JP2006521395A - 炎症性疾患の治療方法またはｊｎｋの阻害方法 - Google Patents

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オレアリ，エオイン，シー．
嘉高 佐藤
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シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー
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Abstract

本発明は、一般に、炎症性疾患または障害の治療または予防方法であって、それらが必要な患者に、有効量の下記構造：(I)（式中、R1およびR2は、本明細書に定義されているとおりである）を有するピラゾロアントロンまたはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、前記方法に関する。

Description

本出願は、米国仮出願第60/240,928号（1999年8月19日出願）の利益を主張する、米国出願第09/642,557号（2000年8月18日出願）の部分継続出願である、米国出願第10/395,810号（2003年3月24日出願）の利益を主張するものである。なお、これらの各出願は、その全体を参照により本明細書に組み入れるものとする。
1. 本発明の分野
本発明は、一般に、Jun N-末端キナーゼ阻害剤として活性を含む、広範囲の徴候に対して有用性を有するピラゾロアントロンおよびその誘導体と、関連組成物ならびに方法を対象とする。
2. 発明の背景
Jun N-末端キナーゼ(JNK)経路は、細胞が環境ストレスに暴露されることにより、または、細胞が炎症誘発性サイトカインにより処理されることにより活性化される。JNK経路の標的としては、転写因子c-junおよびATF2（Whitmarsh A.J.、およびDavis R.J., J. Mol. Med. 74 589-607, 1996）が挙げられる。これらの転写因子は、多くの遺伝子のプロモーター中のAP-1部位およびAP-1様部位にホモまたはヘテロ二量体複合体として結合する、塩基性ロイシンジッパー(bZIP)グループのメンバーである(Karin M., Liu Z.G.、およびZandi E. Curr Opin Cell Biol 9: 240-246, 1997)。JNKは、c-junおよびATF-2のN-末端領域に結合し、各転写因子の活性化領域内の２つの部位をリン酸化する（Hibi M., Lin A., Smeal T., Minden A., Karin M. Genes Dev. 7: 2135-2148, 1993; Mohit A.A., Martin M.H., およびMiller C.A. Neuron 14: 67-75, 1995）。個別の遺伝子の産物として3種類のJNK酵素が特定されている(Hibiら, 前掲；Mohit ら, 前掲)。また、10種類のJNKの異なるアイソフォームがすでに特定されている。これらは、3種類の異なる遺伝子（JNK1、JNK2およびJNK3）の選択的にスプライスされた形態を表している。JNK1およびJNK2はヒト組織中で遍在的に発現されるが、JNK3は脳、心臓および精巣において選択的に発現される（Dong, C., Yang, D., Wysk, M., Whitmarsh, A., Davis, R., Flavell, R. Science 270: 1-4, 1998）。遺伝子転写産物は、選択的スプライスにより4種類のJNK1アイソフォーム、4種類のJNK2アイソフォーム、および2種類のJNK3アイソフォームを生じる。JNK1およびJNK2は哺乳動物の組織中で広く発現されるが、JNK3はもっぱら脳においてのみ発現される。JNKシグナリングの選択性は、JNK経路の成分の特異的相互作用を介して、またシグナル伝達カスケードの複数の成分を選択的に結合する足場タンパク質の使用により達成される。JIP-1（JNK-相互作用タンパク質-1）は、MAPKモジュールを選択的に結合する（MLK→JNKK1→JNK.12,13）。それは、種々の他のMAPKカスケード酵素に対する結合親和性を有してはいない。異なる足場タンパク質は、他のMAPKシグナル伝達カスケードの基質特異性を維持するために存在していると考えられる。
JNKは、Thr-183およびTyr-185の2ヶ所がリン酸化されることにより活性化される。2種類のMAPKKレベルの酵素であるJNKK1（MKK4としても知られている）とJNKK2（MKK7）は、細胞内のJNK活性化を媒介する（Lin A., Minden A., Martinetto H., Claret F.-Z., Lange-Carter C., Mercurio F., Johnson G.L., およびKarin M. Science 268: 286-289, 1995; Tournier C., Whitmarsh A.J., Cavanagh J., Barrett T., およびDavis R.J. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94: 7337-7342, 1997）。JNKK2はJNKを特異的にリン酸化するが、JNKK1はp38をリン酸化して活性化することもできる。JNKK1およびJNKK2は、共に哺乳動物の組織内で広く発現される。JNKK1およびJNKK2は、MAPKKK酵素（MEKK1およびMEKK2）により活性化される(Lange-Carter C.A., Pleiman C.M., Gardner A.M., Blumer K.J., およびJohnson G.L. Science 260: 315-319, 1993; Yan M., Dai J.C., Deak J.C., Kyriakis J.M., Zon L.I., Woodgett J.R., およびTempleton D.J. Nature 372: 798-781, 1994)。MENKK1およびMEKK2は、共に哺乳動物の組織内で広く発現される。
JNK経路の活性化は数多くの疾患環境において報告されており、それが創薬においてこの経路を対象とすることの理論的根拠となっている。さらに、分子遺伝学的手法により、種々の疾患におけるこの経路の病原性機能が確認されている。例えば、自己免疫疾患および炎症性疾患は免疫系が過剰に活性化されることによって起こる。活性化された免疫細胞は、サイトカイン、増殖因子、細胞表面受容体、細胞接着分子および分解酵素をはじめとする炎症性分子をコードする多数の遺伝子を発現する。TNF-α、IL-2、E-セレクチン、およびコラーゲナーゼ-1などのマトリックスメタロプロテイナーゼをはじめとする、これらの遺伝子の多くは、転写因子AP-1およびATF-2の活性化を介してJNK経路により制御されている（Manning A.M. およびMecurio F. Exp Opin Invest Drugs 6: 555-567, 1997；1999年10月28日公開の国際公開第WO 99/53927号）。単球、組織マクロファージおよび組織マスト細胞は、TNF-α産生の主要起源である。JNK経路は、細菌のリポ多糖類により刺激されたマクロファージにおけるTN-Fα産生と、FceRII受容体を介して刺激されたマスト細胞におけるTNF-α産生を制御する（Swantek J.L., Cobb M.H., Geppert T.D. Mol. Cell. Biol. 17: 6274-6282, 1997; Ishizuka, T., Tereda N., Gerwins, P., Hamelmann E., Oshiba A., Fanger G.R., Johnson G.L., およびGelfland E.W. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94: 6358-6363, 1997）。JNKの活性化を阻害すると、これらの細胞からのTNF-α分泌が効果的にモジュレートされる。すなわち、JNK経路はこの重要な炎症誘発性サイトカインの産生を調節する。マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）は、慢性関節リウマチにおける軟骨および骨侵食と、他の自己免疫疾患における一般的な組織崩壊を促す。MMP-3およびMMP-9（II型およびIV型コラーゲナーゼ）などのMMPの誘導可能な発現は、JNK経路およびAP-1を活性化することにより調節される（Gum, R., Wang, H., Lengyel, E., Juarez, J., およびBoyd, D. Oncogene 14: 1481-1493, 1997）。TNF-α、IL-1またはFasリガンドにより活性化されたヒトのリウマチ滑膜細胞では、JNK経路が活性化される(Han Z., Boyle D.L., Aupperle K.R., Bennett B., Manning A.M., Firestein G.S. J. Pharm. Exp. Therap. 291: 1-7, 1999; Okamoto K., Fujisawa K., Hasenuma T., Kobata T., Sumida T., およびNishioka K. Arth & Rheum 40: 919-92615, 1997)。JNKの活性化を阻害すると、AP-1の活性化とコラーゲナーゼ-1の発現が低下する (Hanら, 前掲)。従って、JNK経路は、慢性関節リウマチに関与する細胞内のMMP発現を調節する。
