198}O_{35}Si_{7}: C 56.64, H 9.05. Encontrado: C
56.62, H 8.78.
El compuesto no. 6 responde a la fórmula general
(III-a) en la que m = 6.
Una disolución del compuesto no. 4 (243 mg, 0.16
mmol) en una mezcla EtOAc-MeOH 1:1 conteniendo un
10% de ácido fórmico (1.6 mL), se hidrogenó en presencia de Pd
sobre carbono (10%; 80 mg) a 1 atm durante 16 h. Al cabo de este
tiempo la mezcla de reacción se filtró sobre celita y la disolución
se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografia
en columna de gel de sílice usando un gradiente de
CH_{3}CN-H_{2}O 10:1 \rightarrow
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH
10:1:0.5, obteniéndose el compuesto no. 6 (177 mg, 82%).
El compuesto no. 6 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.42 (10:1:0.5
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH).
[\alpha]_{D} = +158.7 (c 1.0
en CHCl_{3}).
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 5.09-4.98 (m, 6 H,
H-1^{II-VII}), (d, 1H, J_{1,2}
= 3.4, H-1^{I}), 4.91 5.04 (bs, 1H, OH), 4.29 (bs,
1H, OH), 3.89-3.73 (m, 7H,
H-6a^{I-VII},
H-3^{I}), 3.72-3.42 (m, 7H,
H-6b^{I-VII}),
3.67-3.42 (m, 15 H,
H-4/H-5^{I-VII},
H-2^{I}), 3.57-3.40 (m, 6H,
H-3^{II-VII}),
3.23-3.12 (m, 6H,
H-2^{II-VII}), 3.67, 3.63, 3.61
(x2), 3.60, 3.57 (x2), 3.48 (x2), 3.47 (x2), 3.44, 3.38, 3.37 (x2),
3.36 (x3), 3.34 (19 s, Me). ^{1}H TOCSY (Irradiación
H-6a^{I}): \delta = 4.91 (d, 1H, J_{1,2} =
3.4, H-1^{I}), 3.80 (t, 1H, J_{2,3} = 9.5,
H-3^{I}), 3.65 (dd, 1H, J_{5,6}b = 3.7,
J_{6a,6b} = 10.3, H-6b^{I}), 3.61 (dd,
1H, H-2^{I}), 3.54 (m, 1H,
H-5^{I}), 3.44 (t, 1H, J_{4,5} = 9.5,
H-4^{I}). Datos de ^{1}H NMR (500 MHz,
D_{2}O): \delta = 5.18-5.14 (m, 6 H,
H-1^{II-VII}), 4.94 (d, 1H,
J_{1,2} = 3.6, H-1^{I}),
3.80-3.64 (m, 8H,
H-6a^{I-VII},
H-3^{I}), 3.66-3.63 (m, 6H,
H-4^{II-VII}),
3.66-3.43 (m, 9 H,
H-6b^{I-VII},
H-4^{I}, H-5^{I},
H-2^{I}), 3.29-3.21 (m, 6H,
H-2^{II-VII}), 3.52, 3.49 (x5),
3.43, 3.40 (x4), 3.27 (x4), 3.26 (x4) (19 s, Me). ^{1}H TOCSY
(Irradiación H-1^{I}): \delta = 3.79 (t, 1H,
J_{2,3} = J_{3,4} = 9.5,
H-3^{I}), 3.64 (dd, 1H, J_{6a,6b} =
11.5, H-6a^{I}), 3.57 (m, 1H,
H-6b^{I}), 3.50 (m, 1H, J_{4,5} = 9.5,
H-4^{I}, H-5^{I}), 3.45 (dd, 1H,
H-2^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 102.4 (C-1^{I}), 100.8, 99.9, 99.7,
99.4, 98.9, 98.8 (6C,
C-1^{II-VII}), 83.4
(C-4^{I}), 83.2, 82.9, 82.6, 82.5, 82.4, 82.1,
82.0, 81.9, 81.7 (x3) (12 C,
C-2/C-3^{II-VII}),
81.0, 80.9, 80.7, 81.2, 80.0, 79.2 (6C,
C-4^{II-VII}), 74.2
(C-3^{I}), 71.6 (C-2^{I}), 71.6,
71.4, 71.3 (x3), 71.2 (6C,
C-5^{II-VII}), 71.2, 71.1,
71.0(x2), 70.9 (x2) (6C,
C-6^{II-VII}), 70.9
(C-6^{I}), 70.3 (C-5^{I}), 61.7,
61.5, 61.4, 61.3, 61.1, 60.9, 60.2, 59.0 (x6), 58.5 (x4), 58.3 (19
C, Me). Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, D_{2}O): \delta =
100.3 (C-1^{I}), 98.2, 97.6, 97.4, 97.1, 96.9,
96.8 (6C, C-1^{II-VII}), 81.5,
81.2, 81.1, 80.9 (x2), 80.7, 80.4, 80.2 (x2), 80.0 (x2) (12C,
C-2^{II-VII},
C-3^{II-VII}) 77.8, 77.3 (x3),
77.0 (x2), 76.6 (7C, C-4^{I-VII}),
73.0 (C-3^{I}), 71.8 (C-2^{I}),
70.8 (x4), 70.7, 70.6, 70.5, 70.4 (x3), 70.2 (14C,
C-5^{I-VII},
C-6^{I-VII}), 60.3, 59.8 (x2),
59.7, 59.5, 59.4, 58.9, 58.4 (x6), 58.2 (x3), 58.1 (x2), 58.0 (19
C, Me).
Datos de espectrometría de masas ESI: m/z
1423 ([M + Na]^{+}). Calculado para
C_{61}H_{108}O_{35}: C 52.28, H 7.77. Encontrado: C 52.32, H
7.78.