Tリンパ球細胞が不適切に活性化された場合、喘息、炎症性腸疾患、多発性硬化症をはじめとする多くの自己免疫疾患を引き起こし、それを存続させる。JNK経路は、抗原刺激およびCD28受容体の共刺激によりT細胞中で活性化され、増殖因子IL-2産生および細胞増殖を調節する(Su B., Jacinto E., Hibi M., Kallunki T., Karin M., Ben-Neriah Y. Cell 77: 727-736, 1994; Faris M., Kokot N., Lee L., およびNel A.E. J. Biol. Chem. 271: 2736627373, 1996)。JNKK1を遺伝的に欠損したマウス由来の末梢性T細胞は、CD28共刺激およびPMA/Ca2+イオノフォア活性化の後に、増殖とIL-2産生とが抑制されることが明らかとなり、その結果、これらの細胞中のJNK経路の役割についての重要な確認が得られた(Nishina H., Bachmann M., Oliveria-dos-Santos A.J., ら, J. Exp. Med. 186: 941-953, 1997）。補助細胞由来の共刺激シグナルの非存在下において抗原受容体刺激によって活性化されたT細胞は、IL-2を合成する能力を喪失すること、すなわちクローンアネルギーと呼ばれる状態になることが知られている。このプロセスは、自己反応性T細胞集団を末梢循環系から排除させる重要なプロセスである。重要なことには、アネルギー性T細胞は、JNK酵素の発現が一定であったとしても、CD3-受容体およびCD28-受容体共刺激に応答してJNK経路を活性化することができない(Li W., Whaley C.D., Mondino A., およびMueller D.L. Science 271: 1272-1276, 1996)。最近、JNK欠損マウスの試験により、JNK経路がT細胞活性化およびヘルパーT細胞１型および2型への分化において重要な役割を果たしていることが明らかになった。JNK1またはJNK2ノックアウトマウスは、正常に発生し、表現型は通常である。これらのマウスに由来する活性化野生型CD4+T細胞は、IL-2を産生することができず、十分に増殖しない(Sabapathy, K, Hu, Y, Kallunki, T, Schreiber, M, David, J-P, Jochum, W, Wanger, E, Karin, M. Curr Biol 9: 116-125, 1999)。これらのマウスに由来するT細胞でT細胞分化を誘発させ、Th1細胞(IFN-gおよびTNFβのプロデューサー)およびTh2エフェクター細胞（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10およびIL-13のプロデューサー）を生じさせることが可能である［22，23］。マウスにおいてJNK1またはJNK2のいずれかが欠損した場合、Th1エフェクター細胞のIFNgを発現する能力が選択的に欠損する結果となる。このことは、JNK1およびJNK2がT細胞中で重複した機能を有していないこと、ならびに、細胞増殖、細胞分化、および細胞死の調節において異なる役割を果たしていることを示唆している。従って、JNK経路は、抗原に対するT細胞応答を制御する上で重要なポイントである。
心血管性疾患（CVD）は、世界の年間の全死因のほぼ4分の1を占めている。アテローム性動脈硬化症および再狭窄などの血管障害は、血管壁の正常に制御されていない増殖が原因であり、重要臓器への血流を制限する。JNK経路はアテローム性刺激により活性化され、血管細胞における局所サイトカインと増殖因子の産生を調節する(Yang, DD, Conze, D, Whitmarsh, AJら, Immunity, 9: 575, 1998)。さらには、血流の変化、血流力学的力および血液量によって、血管内皮におけるJNK活性化が起こり、その結果、AP-1活性化と前アテローム性遺伝子発現が起こる（Aspenstrom P., Lindberg U., およびHall A. Curr. Biol. 6: 7077, 1996）。虚血、および心臓、腎臓または脳における再潅流に伴う虚血により、細胞死および瘢痕形成が起こる。これは、最終的にはうっ血性心不全、腎不全、または脳機能障害につながる可能性がある。臓器移植においては、かつて虚血であったドナー臓器の再潅流の結果として、急性の白血球が介在する組織損傷と移植片の機能遅延が起こる。JNK経路は虚血および再潅流により活性化され（Li Y., Shyy J., Li S., Lee J., Su B., Karin M., Chien S Mol. Cell. Biol. 16: 5947-5954, 1996）、JNK応答性遺伝子の活性化と白血球が介在する組織損傷が起こる。数多くの様々な状況において、JNK活性化はプロアポトーシス性であるか、アンチアポトーシス性であるかのいずれかであり得る。JNK活性化は、虚血および再潅流の後に、血管組織においてアポトーシスが高まることと相関がある（Pombo CM, Bonventre JV, Avrunch J, Woodgett JR, Kyriakis J.M, Force T. J. Biol. Chem. 269: 26546-26551,1994）。
癌は、細胞の調節されていない成長、増殖および転移を特徴とする。癌は、死者が500,000人で死因の第2位であり、米国では1996年には新たな患者が130万人であったと推定されている。細胞のトランスフォーメーションおよび癌に関与するシグナル伝達経路の役割は、一般に認められている概念である。AP-1を導くJNK経路は、癌において重要な役割を果たしていると思われる。c-junの発現は初期の肺癌において改変されており、非小細胞肺癌における増殖因子のシグナリングを媒介し得る(Yin T., Sandhu G., Wolfgang C.D., Burner A., Webb R.L., Rigel D.F., Hai T., および Whelan J. J. Biol. Chem. 272: 19943-19950, 1997)。実際に、細胞中でのc-junの過剰発現が起こるとトランスフォーメーションが起こり、c-jun活性が遮断されるとMCF-7コロニー形成が阻害される（Szabo E., Riffe M., Steinberg S.M., Birrer M.J., Linnoila R.I. Cancer Res. 56: 305-315, 1996）。DNA損傷剤、電離放射線照射および腫瘍壊死因子は、JNK経路を活性化する。JNK活性化は、c-junの産生および活性を制御する他に、p53のリン酸化を制御し、それにより細胞周期の進行をモジュレートすることができる(Chen T.K., Smith L.M., Gebhardt D.K., Birrer M.J., Brown P.H. Mol. Carcinogenesis 15: 215-226, 1996)。癌遺伝子BCR-Ab1 (慢性骨髄性白血病のt (9, 22) フィラデルフィア染色体転位を伴う)は、JNKを活性化し、造血細胞のトランスフォーメーションをもたらす（Milne D.M., Campbell L.E., Campbell D.G., Meek D.W. J. Biol. Chem. 270: 5511-5518, 1995）。JIP-1と称する天然のJNK阻害タンパク質によってJNK活性化を選択的に阻害すると、BCR-Ab1発現によって生じる細胞のトランスフォーメーションが遮断される(Raitano A.B., Halpern J.R., Hambuch T.M., Sawyers C.L. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 92: 11746-11750, 1995)。
従って、JNK阻害剤は、トランスフォーメーションと腫瘍細胞の増殖を遮断することができる。
また、II型糖尿病および肥満などの疾患を媒介するインシュリンにおいてJNKが関与することも確認されている(Hirosumi, J.ら, Nature 420: 333-336, 2002; 国際公開第WO 02/085396号)。理論により限定されるものではないが、インシュリン受容体基質(「IRS-1」)のSer 307のリン酸化は、TNF-α誘導およびFFA誘導インシュリン耐性に関与する(Hotamisigil, G.H. Science 271: 665-668,1996)。これは肝細胞のインシュリン耐性の細胞モデルで明らかになっており、その場合、TNF-αで処理した細胞でIRS-1のSer 307リン酸化の上昇が確認されている(Hirosumi, J. 同上)。また、そのTNF-αで誘導したSer 307リン酸化が、本発明の化合物1によって完全に妨げられたことも明らかになった(同上)。さらなる研究では、JNK経路を阻害すると、インシュリン耐性を特徴とする疾患に関与するTNF-α脂肪分解が阻害されることが明らかにされている(国際公開第WO 99/53927号)。
従って、当該技術分野においてはJNKの阻害剤およびその調製方法、かかる阻害剤を含む医薬組成物、ならびにJNKを阻害し、JNK阻害に応答性のある哺乳動物の疾患を治療する方法が求められている。本発明はこれらの要求を満たし、さらにこれに関連する利点を提供するものである。
本出願の第2節おいて任意の参照文献を引用しているが、かかる参照文献が本発明の先行技術であると認定していると解釈してはならない。
3. 発明の概要
本発明は、要するに、疾患または障害を治療または予防する方法であって、それらが必要な患者に、有効量の下記構造(I)：
Figure 2006521395
（式中、R1およびR2は、以下に定義されているとおりである）
を有する化合物、およびその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、前記方法に関する。
式(I)の化合物、またはその製薬上許容可能な塩は、以下、「ピラゾロアントロン誘導体」と称する。