El compuesto no. 7 responde a la fórmula general
I en la que m = 6, R^{1} representa acetilo (Ac) y tanto R^{2}
como Y representan metilo (Me).
Una disolución del compuesto no. 6 (80 mg, 0.06
mmol) en 1:1 Ac_{2}O:piridina (1 mL) se agitó a 45ºC durante 4 d.
Al cabo de este tiempo se añadió agua (10 mL) y la mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 5 mL). El extracto orgánico se
lavó sucesivamente con H_{2}SO_{4} 2 M (3 x 5 mL) y NaHCO_{3}
aq. (2 x 5 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografia en
gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1 como
eluyente, obteniéndose el compuesto no. 7 (77 mg, 89%).
El compuesto no. 7 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.18 (20:1
CH_{2}Cl_{2}-MeOH).
[\alpha]_{D} = +145.2 (c 1.0
en CHCl_{3}).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 5.51 (dd, 1H, J_{2,3} = 10.6, J_{3,4} =
9.4, H-3^{I}), 5.21 (d, 1H, J_{1,2} =
3.6, H-1^{I}), 5.15-4.98 (m, 6 H,
H-1^{II-VII}), 4.76 (dd, 1H,
H-2^{I}), 3.98 (dd, 1H, J_{5,6a} = 3.5,
J_{5,6b} = 10.9, H-6a^{I}),
3.87-3.71 (m, 13H,
H-4^{I-VII},
H-6a^{II-VII},
H-5^{I}), 3.60-3.44 (m, 13H,
H-5^{II-VII},
H-6b^{I-VII}),
3.53-3.48 (m, 6H,
H-3^{II-VII}), 3.63, 3.62, 3.60,
3.58, 3.55, 3.53, 3.48, 3.46 (x4), 3.42, 3.37, 3.35 (x6) (19 s, Me),
3.17-3.05 (m, 6H,
H-2^{II-VII}). ^{1}H TOCSY
(Irradiación H-1^{I}): \delta = 5.51 (dd, 1H,
H-3^{I}), 4.76 (dd, 1H,
H-2^{I}), 3.98 (dd, 1H,
H-6a^{I}), 3.86 (m, 1H,
H-5^{I}), 3.75 (t, 1H, J_{4,5} = 9.5,
H-4^{I}), 3.55 (d, 1H,
H-6b^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, CDCl_{3}):
\delta =170.7, 170.2 (CO), 99.5, 99.3, 98.9 (x4) (6C,
C-1^{II-VII}), 98.2
(C-1^{I}), 82.7, 82.4, 82.1, 82.0, 81.9, 81.8 (6C,
C-2^{II-VII}), 81.7 (x3), 81.5
(x2), 81.2 (6C, C-3^{II-VII}),
80.7, 80.6, 80.4 (x2), 79.6 (6C,
C-4^{II-VII}), 78.6
(C-4^{I}), 71.8, 71.6, 71.5 (x2), 71.4, 71.3,
71.2, 71.0 (x2), 70.9 (x2), 70.8 (12C,
C-5/C-6^{II-VII}),
71.4 (C-2^{I}), 70.6 (C-6^{I}),
69.7 (C-3^{I}), 61.6 (C-5^{I}),
6161.5 (x2), 61.4, 61.2, 60.3, 59.1, 59.0, 58.9 (x6), 58.7 (x2),
58.6 (x2), 58.3 (x2) (19 C, Me), 21.0, 20.8 (OAc).
Datos de espectrometría de masas ESI: m/z
1507.7 ([M + Na]^{+}; 1523.7 ([M + K]^{+}).
Datos de análisis elemental: Calculado para
C_{65}H_{112}O_{37}: C 52.55, H 7.60. Encontrado: C 52.46, H
7.71.
Este compuesto responde a la fórmula general
(II-a) en la que m = 5.
A una disolución de
\alpha-ciclodextrina (1 g, 1.03 mmol), previamente
secada a vacío sobre P_{2}O_{5} a 100ºC, en DMSO seco (40 mL)
se le añaden 1.03 mmol de la base que se indica en la Tabla 2. La
disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.
Se añadió entonces gota a gota una disolución de
\alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno (272 mg,
1.03 mmol) en DMSO seco (5 mL). La mezcla de reacción se agitó
durante 7 h y se concentró. El residuo resultante se purificó por
cromatografia en columna de gel de sílice usando un gradiente de
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH
10:1:1 \rightarrow 6:3:1 como eluyente. Se obtuvo así en compuesto
no. 8 con un rendimiento del 23-28%, recuperándose
un 55-60% de \alpha-ciclodextrina
sin reaccionar.
El compuesto no. 8 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.54 (6:3:1
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH).
[\alpha]_{D} = +152.2 (c 1.0
en DMSO).