ピラゾロアントロン誘導体は、炎症性疾患、例えば、これらに限定されるものではないが、糖尿病（II型糖尿病、I型糖尿病、尿崩症、真性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、インシュリン依存型糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾性糖尿病またはケトーシス抵抗性糖尿病など）；腎症（糸球体腎炎または急性／緩性腎不全など）；肥満（遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、または薬剤投与関連肥満など）；難聴（外耳炎または急性中耳炎から起こる難聴など）；線維症関連疾患（肺間質性線維症、腎線維症、嚢胞性繊維症、肝臓線維症、創傷治癒または火傷治癒（ここで、火傷は、第一度熱傷、第二度熱傷もしくは第三度熱傷、および／または熱傷、薬品熱傷または電気火傷である）など）；関節炎（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、または痛風など）；アレルギー；アレルギー性鼻炎；急性呼吸窮迫症候群；喘息；気管支炎；炎症性内臓疾患（過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、膵臓炎、または腹膜炎など）；あるいは自己免疫性疾患（硬皮症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、移植拒絶反応、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、または多発性硬化症など）を治療または予防するのに有用である。
さらに、ピラゾロアントロン誘導体は、肝臓疾患（肝炎、アルコール誘発肝臓疾患、毒素誘発肝臓疾患、脂肪症、または硬化症など）；心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、血管形成後の再狭窄、左室肥大、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、または卒中など）；虚血性損傷（心臓、腎臓、肝臓、または脳に対する損傷など）；乏血再潅流傷害（移植、外科的外傷、低血圧、血栓症、または外傷損傷によって生じたものなど）；神経変性障害（てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経ニューロパシー、脊髄障害、またはパーキンソン病など）、あるいは癌（頭部、頚部、眼球、口腔、咽頭、食道、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、睾丸または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、および脳、または中枢神経系の癌など）を治療または予防するのに有用である。
一実施形態では、本治療方法または予防方法は、本明細書に記載されている疾患または障害を治療または予防するのに有用な他の治療薬の有効量の投与をさらに含む。この実施形態では、この他の治療薬の治療効果が及ぶ時間は、ピラゾロアントロン誘導体の治療効果が及ぶ時間とオーバーラップする。
本発明のこれら態様および他の態様は、以下の詳細な記載における説明から明らかであろう。この目的において、特定の特許および他の文献を本明細書に引用し、本発明の種々の態様をより詳しく説明する。これらの各文献は、参照によりそれら全体を本明細書に組み入れるものとする。
5. 発明の詳細な説明
5.1. 定義
本明細書で使用する場合、上記で使用されている用語は以下の意味を有する。
「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分枝、飽和または不飽和のアルキル、環式または非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等が挙げられ、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル等が挙げられる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」とも呼称する）。代表的な直鎖アルケニルおよび分枝アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル等が挙げられ、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル等が挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。またシクロアルキルは、本明細書では、「炭素環式」環構造とも称し、1個または複数個の芳香族（フェニルなど）または非芳香族（シクロヘキサンなど）炭素環式環と縮合したシクロアルキル（シクロペンタンまたはシクロヘキサン）などの、8〜14個の炭素原子を有する二環構造および三環構造を含む。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「トリフルオロメチル」は、-CF3を意味する。
「スルホニル」は、-SO3Hを意味する。
「カルボキシル」は、-COOHを意味する。
「アルコキシ」は、-O-(アルキル)を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ等がある。
「アルコキシアルコキシ」は-O-(アルキル)-O-(アルキル)を意味し、例えば、-OCH2CH2OCH3等がある。
「アルコキシカルボニル」は-C(=O)O-(アルキル)を意味し、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3等がある。
「アルコキシアルキル」は-(アルキル)-O-(アルキル)を意味し、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3等がある。
「アリール」は、5〜10個の環原子を含んでいる炭素環式又は複素環式の芳香族基を意味する。炭素環式アリール基の環原子はすべて炭素原子であり、フェニルおよびナフチルが挙げられる。複素環式アリール基の環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有しており、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、およびインドリルが挙げられる。
「アリールオキシ」は-O-アリールを意味し、-O-フェニル、-O-ピリジニル等がある。
「アリールアルキル」は-(アルキル)-(アリール)を意味し、例えば、ベンジル(すなわち、-CH2-フェニル)、-CH2-ピリジニル等がある。
「アリールアルキルオキシ」は-O-(アルキル)-(アリール)を意味し、例えば、-O-ベンジル、-O-CH2-ピリジニル等がある。
「シクロアルキル」は3〜7個の炭素原子を有する環状アルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等がある。
「シクロアルキルオキシ」は-O-(シクロアルキル)を意味し、例えば、-O-シクロヘキシル等がある。
「シクロアルキルアルキルオキシ」は-O-(アルキル)-(シクロアルキル)を意味し、例えば、-OCH2-シクロヘキシル等がある。
「アルキリデン」は、二価の基-CnH2n-（式中、ｎは1〜8の整数である）を意味し、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-等がある。
「ヘテロ原子含有アルキリデン」は、少なくとも1個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されているアルキリデンを意味し、例えば、-CH2CH2OCH2CH2-等がある。
「アミノアルコキシ」は-O-(アルキル)-NH2を意味し、例えば、-OCH2NH2、-OCH2CH2NH2等がある。
「モノアルキルアミノ」または「ジアルキルアミノは、それぞれ、-NH(アルキル)または-N(アルキル)(アルキル)を意味し、例えば、-NHCH3、-N(CH3)2等がある。
「モノアルキルアミノアルコキシ」または「ジアルキルアミノアルコキシ」は、それぞれ、-O-(アルキル)-NH(アルキル)、-O-(アルキル)N(アルキル)(アルキル)を意味し、例えば、-OCH2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2等がある。
「アリールアミノ」は-NH(アリール)を意味し、例えば、-NH-フェニル、-NH-ピリジニル等がある。
「アリールアルキルアミノ」は、-NH-(アルキル)-(アリール)を意味し、例えば、-NH-ベンジル、-NHCH2-ピリジニル等がある。
「アルキルアミノ」は-NH(アルキル)を意味し、-NHCH3、-NHCH2CH3等がある。
「シクロアルキルアミノ」は-NH-(シクロアルキル)を意味し、例えば、-NH-シクロヘキシル等がある。
「シクロアルキルアルキルアミノ」は-NH-(アルキル)-(シクロアルキル)を意味し、例えば、NHCH2-シクロヘキシル等がある。
ピラゾロアントロン誘導体に関して用いられる場合の「有効量」とは、炎症性疾患、肝臓疾患、心血管疾患、神経変性障害または癌の治療または予防には有効な量である。
「患者」としては、動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットなど）が挙げられ、一実施形態では、非霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）などの哺乳動物が挙げられ、別の実施形態では、ヒトが挙げられる。特定の実施形態では、患者は幼児、子供、10代の若者、または成人である。
5.2. 本発明の化合物
上記のように、本発明は、炎症性疾患、肝臓疾患、心血管疾患、神経変性障害、または癌を治療または予防する方法であって、それらが必要な患者に、有効量の式(I)：
Figure 2006521395
（式中、
R1およびR2は、同一であっても異なっていてもよく、かつ独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノアルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、または式(a)(b)(c)もしくは(d)：
Figure 2006521395
（式中、
R3およびR4は、一緒になって、アルキリデンまたはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、あるいは、R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよく、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアミノ、またはアルコキシ（モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ）を表し；
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、またはシクロアルキルアルキルアミノを表す）
によって表される基を表す任意の置換基である）
で表されるピラゾロアントロン誘導体を投与することを含む、前記方法に関する。
R1およびR2が存在しない実施形態では、ピラゾロアントロン誘導体は、以下の構造(II)（本明細書では「化合物I」とも呼称する）：
Figure 2006521395
を有する。
この化合物は、Pfaltz-Bauer(Conn., U.S.)から販売されている。
R1およびR2のうち1つのみが存在する実施形態では、ピラゾロアントロン誘導体は、以下の構造(III)または(IV)：
Figure 2006521395
のうちの1つを有する。
R1およびR2の両方が存在する実施形態では、ピラゾロアントロン誘導体は、以下の構造(V)、(VI)または(VII)：
Figure 2006521395
のうちの1つを有する。
ピラゾロアントロン誘導体は、製薬上許容可能な塩または遊離塩基の形態であり得る。ピラゾロアントロン誘導体の製薬上許容可能な塩は、有機酸および無機酸から形成することができる。好適な非毒性の酸としては、これらに限定されるものではないが、無機酸および有機酸、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびp-トルエンスルホン酸が挙げられる。特定の非毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸が挙げられる。また本化合物は、塩基付加塩の形態で用いることもできる。本発明の化合物に好適な製薬上許容可能な塩基付加塩としては、これらに限定されるものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から調製される金属塩、あるいは、リジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカインから調製される有機塩が挙げられる。従って、特定の塩の例としては、塩酸塩およびメシル酸塩が挙げられる。他のものについては当技術分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)、またはRemington :The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照されたい。従って、式(I)の化合物の「製薬上許容可能な塩」という用語は、任意でかつ全ての許容可能な塩の形態を包含するものとする。
5.3. 本発明の化合物の調製
ピラゾロアントロン誘導体は、当業者に周知の有機合成技術、ならびに以下の一般技術および実施例に示される手順を用いて製造することができる。この目的において、ピラゾロアントロン誘導体は以下の反応スキーム1〜7に従って製造することができる。
反応スキーム1
Figure 2006521395
反応スキーム1では、ピラゾロアントロン誘導体は、適当な溶媒（ピリジン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、またはジオキサンなど）中、1-位に脱離基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メタンスルホニルオキシ、トシルオキシ、またはフェノキシなど）を有している適当なアントラキノンをヒドラジンと縮合させることによって調製することができる。この反応は、0℃から200℃の温度範囲で1〜16時間実施する。アントラキノン環上の様々な位置にR1基および／またはR2基を有する好適なアントラキノン出発原料は、多くの供給元から販売されている。例示の目的において、以下の反応スキームは、5-置換ピラゾロアントロン誘導体および／または7-置換ピラゾロアントロン誘導体の合成を示している。他の位置で置換されているピラゾロアントロン誘導体は、適切に置換されているピラゾロアントロン出発原料から同様の方法で製造することができることを当業者は理解するであろう。
反応スキーム2
Figure 2006521395
反応スキーム2では、溶媒の不在下または存在下のいずれかにおいて、0〜250℃にて1〜16時間、5-クロロピラゾロアントロンを一置換アミンまたは二置換アミンと縮合させることによって、5-アミノ置換基を有するピラゾロアントロン誘導体を調製することができる。一般には、溶媒は、過剰量のアミンの存在下、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化ナトリウムなどの酸性クエンチング剤の存在下の、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム、またはトリグリムである。
反応スキーム3
Figure 2006521395
反応スキーム3においては、溶媒の不在下または存在下のいずれかにおいて、0〜250℃にて1〜16時間、7-クロロピラゾロアントロンを一置換アミンまたは二置換アミンと縮合させることによって、7-アミノ置換基を有するピラゾロアントロン誘導体を調製することができる。一般には、溶媒は、過剰量のアミンの存在下、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化ナトリウムなどの酸性クエンチング剤の存在下の、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム、またはトリグリムである。
反応スキーム4
Figure 2006521395
反応スキーム4においては、5-アシルアミノ置換基またはスルホニルアミノ置換基を有するピラゾロアントロン誘導体は、5-アミノ-2-(2-メトキシエトキシメチル)ピラゾロアントロンを酸塩化物および塩化スルホニルと縮合させ、続いて脱保護することにより調製することができる。5-アミノ-2-(2-メトキシエトキシメチル)ピラゾロアントロンと適当な酸塩化物R6COClまたは塩化スルホニルR6SO2Clとの縮合は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、および酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化ナトリウムなどの酸性クエンチング剤の存在下、-20〜50℃にて0.5〜16時間、実施する。脱保護ステップは、上記生成物をトリフルオロ酢酸、塩酸溶液、臭化水素酸溶液、または硫酸溶液などの酸と処理することによって実施することができる。
出発原料は、2ステップで調製することができる。5-ニトロピラゾロアントロンの2-位は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の助剤とともに、メトキシメチル(MOM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、2-トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、または4-メトキシベンジル(PMB)などの保護基によって保護することができる。4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)は、塩基として第三級アミンを用いる場合に触媒として用いることができる。一般にこの反応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタンなどの溶媒中、-40〜60℃にて1〜16時間実施する。窒素保護基としては、MEM基が好ましい。
次いで、N-保護5-ニトロピラゾロアントロンは、酢酸または塩酸溶液などの酸性媒体中、SnまたはFe金属などの種々の還元剤によって、その5-アミノ誘導体に還元される。一般にこの反応は、20〜160℃にて1〜16時間実施する。同様の変換は、20〜60℃にて1〜16時間、水素1〜20雰囲気下、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で、活性炭などの支持体を使用するか、あるいは使用せずに、パラジウム、プラチナ、ロジウムまたはイリジウムなどの遷移金属触媒の存在下における水素化により実施することができる。触媒として活性炭上のパラジウムを用いて水素化する方法が好ましい。
反応スキーム5
Figure 2006521395