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, D_{2}O, 333 K):
\delta = 7.70-7.63 (m, 4 H, Ph), 5.48 (d, 1 H,
J_{1,2} = 3.7 Hz, H-1^{I}), 5.46, 5.40 (2
d, 2 H, ^{2}J_{H,H} = 14.6 Hz, CHPh), 5.43, 5.30
(2 d, 2 H, ^{2}J_{H,H} = 13.7 Hz, CHPh),
5.37-5.28 (m, 5 H,
H-1^{II-VI}),
4.41-3.98 (m, 26 H,
H-3^{I-VI},
H-6a^{I-VI},
H-6b^{I-VI},
H-5^{I-VI},
H-2^{I}, H-4^{I}),
3.98-3.88 (m, 5 H,
H-2^{II-VI}),
3.91-3.78 (m, 5 H,
H-4^{II-VI}). ^{1}H TOCSY
(Irradiación H-1^{I}): \delta = 4.29 (d, 1 H,
J_{6a,6b} = 12.5, H-6a^{I}), 4.25 (dd, 1
H, J_{5,6b} = 3.0, H-6b^{I}), 4.21 (t, 1
H, J_{2,3} = J_{3,4} = 9.0,
H-3^{I}), 4.14 (m, 1 H,
H-5^{I}), 4.05 (dd, 1 H,
H-2^{I}), 4.03 (t, 1 H, J_{4,5} = 9.5,
H-4^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, D_{2}O, 333
K): \delta = 136.9-128.6 (Ph), 102.0, 101.9,
101.8, 101.7, 101.6 (5 C,
C-1^{II-VI}), 100.9
(C-1^{I}), 82.5, 82.0, 81.9 (x2), 81.8 (5 C,
C-4^{II-VII}), 80.8
(C-3^{I}), 80.4 (C-4^{I}), 79.5
(C-2^{I}), 74.2, 74.0 (x2), 73.8, 73.6 (5 C,
C-3^{II-VI}), 73.8 (CH_{2}Ph),
72.8, 72.7 (x3), 72.5 (5 C,
C-5^{II-VI}), 72.7 (CH_{2}Ph),
72.3, 72.2 (x2), 72.1, 71.9 (5 C,
C-2^{II-VII}), 61.0 (x6) (6 C,
C-6^{I-VII}).
Datos de espectrometría de masas ESI: m/z
1113.2 ([M + Na]^{+}).
Datos de análisis elemental: Calculado para
C_{44}H_{66}O_{30}: C 49.16, H 6.19. Encontrado: C 48.99, H
5.95.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este compuesto responde a la fórmula general
(II-c) en la que m = 5.
A una disolución del compuesto no. 8 (122 mg,
0.11 mmol) en DMF seca (6.7 mL) se añade, a 0ºC y bajo atmósfera de
Argon, NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 363 mg, 9.08 mmol)
y MeI (565 \muL, 9.08 mmol). La mezcla de reacción se agita 12 h
a temperatura ambiente. Se añade entonces agua (15 mL) y se extrae
con Et_{2}O (4 x 15 mL). El extracto orgánico se lava con agua (3
x 10 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1, proporcionando el
compuesto no. 9 (137 mg, 94%).
El compuesto no. 9 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.28 (20:1 CH_{2}Cl_{2}).
[\alpha]_{D} = +162.6 (c 1.0
en CHCl_{3}).
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 7.19-6.96 (m, 4 H, Ph), 5.28, 4.71 (2 d,
2 H, ^{2}J_{H,H} = 12.6 Hz, CHPh),
5.19-5.14 (2 d, 2 H, ^{2}J_{H,H} = 16.5
Hz, CHPh), 5.07-4.92 (m, 6 H,
H-1^{I-VI}),
3.86-3.62 (m, 15 H,
H-6^{I-VI},
H-6b^{I-VI},
H-3^{I}, H-4^{I},
H-5^{I}, 3.76-3.47 (m, 6 H,
H-4^{II-VI},
H-2^{I}, 3.57-3.26 (m, 10 H,
H-3^{II-VI},
H-5^{II-VI}),
3.19-3.05 (m, 5 H,
H-2^{II-VI}, 3.71, 3.62, 3.56,
3.53, 3.49, 3.48, 3.44, 3.42, 3.38, 3.37(x2), 3.36, 3.34
(x2), 3.33, 3.19 (16 s, 48 H, Me) ^{1}H TOCSY (Irradiación
H-6a^{I}): \delta = 5.01 (d, 1 H,
J_{1,2} = 4.0, 11-1^{I}), 3.79 (t, 1 H,
J_{2,3} = J_{3,4} = 9.5,
H-3^{I}), 3.76 (m, 1 H,
H-5^{I}), 3.70 (t, 1 H, J_{4,5} = 9.0,
H-4^{I}), 3.64 (dd, 1 H, J_{6a,6b} =
12.5, H-6b^{I}), 3.52 (dd, 1 H,
H-2^{I}. Datos de ^{1}H NMR (500 MHz,
D_{2}O): \delta = 7.20-7.09 (m, 4 H, Ph), 5.26,
4.94 (2 d, 2 H, ^{2}J_{H,H} = 15.6 Hz, CHPh),
4.91, 4.59 (2 d, 2 H, ^{2}J_{H,H} = 12.7 Hz,
CHPh), 5.16-4.92 (m, 6 H,
H-1^{I-VI}), 3.92 (dd, 1 H,
J_{5,6a} = 3.9, J_{6a,6b} = 10.9,
H-6a^{I}), 3.78-3.60 (m, 14 H,
H-6a^{I-VI},
H-6b^{I-VI},
H-5^{I}, H-3^{I}),
3.59-2.56 (m, 16 H,
H-3^{II-VI},
H-4^{I-VI},
H-5^{II-VI}),
3.24-2.94 (m, 5 H,
H-2^{II-VI}) 3.77, 3.53, 3.48,
3.42, 3.40, 3.37, 3.32, 3.29 (x2), 3.28 (x4), 3.26, 3.25, 3.09 (16
s, 48 H, Me). ^{1}H TOCSY (Irradiación
H-6a^{I}): \delta = 5.01 (d, 1 H,
J_{1,2} = 4.0, H-1^{I}, 3.80 (m, 1 H,
H-5^{I}), 3.72 (d, 1 H, J_{6a,6b} = 12.5,
H-6b^{I}), 3.60 (t, 1 H, J_{2,3} =
J_{3,4} = 9.0, H-3^{I}), 3.42 (m, 1 H,
H-2^{I}), 3.29 (m, 1 H,
H-4^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 138.3-126.7 (Ph), 102.0
(C-1^{I}), 100.2, 100.1 (x2), 100.0 (x2) (5 C,
C-1^{II-VI}), 82.5 (x2), 82.4,
82.3 (x2) (5 C, C-4^{II-VI}),
82.4 (C-3^{I}), 82.3 (x3), 82.2 (x2) (5 C,
C-2^{II-VI}), 82.09
(C-4^{I}), 81.4, 81.2 (x4) (5 C,
C-3^{II-VI}) 78.7
(C-2^{I}), 75.1 (CH_{2}Ph), 72.7 (CH_{2}Ph),
71.7, 71.5 (x2), 71.4 (x4), 71.3, 71.2 (x2), 71.1, 70.9 (12 C,
C-5^{I-VI},
C-6^{I-VI}), 61.8 (x4), 61.7,
59.0, 58.9 (x5), 58.1, 58.0, 57.9 (x2), 57.8 (16 C, Me). Datos de
^{13}C NMR (125.7 MHz, D_{2}O): \delta =
137.6-126.8 (Ph), 100.7 (C-1^{I}),
99.2, 99.0, 98.8, 98.7, 98.6 (5 C,
C-1^{II-VI}), 84.1
(C-3^{I}), 82.2, 81.6 (x2), 81.3, 81.2, 81.1
(x3), 81.0 (x4), 80.7, 80.6 (x3), 80.1 (16 C,
C-2^{II-VI},
C-3^{II-VI},
C-4^{I-VI}), 78.6
(C-2^{I}), 75.6 (CH_{2}Ph), 73.1 (CH_{2}Ph),
71.0 (x5), 70.9, 70.8 (x4), 70.7, 70.6 (12 C,
C-5^{I-VI},
C-6^{I-VI}), 61.9, 61.6, 61.3
(x2), 60.4, 58.3 (x6), 57.9, 57.8, 57.6, 57.5, 57.1 (16 C, Me).
Datos de espectrometría de masas ESI: m/z
1321.4 ([M + Na]^{+}); 1337.3 ([M + K]^{+}).
Datos de análisis elemental: Calculado para
C_{60}H_{98}O_{30}: C 55.46, H 7.60. Encontrado: C 55.37, H
7.55.
El compuesto no. 10 responde a la fórmula
general (III-a) en la que m = 5.
Una disolución del compuesto no. 9 (116 mg, 0.09
mmol) en una mezcla EtOAc-MeOH 1:1 conteniendo un
10% de ácido fórmico (5.5 mL), se hidrogenó en presencia de Pd
sobre carbono (10%; 45 mg) a 1 atm durante 16 h. Al cabo de este
tiempo la mezcla de reacción se filtró sobre celita y la disolución
se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografia
en columna de gel de sílice usando un gradiente de
CH_{3}CN-H_{2}O 10:1 \rightarrow
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH
10:1:0.5, obteniéndose el compuesto no. 10 (100 mg, 94%).
El compuesto no. 10 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.50 (10:1:1
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH).
[\alpha]_{D} = +166.7 (c 1.0
en CHCl_{3}).
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 4.99-4.91 (m, 6 H,
H-1^{II-VI}, OH), 4.85 (d, 1 H,
J_{1,2} = 3.4, H-1^{I}), 3.94 (bs, 1 H,
OH), 3.87 (t, 1 H, J_{2,3} = J_{3,4} = 9.1,
H-3^{I}), 3.82-3.57 (m, 13 H,
H-5^{I},
H-6a^{I-VI},
H-6b^{I-VI}),
3.76-3.41 (m, 19 H,
H-3^{II-VI},
H-4^{I-VI},
H-5^{I-VI},
H-2^{I}, H-4^{I}),
3.19-3.08 (m, 5 H,
H-2^{II-VI}), 3.62, 3.61, 3.56,
3.55, 3.53 (x2), 3.42, 3.41, 3.40, 3.38, 3.35, 3.34, 3.33 (x4) (16
s, 48 H, Me) ^{1}H TOCSY (Irradiación H-3^{I}):
\delta = 4.85 (d, 1 H, H-1^{I}), 3.80 (m, 1 H,
H-5^{I}), 3.64 (d, 1 H, J_{6a,6b} = 10.5,
H-6a^{I}), 3.58 (dd, 1 H, J_{5,6B} =
4.0, H-6b^{I}), 3.49 (m, 1 H,
H-2^{I}), 3.43 (t, 1 H, J_{3,4} =
J_{4,5} = 9.5, H-4^{I}). Datos de
^{1}H NMR (500 MHz, D_{2}O): \delta =
5.11-5.08 (m, 5 H,
H-1^{II-VI}), 4.89 (d, 1 H,
J_{1,2} = 3.9, H-1^{I}), 3.83 (t, 1 H,
J_{2,3} = J_{3,4} = 9.3,
H-3^{I}), 3.80-3.55 (m, 23 H,
H-4^{II-VI},
H-3^{II-VI},
H-6a^{I-VI},
H-6b^{I-VI},
H-5^{I}), 3.47 (m, 1 H,
H-4^{I}), 3.45 (m, 1 H,
H-2^{I}), 3.28-3.13 (m, 5 H,
H-2^{II-VI}), 3.55 (x2), 3.50
(x3), 3.49, 3.44 (x2), 3.38 (x3), 3.28 (x5) (7 s, 48 H, Me).