反応スキーム5においては、7-アシルアミノ置換基またはスルホニルアミノ置換基を有するピラゾロアントロン誘導体は、7-アミノ-2-(2-メトキシエトキシメチル)ピラゾロアントロンを酸塩化物および塩化スルホニルと縮合させ、続いて脱保護することによって調製することができる。7-アミノ-2-(2-メトキシエトキシメチル)ピラゾロアントロンと適当な酸塩化物R6COClまたは塩化スルホニルR6SO2Clとの縮合は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、および酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化ナトリウムなどの酸性クエンチング剤の存在下、-20〜50℃にて0.5〜16時間、実施する。脱保護ステップは、上記生成物をトリフルオロ酢酸、塩酸溶液、臭化水素酸溶液、または硫酸溶液などの酸と処理することによって実施することができる。
出発原料は、2ステップで調製することができる。7-ニトロピラゾロアントロンの2-位は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の助剤とともに、メトキシメチル(MOM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、2-トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、または4-メトキシベンジル(PMB)などの保護基によって保護することができる。4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)は、塩基として第三級アミンを用いる場合に触媒として用いることができる。一般にこの反応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタンなどの溶媒中、-40〜60℃にて1〜16時間実施する。窒素保護基としては、MEM基が好ましい。
次いで、N-保護7-ニトロピラゾロアントロンは、酢酸または塩酸溶液などの酸性媒体中、SnまたはFe金属などの種々の還元剤によって、その7-アミノ誘導体に還元される。一般にこの反応は、20〜160℃にて1〜16時間実施する。同様の変換は、20〜60℃にて1〜16時間、水素1〜20雰囲気下、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で、活性炭などの支持体を使用するか、あるいは使用せずに、パラジウム、プラチナ、ロジウムまたはイリジウムなどの遷移金属触媒の存在下における水素化により実施することができる。触媒として活性炭上のパラジウムを用いて水素化する方法が好ましい。
反応スキーム6
Figure 2006521395
反応スキーム6においては、5-アルコキシ置換基を有するピラゾロアントロン誘導体は、5-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシメチル)-ピラゾロアントロンをハロゲン化アルキルおよびスルホン酸塩R7-Xと縮合させ、次いで脱保護することによってて調製することができる。脱離基Xとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸、トシレート、ベンゼンスルホン酸、またはトリフル酸を用いることができる。5-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシメチル)ピラゾロアントロンと適当なハロゲン化アルキルおよびスルホン酸との縮合は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、および酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化ナトリウムなどの酸性クエンチング剤の存在下、-20〜50℃にて0.5〜16時間、実施する。脱保護ステップは、上記生成物をトリフルオロ酢酸、塩酸溶液、臭化水素酸溶液、または硫酸溶液などの酸と処理することによって実施することができる。
出発原料は、2ステップで調製することができる。5-ベンジルオキシピラゾロアントロンの2-位は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の助剤とともに、メトキシメチル(MOM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、2-トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、または4-メトキシベンジル(PMB)などの保護基によって保護することができる。4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)は、塩基として第三級アミンを用いる場合に触媒として用いることができる。一般にこの反応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタンなどの溶媒中、-40〜60℃にて1〜16時間実施する。窒素保護基としては、MEM基が好ましい。
次いで、N-保護5-ベンジルオキシピラゾロアントロンは、20〜60℃にて1〜16時間、水素1〜20雰囲気下、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で、活性炭などの支持体を使用するか、あるいは使用せずに、パラジウム、プラチナ、ロジウムまたはイリジウムなどの遷移金属触媒の存在下における水素化により、その5-ヒドロキシ誘導体に還元される。触媒として活性炭上のパラジウムを用いて水素化する方法が好ましい。
反応スキーム7
Figure 2006521395
反応スキーム7では、5-アルコキシ置換基を有するピラゾロアントロン誘導体は、7-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシメチル)-ピラゾロアントロンをハロゲン化アルキルおよびスルホン酸塩R7-Xと縮合させ、次いで脱保護することによって調製することができる。脱離基Xとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸、トシレート、ベンゼンスルホン酸塩、またはトリフル酸を用いることができる。7-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシメチル)ピラゾロアントロンと適当なハロゲン化アルキルおよびスルホン酸との縮合は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、および酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または水酸化ナトリウムなどの酸性クエンチング剤の存在下、-20〜50℃にて0.5〜16時間、実施する。脱保護ステップは、上記生成物をトリフルオロ酢酸、塩酸溶液、臭化水素酸溶液、または硫酸溶液などの酸と処理することによって実施することができる。
出発原料は、2ステップで調製することができる。7-ベンジルオキシピラゾロアントロンの2-位は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の助剤とともに、メトキシメチル(MOM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、2-トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、または4-メトキシベンジル(PMB)などの保護基によって保護することができる。4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)は、塩基として第三級アミンを用いる場合に触媒として用いることができる。一般にこの反応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタンなどの溶媒中、-40〜60℃にて1〜16時間実施する。窒素保護基としては、MEM基が好ましい。
次いで、N-保護7-ベンジルオキシピラゾロアントロンは、20〜60℃にて1〜16時間、水素1〜20雰囲気下、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で、活性炭などの支持体を使用するか、あるいは使用せずに、パラジウム、プラチナ、ロジウムまたはイリジウムなどの遷移金属触媒の存在下における水素化により、その7-ヒドロキシ誘導体に還元される。触媒として活性炭上のパラジウムを用いて水素化する方法が好ましい。
構造(V)、(VI)および(VI)のピラゾロアントロン誘導体は、所望の生成物に対応する位置に複数の反応部位を有している出発原料を利用することにより、上に記載したのと同様の方法を用いて製造することができる。
5.4. 使用方法
本発明は、種々の症状を治療または予防する方法であって、それらが必要な患者に、有効量のピラゾロアントロン誘導体を投与することを含む、前記方法を提供する。ピラゾロアントロン誘導体の投与によって治療可能な症状としては、JNK阻害に応答し、それによってJNK阻害剤の投与による効果が得られるすべての症状が含まれる。有効量のピラゾロアントロン誘導体を投与することにより治療または予防可能である代表的な疾患は、これらに限定されるものではないが、糖尿病（II型糖尿病、I型糖尿病、尿崩症、真性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、インシュリン依存型糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾性糖尿病またはケトーシス抵抗性糖尿病など）；腎症（糸球体腎炎または急性／緩性腎不全など）；肥満（遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、または薬剤投与関連肥満など）；難聴（外耳炎または急性中耳炎から起こる難聴など）；線維症関連疾患（肺間質性線維症、腎線維症、嚢胞性繊維症、肝臓線維症、創傷治癒または火傷治癒（ここで、火傷は、第一度熱傷、第二度熱傷もしくは第三度熱傷、および／または熱傷、薬品熱傷または電気火傷である）など）；関節炎（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、または痛風など）；アレルギー；アレルギー性鼻炎；急性呼吸窮迫症候群；喘息；気管支炎；炎症性内臓疾患（過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、膵臓炎、または腹膜炎など）；あるいは自己免疫性疾患（硬皮症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、移植拒絶反応、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、または多発性硬化症など）等の炎症性疾患を治療または予防するのに有用である。