^{1}H TOCSY (Irradiación H-3^{I}): \delta =
4.90 (d, 1 H, H-1^{I}), 3.80 (m, 1 H,
H-5^{I}), 3.62 (m, 2 H,
H-6a^{I}, H-6b^{I}), 3.47 (t, 1
H, J_{3,4} = J_{4,5} = 10.5,
H-4^{I}), 3.45 (dd, 1 H,
H-2^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 102.9 (C-1^{I}), 100.7, 100.4, 100.2,
100.0, 99.8 (5 C, C-1^{II-VI}),
83.4 (C-2^{I}), 82.9, 82.6, 82.5 (x2), 82.4 (x4),
82.3, 82.2, 82.1, 81.3, 81.1, 80.3, 79.9 (15 C,
C-2^{II-VI},
C-3^{II-VI},
C-4^{II-VI}), 81.1
(C-4^{I}), 74.4 (C-3^{I}),
72.4, 71.7, 71.6, 71.5, 71.4, 71.3, 71.2 (x4), 70.8, 70.7 (12 C,
C-5^{I-VI},
C-6^{I-VI}), 61.9, 61.8 (x2),
61.5, 60.3, 60.1, 59.1, 59.0 (x5), 57.9, 57.8, 57.7, 57.3 (16 C,
Me). Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, D_{2}O): \delta = 101.1
(C-1^{I}), 99.8, 98.5, 98.4 (x2), 98.1 (5 C,
C-1^{II-VI}), 81.8
(C-2^{I}), 81.6, 81.4, 80.9 (x3), 80.4, 80.3 (x2),
80.2 (x5), 80.1, 79.7, 78.7 (16 C,
C-2^{II-VI},
C-3^{II-VI},
C-4^{I-VI}), 73.2
(C-3^{I}), 71.4, 71.1, 71.0 (x2), 70.9 (x2),
70.8, 70.7 (x4), 70.4 (12 C,
C-5^{I-VI},
C-6^{I-VI}), 60.9, 60.4 (x2),
60.2, 58.9, 58.4 (x4), 58.3 (x3), 57.7 (x2), 57.5, 57.4 (16 C,
Me).
Datos de espectrometría de masas ESI: m/z
1219.4 ([M + Na]^{+}); 1235.4 ([M + K]^{+}).
El compuesto no. 11 responde a la fórmula
general I en la que m = 5, R^{1} representa acetilo (Ac) y tanto
R^{2} como Y representan metilo (Me).
Una disolución del compuesto no. 10 (40 mg, 0.04
mmol) en 1:1 Ac_{2}O:piridina (0.8 mL) se agitó a 45ºC durante 4
d. Al cabo de este tiempo se añadió agua (10 mL) y la mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 5 mL). El extracto orgánico se
lavó sucesivamente con H_{2}SO_{4} 2 M (3 x 5 mL) y NaHCO_{3}
aq. (2 x 5 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografia en
gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1 como
eluyente, obteniéndose el compuesto no. 7 (45 mg, 85%).
El compuesto no. 11 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.30 (20:1
CH_{2}Cl_{2}-MeOH).
[\alpha]_{D} = +148.8 (c 1.6
en CHCl_{3}).
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 5.61 (dd, 1H, J_{2,3} = 10.9, J_{3,4} =
9.3, H-3^{I}), 5.11 (d, 1H, J_{1,2} =
3.3, H-1^{I}), 5.11-4.92 (m, 5 H,
H-1^{II-VI}), 4.76 (dd, 1H,
H-2^{I}), 3.95 (dd, 1H, J_{5,6a} = 3.5,
J_{6a,6b} = 10.8, H-6a^{I}),
3.89-3.67 (m, 7 H,
H-6a^{II-VII},
H-5^{I}, H-4^{I}),
3.66-3.42 (m, 21 H,
H-3^{II-VI},
H-4^{II-VI},
H-5^{II-VI},
H-6b^{I-VII}), 3.64, 3.60, 3.58,
3.57, 3.52, 3.47 (x3), 3.45, 3.44, 3.43, 3.38, 3.37 (x3), 3.36 (12
s, 48 H, Me), 3.16-3.04 (m, 5 H,
H-2^{II-VI}). ^{1}H TOCSY
(Irradiación H-3^{I}): \delta = 5.11 (d, 1 H,
H-1^{I}), 4.76 (dd, 1 H,
H-2^{I}), 3.94 (dd, 1 H,
H-6a^{I}), 3.85 (m, 1 H,
H-5^{I}), 3.79 (t, 1 H, J_{4,5} = 9.5,
H-4^{I}), 3.60 (d, 1 H,
H-6b^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, CDCl_{3}):
\delta =170.7, 170.5 (CO), 100.4, 100.3, 100.0 (x3) (5 C,
C-1^{II-VI}), 99.8
(C-1^{I}), 82.7 (x3), 82.5 (x2) (5 C,
C-3^{II-VI}), 82.4, 82.3, 82.2,
81.5, 81.3 (5 C, C-2^{II-VI}),
81.1, 81.0 (x2), 80.8, 80.2 (5 C,
C-4^{II-VI}), 79.7
(C-4^{I}), 71.7, 71.6 (x3), 71.5 (x2), 71.4 (x2),
71.3, 71.2, 71.1 (11 C,
C-5^{II-VI},
C-6^{II-VI}), 70.8
(C-6^{I}), 71.2 (C-2^{I}), 69.3
(C-3^{I}), 62.1, 61.8 (x2), 61.7, 60.3, 59.1 (x2),
59.0 (x4), 58.9, 57.89, 57.8, 57.7, 57.6 (16 C, Me), 21.1, 20.9
(OAc).
Datos de espectrometría de masas ESI: m/z
1303.5 ([M + Na]^{+}); 1319.5 ([M + K]^{+}).
Este compuesto responde a la fórmula general
(II-a) en la que m = 7.
A una disolución de
\gamma-ciclodextrina (1 g, 0.77 mmol), previamente
secada a vacío sobre P_{2}O_{5} a 100ºC, en DMSO seco (35 mL)
se le añaden 0.77 mmol de la base que se indica en la Tabla 3. La
disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.
Se añadió entonces gota a gota una disolución de
\alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno (102 mg,
0.39 mmol) en DMSO seco (2.3 mL). La mezcla de reacción se agitó
durante 7 h y se concentró. El residuo resultante se purificó por
cromatografia en columna de gel de sílice usando un gradiente de
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH
10:1:1 \rightarrow 6:3:1 como eluyente. Se obtuvo así en compuesto
no. 8 con un rendimiento del 23-31%, recuperándose
un 55-60% de \gamma-ciclodextrina
sin reaccionar.
El compuesto no. 12 presentó las características
siguientes:
R_{f} = 0.52 (6:3:1
CH_{3}CN-H_{2}O-NH_{4}OH).
[\alpha]_{D} = +154.8 (c 0.91
en 1-120).
Datos de ^{1}H NMR (500 MHz, D_{2}O):
\delta = 7.10-6.96 (m, 4 H, Ph), 5.28 (d, 1 H,
J_{1,2} = 3.7 Hz, H-1^{I}), 5.20, 4.73 (2
d, 2 H, ^{2}J_{H,H} = 13.4 Hz, CHPh), 5.16, 5.09
(2 d, 2 H, ^{2}J_{H,H} = 14.0 Hz, CHPh),
5.12-4.98 (m, 7 H,
H-1^{II-VIII}),
4.13-4.03 (m, 7 H,
H-5^{II-VIII}),
3.97-3.62 (m, 27 H,
H-3^{I-VIII},
H-6a^{I-VIII},
H-6b^{I-VIII},
H-5^{I}, H-4^{I},
H-2^{I}), 3.63-3.47 (m, 14 H,
H-2^{II-VIII}
H-4^{II-VIII}). ^{1}H TOCSY
(Irradiación H-1^{I}): \delta = 3.93 (t, 1 H,
J_{2,3} = J_{3,4} = 8.3,
H-3^{I}), 3.92 (m, 2 H,
H-6a^{I}, H-5^{I}), 3.89 (d, 1
H, J_{6a,6b} = 11.5, H-6b^{I}), 3.79 (m,
1 H, H-2^{I}), 3.75 (m, 1 H,
H-4^{I}).
Datos de ^{13}C NMR (125.7 MHz, D_{2}O):
\delta = 136.2-128.0 (Ph), 102.3, 102.2, 102.0,
101.7, 101.6, 101.0 (x2) (7 C,
C-1^{II-VIII}), 100.3
(C-1^{I}), 81.7, 81.1, 80.5, 80.0, 79.8, 79.6,
79.2, 79.1 (7 C, C-4^{II-VIII}),
79.1 (C-2^{I}), 78.4 (C-3^{I}),
73.8 (CH_{2}Ph), 73.7, 73.5, 73.2, 72.9 (x2), 72.8, 72.7, 72.6,
72.5 (x2), 72.3, 72.1, 72.0 (x3), 71.9 (x3), 71.8 (x3), 71.7 (22 C,
C-2^{II-VIII},
C-3^{II-VIII},
C-5^{II-VIII}), 60.5 (x2), 60.3
(x3), 60.1 (x2), 59.9 (8 C,
C-6^{II-VIII}).
Datos de espectrometría de masas ESI: m/z
1421.3 ([M + Na]^{+}).
Datos de análisis elemental: Calculado para
C_{56}H_{86}O_{40}: C 48.07, H 6.19. Encontrado: C 47.95, H
6.06.
Se dispersan 30.94 mg de ibuprofeno sólido puro
(enenatiómero S) en 5 mL de una disolución 5 mM del
compuesto no. 5 en agua desmineralizada, agitándose la suspensión a
25ºC durante 48 h en un vial herméticamente cerrado. Al cabo de este
tiempo, se filtra el sólido restante, se liofiliza la disolución y
se determina la proporción de compuesto no 5:ibuprofeno a partir de
la integral para los correspondientes protones en ^{1}H RMN
utilizando D_{2}O como doolvente. Se obtiene una relación molar
1:0.8, o lo que es lo mismo, se solubilizan 0.825 mg/mL de
iuprofeno en agua, lo que supone un aumento de 16.5 veces en
relación con la solubilidad del ibuprofeno en ausencia del derivado
de ciclodextrina (0.05 mg/mL).