またピラゾロアントロン誘導体は、肝臓疾患（肝炎、アルコール誘発肝臓疾患、毒素誘発肝臓疾患、脂肪症、または硬化症など）；心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、血管形成後の再狭窄、左室肥大、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、または卒中など）；虚血性損傷（心臓、腎臓、肝臓、または脳に対する損傷など）；乏血再潅流傷害（移植、外科的外傷、低血圧、血栓症、または外傷損傷によって生じたものなど）；神経変性障害（てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経ニューロパシー、脊髄障害、またはパーキンソン病など）；あるいは癌（頭部、頚部、眼球、口腔、咽頭、食道、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、睾丸または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、および脳、または中枢神経系の癌など）を治療または予防するのに有用である。
一実施形態では、本治療方法または予防方法は、本明細書に記載の疾患または障害を治療または予防するのに有用な他の治療薬の有効量の投与をさらに含む。この実施形態では、他の治療薬の治療効果が及ぶ時間は、ピラゾロアントロン誘導体の治療効果が及ぶ時間とオーバーラップする。
一実施形態では、他の治療薬は抗炎症剤である。抗炎症剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ステロイド（例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、6α-メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、またはデキサメタゾン)、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID類（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、またはニメスリド））が挙げられる。別の実施形態では、他の治療薬は抗生物質（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール(rifampinmetronidazole)、ドキシサイクリン、またはストレプトマイシン）である。別の実施形態では、他の治療薬は、PDE4阻害剤（例えば、ロフルミラストまたはロリプラム）である。別の実施形態では、他の治療薬は、抗ヒスタミン薬（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン、またはジフェンヒドラミン）である。別の実施形態では、他の治療薬は、抗マラリア剤（例えば、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、クロロキンホスフェート、塩酸メフロキン、ドキシサイクリンヒクレート(hyclate)、塩酸プログアニル、アトバクォン、またはハロファントリン)である。一実施形態では、他の治療薬はドロトレコギンアルファである。
一実施形態では、in vivoにおけるJNKの阻害には、in vivoにおけるTNF-αの阻害が含まれる。
一実施形態では、JNKはJNK1である。別の実施形態では、JNKはJNK2である。別の実施形態では、JNKはJNK3である。
5.5. 医薬組成物
医薬組成物は、個別の単一用量剤形で用いることができる。本発明の医薬組成物および剤形は、ピラゾロアントロン誘導体と1種または複数の賦形剤とを含む。
一実施形態では、本発明は、炎症性疾患を治療または予防するのに有用な薬剤の製造にピラゾロアントロン誘導体を使用する方法を包含する。特定の実施形態では、炎症性疾患は、糖尿病（II型糖尿病、I型糖尿病、尿崩症、真性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、インシュリン依存型糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾性糖尿病またはケトーシス抵抗性糖尿病など）；腎症（糸球体腎炎または急性／緩性腎不全など）；肥満（遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、または薬剤投与関連肥満など）；難聴（外耳炎または急性中耳炎から起こる難聴など）；線維症関連疾患（肺間質性線維症、腎線維症、嚢胞性繊維症、肝臓線維症、創傷治癒または火傷治癒（ここで、火傷は、第一度熱傷、第二度熱傷もしくは第三度熱傷、および／または熱傷、薬品熱傷または電気火傷である）など）；関節炎（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、または痛風など）；アレルギー；アレルギー性鼻炎；急性呼吸窮迫症候群；喘息；気管支炎；炎症性内臓疾患（過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、膵臓炎、または腹膜炎など）；あるいは自己免疫性疾患（硬皮症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、移植拒絶反応、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、または多発性硬化症など）である。別の実施形態では、本薬剤は、in vivoでJNKを阻害するのに有用である。
本発明の単一用量剤形は、患者への経口投与、粘膜投与（例えば、鼻腔内投与、舌下投与、膣内投与、口腔内投与、もしくは直腸内投与）、または非経口投与（例えば、皮下投与、静脈内投与、ボーラス注入、筋内投与、もしくは動脈内投与）、経皮投与(transdermal administration)または経皮的投与(transcutaneous administration)に好適である。剤形の例としては、これらに限定されるものではないが、錠剤;カプレット;カプセル、例えば、弾性のある軟性ゼラチンカプセル等のカプセル;カシェ剤;トローチ;ロゼンジ;分散物;坐剤;粉末;エアロゾル（例えば、鼻内噴霧剤または鼻吸入器）;ゲル剤;患者への経口投与または粘膜投与に好適な液体剤形、例えば懸濁液（水溶性または非水溶性の液体懸濁液、水中油滴型エマルジョン、または油中水滴型エマルジョン等）、溶液、およびエリキシル剤；患者への非経口投与に好適な液体剤形;および復元して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる殺菌済み固形物（例えば、結晶性固形物または非晶質固形物）が挙げられる。
本発明の剤形の組成、形状およびタイプは、それらの使用に応じて一般に変わる。例えば、疾患の急性期治療で用いられる剤形は、同一疾患の慢性治療で用いられる剤形に比べて、1種または複数のピラゾロアントロン誘導体を多量に含有し得る。同様に、非経口製剤では、同一疾患を治療するために用いられる経口製剤に比べて、ピラゾロアントロン誘導体の含有は少量であってよい。これらの方法および他の方法（この場合、本発明に包含されている特定の剤形は互いに異なる）は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
代表的な医薬組成物および剤形は、1種または複数の賦形剤を含む。好適な賦形剤は薬学分野の当業者は周知であり、好適な添加剤の例（これに限定するものではない）は本明細書に記載されている。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形へ添加に好適であるか否かについては、当技術分野で周知の種々の要因（例えば、これらに限定されるものではないが、剤形を患者に投与する方法）によって決まる。例えば、錠剤等の経口剤形は、非経口剤形での使用に適さない賦形剤を含有することができる。また特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の有効製剤によっても決まる。例えば、一部の有効製剤の分解は、ラクトース等の一部の添加剤によって、すなわち水に暴露された場合に促進され得る。第一級アミンまたは第二級アミンを含む有効成分は、促進されたかかる分解に特に影響を受けやすい。従って、本発明は、ラクトース、他の単糖類または二糖類がもし含まれていてもその量が微量である医薬組成物および剤形を包含する。本明細書では、「ラクトース非含有の」という用語は、ラクトースの含有量が、もし含まれていたとしても、有効成分の分解速度を実質的に促進させるのには不十分であることを意味する。