Claims (40)
1. Derivados de ciclodextrinas selectivamente
funcionalizados en su cara secundaria, caracterizados porque
están funcionalizados en las posiciones O-2^{I} y
O-3^{I} simultáneamente, respondiendo a la
fórmula general (I)
en la
cual:
\global\parskip0.970000\baselineskip
.- m representa un número entero igual a 5, 6 o
7
.- R^{1} representa hidrógeno o
substituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, de tipo
alquilo, acylo, o bien ésteres de fósforo tales como fosfito,
fosfonito o fosfinito, cíclicos o lineales, tales como:
- (i)
- un grupo o-xilileno cíclico;
- (ii)
- un grupo alquilo acíclico tal como los grupos bencilo, alilo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales; o
- (iii)
- un grupo acilo tal como los grupos benzoilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales
- (iv)
- un grupo fosfinito de tipo -PAr_{2}, donde Ar es un substituyente aromático; o
- (v)
- un grupo fosfonito cíclico, de tipo -PR-, donde R es un substituyente alifático o aromático como metilo, fenilo o 2-naftilo, pudiendo a su vez estos grupos portar substituyentes adicionales; o
- (vi)
- un grupo fosfito, lineal o cíclico, de tipo -P(OR)2, donde R es un substituyente alifático o aromático como metilo, fenilo o 2-naftilo, pudiendo a su vez estos grupos portar substituyentes adicionales
.- R^{2} representa hidrógeno o
substituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, pero en
cualquier caso diferentes de los R^{1}, de tipo alquilo o acylo,
tales como:
- (i)
- un grupo alquilo acíclico tal como los grupos bencilo, alilo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales; o
- (ii)
- un grupo acilo tal como los grupos benzoilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo u homólogos de hasta 16 átomos de carbono, pudiendo portar el substituyente ramificaciones así como otros grupos funcionales,
.- Y representa substituyentes, que pueden ser
idénticos o diferentes, tales como:
- (i)
- un substituyente oxigenado de tipo OR^{3}, R^{3} pudiendo ser idéntico a los R^{2}, en cuyo caso responde a los tipos de substituyentes hidrógeno, alquilo o acilo relacionados más arriba, o diferente, en cuyo caso puede además tratarse de un substituyente de tipo siliéter tal como el grupo terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, trimetilsililo o trietilsililo;
- (ii)
- un grupo halógeno tal como Cl, Br o I;
- (iii)
- un substituyente nitrogenado tal como N_{3} o NHR^{4}, donde R^{4} puede ser hidrógeno o bien un grupo alquilo o acilo tal como los mencionados para R^{2}; o
- (iv)
- un grupo ureido o tioureido de fórmula general NH(C=X)NHR^{5}, donde X puede ser O ó S y R^{5} puede ser un substituyente alquílico de 1 a 12 átomos de carbono, lineal o ramificado o bien un elemento de bioreconocimiento tal como un derivado de aminoácido, un péptido, un monosacárido o un oligosacárido; o
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (v)
- un substituyente de tipo tioéter SR^{6}, donde R^{6} es un substituyente de tipo alquílico de 1 a 12 átomos de carbono, lineal o ramificado, que a su vez puede portar otros grupos funcionales, en particular del tipo de los descritos en los puntos (iii) y (iv) precedentes.
2. Derivados de ciclodextrinas de acuerdo con la
reivindicación 1 caracterizados porque los R^{1}
representan un substituyente o-xilileno cíclico y
respondiendo a la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{2} e Y tienen el
significado expresado más
arriba.
3. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 2 caracterizados porque R^{2} e Y
representan hidrógeno y respondiendo a la fórmula general
(II-a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m tiene el significado
expresado más
arriba.
4. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 2 caracterizados porque R^{2} representa
hidrógeno e Y representa un grupo terc-butildimetilsililoxi
(TBDMSO), respondiendo a la fórmula general
(II-b).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m tiene el significado
expresado más
arriba.
\newpage
5. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 2 caracterizados porque R^{2} e Y
representan metilo (Me), respondiendo a la fórmula general
(II-c).
en la que m tiene el significado
expresado más
arriba.
6. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 2 caracterizados porque R^{2} representa Me
e Y representa TBDMS, respondiendo a la fórmula general
(II-d).
en la que m tiene el significado
expresado más
arriba.
7. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 2 caracterizados porque R^{2} representa Me
e Y representa hidrógeno, respondiendo a la fórmula general
(IIe).
en la que m tiene el significado
expresado más
arriba.
8. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 1 caracterizados porque R^{1} representa
hidrógeno y respondiendo a la fórmula general (III)
en la que m, R^{2} e Y tienen el
significado expresado más arriba, siendo R^{2} distinto de
hidrógeno.
9. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 8 caracterizados porque R^{2} e Y
representa Me, respondiendo a la fórmula general
(III-a)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m tiene el significado
expresado más
arriba.
10. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 8 caracterizados porque R^{2} representa
metilo e Y representa TBDMSO, respondiendo a la fórmula general
(III-b)
en la que m tiene el significado
expresado más
arriba.
11. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 8 caracterizados porque R^{2} representa
metilo e Y representa hidrógeno, respondiendo a la fórmula general
(I11-c)
en la que m tiene el significado
expresado más
arriba.
12. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 3 caracterizado porque m = 6.
13. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 4 caracterizado porque m = 6.
14. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 5 caracterizado porque m = 6.
15. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 6 caracterizado porque m = 6.
16. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 7 caracterizado porque m = 6.
17. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 8 caracterizado porque m = 6.
18. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 9 caracterizado porque m = 6.
19. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 11 caracterizado porque m = 6.
20. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 1 caracterizado porque R^{1} representa
acetilo, R^{2} e Y representan Me y m = 6.
21. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 3 caracterizado porque m = 5.
22. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 5 caracterizado porque m = 5.
23. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 9 caracterizado porque m = 5.
24. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 1 caracterizado porque porque R^{1}
representa acetilo, R^{2} e Y representan Me y m = 5.
25. Derivado de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 3 caracterizado porque m = 7.
26. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con
la reivindicación 1 caracterizados porque Y representa un
substituyente que porta un grupo bioreconocible, preferentemente un
mono u oligosacárido, y en los que m, R^{1} y R^{2} tienen el
significado expresado más arriba.
27. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con
la reivindicación 1 caracterizados porque R^{1} representa
un substituyente con actividad catalítica o susceptible de
coordinarse a un metal para originar un centro catalítico,
preferentemente un ester de fósforo de tipo fosfonito, fosfinito o
fosfito, y en los que R^{2}, Y y m tienen el significado
expresado más arriba.
28. Derivados de ciclodextrina de acuerdo con la
reivindicación 1 caracterizados porque R^{1} representa un
substituyente que permite el anclaje a un soporte sólido para
originar una fase cromatográfica estacionaria, preferentemente
substituyentes de tipo alquílico a acílico funcionarizados, y en los
que R^{2}, Y y m tienen el significado expresado más arriba.