- 本発明のラクトース非含有組成物は、当技術分野では周知であって、例えば、米国薬局方(USP)25-NF20(2002)に列挙されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース非含有組成物は、有効成分、バインダー／充填剤、および製薬上適合し、かつ製薬上許容可能な量の滑剤を含む。好ましいラクトース非含有剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、α化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明の無水（水分5%未満）医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと、第一級アミンまたは第二級アミンを含む少なくとも1種の有効成分とを含む医薬組成物および剤形は、製造時、包装時、および／または保存時に水分および／または湿度との実質的な接触が想定される場合には、無水であるのが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製、保存されるべきである。従って、無水組成物は、好適な医薬品キットに入れることが可能な、水への暴露を防ぐことが知られている材料を用いて包装するのが好ましい。好適な包装の例としては、これらに限定されるものではないが、空気を通さない密閉箔、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
さらに本発明は、有効成分が分解する速度を遅くする1種または複数の化合物を含む、医薬組成物と剤形を包含する。かかる化合物（本明細書では「安定剤」と呼称する）としては、これらに限定されるものではないが、酸化防止剤（アスコルビン酸等）、pHバッファー、または塩バッファーが挙げられる。
剤形中のピラゾロアントロン誘導体の量は、これらに限定されるものではないが、患者に投与する経路等の要因によって異なり得る。しかしながら、本発明の典型的剤形は、約0.10mgから約3500mg、約1mgから約2500mg、約10mgから約500mg、約25mgから約250mg、約50mgから約100mgの量のピラゾロアントロン誘導体を含む。また典型的な剤形は、約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、500、750、1000、1500、2000、2500、3000、または3500mgの量のピラゾロアントロン誘導体を含む。特定の実施形態では、剤形は、約1、2、5、10、25、50、100、250、または500mgの量のピラゾロアントロン誘導体を含む。特定の実施形態では、剤形は、約5、10、25、または50mgの量のピラゾロアントロン誘導体を含む。
5.5.1. 経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬用組成物は、これらに限定されるものではないが、錠剤（例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル、および液剤（例えば、風味付けシロップ剤）等の個別の剤形として提供することができる。かかる剤形は所定量のピラゾロアントロン誘導体を含有しており、当業者に周知の製剤方法によって調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
本発明の典型的な経口剤形は、慣用の製薬配合技術に従って、ピラゾロアントロン誘導体を少なくとも1種の賦形剤との十分な混合で組み合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に関して所望する調製物の形態に応じて、種々の形態をとることができる。例えば、経口液剤またはエアロゾル剤形での使用に好適な賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤および着色剤が挙げられる。固形経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセルおよびカプレット)での使用に好適な賦形剤の例としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤が挙げられる。
錠剤とカプセルは、投与が容易なことから最も便利な経口剤形であるが、この場合、固形賦形剤が用いられる。所望するならば、標準の水性技術または非水性技術により錠剤をコーティングすることができる。かかる剤形は、任意の製剤方法によって調製することができる。一般に、医薬組成物および剤形は、ピラゾロアントロン誘導体を液体担体、微粉固体担体、またはその両方と均一に、かつ密に混合し、次いで、必要に応じて生成物を所望の形態に成形することによって調製する。
例えば、錠剤は圧縮またはモールディング(molding)によって調製することができる。圧縮錠剤は、場合により賦形剤を混合した粉末または顆粒などの非流動形態の有効成分を好適な機械で圧縮することによって調製することができる。湿製錠剤(molded tablet)は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより調製することができる。
本発明の経口剤形で使用可能な賦形剤の例としては、これらに限定されるものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤が挙げられる。医薬組成物および剤形での使用に好適な結合剤としては、これらに限定されるものではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム（アラビアゴム等）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208番、2906番、2910番)、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
微結晶セルロースの好適な形態は、これらに限定されるものではないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから購入可能)として販売されている物質、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の結合剤は、微結晶セルロース、およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物（AVICEL RC-581として販売されている）である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、AVICEL-PH-103、およびStarch 1500 LMが挙げられる。
本明細書に記載されている医薬組成物および剤形での使用に好適な充填剤の例としては、これらに限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒剤または粉末剤)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート(dextrate)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物の結合剤または充填剤は、一般には、医薬組成物または剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。
崩壊剤は、水溶性環境に暴露された際に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に用いられる。過剰の崩壊剤を含有している錠剤は保存中に崩壊するかもしれないが、崩壊剤の量が少なすぎる錠剤は、所望の速度で、あるいは所望の条件下で崩壊しない可能性がある。従って、有効成分の放出に悪影響を及ぼすような過剰量または過少量ではない十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固形経口剤形を成形すべきである。使用する崩壊剤の量は剤形の種類に応じて変えられるが、当業者には容易に認識されるであろう。典型的な医薬組成物は、崩壊剤を約0.5〜約15重量パーセント、好ましくは約1〜約5重量パーセント含む。
本発明の医薬組成物および剤形で使用な可能な崩壊剤は、これらに限定されるものではないが、寒天、アルギン酸類、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン(polacrilin)カリウム、ナトリウムスターチグリコレート、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物および剤形で使用可能な滑沢剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレート、寒天、およびそれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイド(syloid)シリカゲル(W. R. Grace Co. of Baltimore, MDの製造によるAEROSIL200)、合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa Co. of Plano, TXにより販売)、CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, MAによって販売されている発熱性二酸化ケイ素生成物)、およびそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、仮に用いる場合、典型的には、それらを混合する医薬組成物または剤形の約1重量パーセント未満の量で使用する。
本発明の好ましい固形経口剤形は、ピラゾロアントロン誘導体、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド性無水シリカ、およびゼラチンを含む。
5.5.2. 遅延放出製剤