29. Procedimiento de preparación de derivados de
ciclodextrinas selectivamente funcionalizados en su cara
secundaria, caracterizado porque incluye las siguientes
etapas:
a) desprotonación de una ciclodextrina
comercial, ó de un derivado sintético de la ciclodextrina con una
base, en presencia en un disolvente polar aprótico, a una
temperatura comprendida entre 0 y 50ºC, durante un periodo de tiempo
comprendido entre 20 minutos y 24 horas, preferentemente con
agitación y en atmósfera inerte.
b) reacción de la ciclodextrina o derivado
desprotonado obtenido en la etapa anterior mediante adición de un
\alpha,\alpha'-dihaloxileno a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC, durante un periodo de tiempo
comprendido entre 20 minutos y 8 horas, preferentemente con
agitación y en atmósfera inerte. c) purificación de la ciclodextrina
funcionalizada en su cara secundaria obtenida en la etapa
anterior.
30. Procedimiento de preparación de derivados de
ciclodextrinas según la reivindicación 29, caracterizado
porque la ciclodextrina de partida es un derivado selectivamente
funcionalizado en su cara primaria, preferentemente mediante
formación de grupos silil éteres, más preferentemente
terc-butildimetilsilil éteres.
31. Procedimiento de preparación de derivados de
ciclodextrinas según la reivindicaciones 29 y 30,
caracterizado porque la base es preferentemente el hidruro
sódico (NaH), el etilato sódico (NaEtO) o el diisopropilamiduro de
litio (LDA), y se añade en una proporción molar ciclodextrina/ base
comprendida entre 1:0,5 y 1:3.
32. Procedimiento de preparación de derivados de
ciclodextrinas según la reivindicaciones 29-31,
caracterizado porque en la desprotonación:
- el disolvente polar aprótico es la
N,N-dimetilformamida ó el dimetilsulfóxido
- la temperatura está preferentemente
comprendida entre 0ºC y 30ºC.
- el tiempo de reacción está preferentemente
comprendido entre 8 y 20 horas
- la atmósfera inerte es preferentemente de
argón ó de nitrógeno.
33. Procedimiento de preparación de derivados de
ciclodextrinas según la reivindicaciones 29-32,
caracterizado porque la funcionalización se lleva a cabo
preferentemente con
\alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno, el cual
se añade como sólido ó bien disuelto en un disolvente polar
aprótico, preferentemente la N,N-dimetilformamida ó
el dimetilsulfóxido, en una proporción molar
ciclodextrina/\alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno
comprendida entre 1:0,5 y 1:3.
34. Procedimiento de preparación de derivados de
ciclodextrinas según la reivindicación 33, caracterizado
porque la funcionalización de lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre 15 y 30ºC y en una atmósfera inerte
preferentemente de argón o de nitrógeno.
35. Procedimiento de preparación de derivados de
ciclodextrinas según la reivindicaciones 29-34,
caracterizado porque la purificación se lleva cabo mediante
cristalización o mediante procedimiento cromatográfico.
36. Utilización de derivados de ciclodextrinas
funcionalizados en su cara secundaria para la preparación de una
composición farmacéutica, preferentemente en forma de solución
acuosa, que contenga el derivado de ciclodextrina en proporción
comprendida entre 50 mg y 500 mg por dosis unitaria y un vehículo
aceptable farmacológicamente.
37. Utilización de derivados de ciclodextrinas
funcionalizados en su cara secundaria para la preparación de un
complejo de inclusión que contenga dichos derivados de ciclodextrina
y una molécula farmacológicamente activa y en el cual la relación
molar derivado de ciclodextrina/molécula farmacológicamente activa
está comprendida entre 10:1 y 1:2.
38. Utilización de derivados de ciclodextrinas
según la reivindicación 37, caracterizada porque el complejo
de inclusión se emplea en una composición farmacéutica,
preferentemente en forma de solución acuosa, en proporción
comprendida entre 100 mg y 750 mg por dosis unitaria junto con un
vehículo aceptable farmacológicamente.
39. Utilización de derivados de ciclodextrinas
funcionalizados en su cara secundaria para la preparación de
catalizadores, preferentemente de reacciones de hidroformilación,
hidrogenación, hidrocianación o alquilación.
40. Utilización de derivados de ciclodextrinas
funcionalizados en su cara secundaria para la preparación de fases
cromatográficas para aplicaciones analíticas.
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|---|---|---|---|
| ES200601282A ES2294926B1 (es) | 2006-05-11 | 2006-05-11 | Nuevos derivados de ciclodextrinas selectivamente funcionalizados en su cara secundaria, procedimiento de preparacion y utilizacion de los mismos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200601282A ES2294926B1 (es) | 2006-05-11 | 2006-05-11 | Nuevos derivados de ciclodextrinas selectivamente funcionalizados en su cara secundaria, procedimiento de preparacion y utilizacion de los mismos. |
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|---|---|
| ES2294926A1 ES2294926A1 (es) | 2008-04-01 |
| ES2294926B1 true ES2294926B1 (es) | 2009-02-16 |
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|---|---|---|---|
| ES200601282A Expired - Fee Related ES2294926B1 (es) | 2006-05-11 | 2006-05-11 | Nuevos derivados de ciclodextrinas selectivamente funcionalizados en su cara secundaria, procedimiento de preparacion y utilizacion de los mismos. |
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|---|---|
| ES (1) | ES2294926B1 (es) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2839313B1 (fr) * | 2002-05-03 | 2006-04-07 | Chelator | Nouveaux derives de cyclodextrines, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR2852959B1 (fr) * | 2003-03-28 | 2008-02-15 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de cyclodextrines, leur procede de preparation et leur utilisation notamment pour solubilisation de substances pharmacologiquement actives |
-
2006
- 2006-05-11 ES ES200601282A patent/ES2294926B1/es not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (5)
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|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2294926A1 (es) | 2008-04-01 |
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