JNK阻害剤は、当業者に周知の徐放性手段または送達器具によって投与することができる。一例としては、これらに限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、および第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載されているものが挙げられる。なお、これらの各特許は参照により本明細書に組み入れるものとする。かかる剤形は、所望の放出プロファイルを得るためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル剤、透析膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせ等を様々な割合で使用し、1種または複数のピラゾロアントロン誘導体を徐放または放出制御するために利用することができる。本明細書に記載されているものをはじめとする当業者に周知の好適な徐放製剤は、ピラゾロアントロン誘導体との併用にあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、放出制御に好適な錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレット等（これらに限定されるものでない）の経口投与に好適な単一用量剤形を包含する。
すべての放出制御剤には、放出非制御剤によって達成される薬物治療よりも優れた薬物治療に改善するという共通の目的を有している。理想的には、内科療法において最良設計の放出制御剤を使用することには、その症状を最短時間で治療または調節するよう用いられている薬物成分が最小限であるという特徴がある。放出制御剤の長所としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、および患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御剤を用いることによって作用の発現時間または他の特性、例えば薬剤の血中濃度等に影響を及ぼし、従って、副作用(例えば、悪影響)の発生に影響を及ぼし得る。
ほとんどの放出制御剤は、最初に、所望の治療効果を速やかに発生させる薬剤（ピラゾロアントロン誘導体）の量を放出し、徐々に、かつ継続的に、長期間にわたってこの治療効果または予防効果のレベルを維持する別の量の薬剤を放出するように設計されている。身体中の薬剤をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、身体から排泄される薬剤の量を補充する割合でその薬剤が剤形から放出されなければならない。有効成分の放出制御は、これらに限定されるものではないが、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物をはじめとする様々な条件によって刺激され得る。
5.5.3. 非経口剤形
非経口剤形は、これらに限定されるものではないが、皮下投与、静脈内投与（ボーラス注射を含む）、筋肉内投与、および動脈内投与をはじめとする、様々な経路によって患者に投与することができる。一般に、これらの投与は患者本来の不純物に対する防御系を通さないものであるので、非経口剤形は、殺菌されているか、あるいは患者に投与する前に殺菌可能なものであるのが好ましい。非経口剤形の例としては、これらに限定されるものではないが、注射用溶液、注射用の製薬上許容可能なビヒクル中に溶解または懸濁可能な乾燥製剤、注射用懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の非経口剤形を提供するのに使用可能な好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、これらに限定されるものではないが、注射用水USP；水溶性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、生食注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロースおよび生食注射液、および乳酸加ゲル液；水混和性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。
本明細書に記載されている1種または複数の有効成分の溶解性を高める化合物もまた、本発明の非経口剤形に加えることができる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体の使用によりピラゾロアントロン誘導体の溶解性を高めることができる。例えば、米国特許第5,134,127号（この特許は参照により本明細書に組み入れるものとする）を参照されたい。
5.5.4. 局所剤形および粘膜剤形
本発明の局所剤形および粘膜剤形としては、これらに限定されるものではないが、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液または当業者に周知の他の剤形が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980および1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口内洗浄液として、または経口ゲル剤として製剤化することができる。
本発明に包含されている局所剤形および粘膜剤形を提供するのに使用可能な好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）ならびに他の原料は製薬分野の当業者には周知であり、所与の医薬組成物または剤形を適用する特定組織によって決まる。この事実を念頭に置いた場合、典型的な賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、溶液、エマルジョンまたはゲル剤形成用の水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびこれらの混合物が挙げられる。これらは無毒であって、かつ製薬上許容可能である。所望の場合、モイスチャライザーまたは湿潤剤もまた医薬組成物および剤形に添加することができる。かかる追加成分の例は当技術分野で周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980および1990)を参照されたい。
また、医薬組成物または剤形のpH値を調整して、1種または複数の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性を調整して送達を改善することができる。また、ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物または剤形に添加して、送達が改善されるように1種または複数の有効成分の親水性または親油性を有利に変更することができる。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達増強剤または浸透促進剤として有用である。さらに、本有効成分の種々の塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性を調節することができる。
5.5.5. キット
一般には、本発明の有効成分は、患者に同時に、または同一の投与経路により投与されないことが望ましい。従って、本発明は、医師によって用いられる場合に、患者への適当量の有効成分の投与を簡素化することができるキットを包含する。
本発明の一般的なキットは、ピラゾロアントロン誘導体またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは包接化合物の剤形を含む。さらに本発明が包含するキットは、追加有効成分を含み得る。追加有効成分の例としては、これらに限定されるものではないが、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗高血圧剤、不安緩解剤、カルシウム拮抗薬、筋弛緩剤、非麻薬鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、コルチコステロイド、または本明細書に記載されている他の治療薬（4.2節を参照されたい）が挙げられる。
さらに本発明のキットは、有効成分を投与するのに使用する器具を含む。かかる器具の例としては、これらに限定されるものではないが、注射器、ドリップバッグ、貼付剤および吸入器が挙げられる。
さらに本発明のキットには、1種または複数のピラゾロアントロン誘導体を投与するのに使用可能な製薬上許容可能なビヒクルが含まれる。例えば、ピラゾロアントロン誘導体を非経口投与において復元する必要がある固形剤形で提供する場合、キットには、ピラゾロアントロン誘導体を溶解させて非経口投与に好適な粒子非含有滅菌溶液を形成し得る、好適なビヒクルの密閉容器を含めることができる。製薬上許容可能なビヒクルの例としては、これらに限定されるものではないが、注射用水USP；水溶性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、生食注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロースおよび生食注射液、および乳酸加ゲル液；水混和性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；および非水性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。
以下の実施例は例示目的で示すものであり、これに限定するものではない。
6.1. 実施例
実施例1
代表的化合物の合成
Figure 2006521395
A. アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン（「化合物1」）
Figure 2006521395
無水ヒドラジンを10mLピリジン中の2-クロロアントラキノン(Aldrich)溶液に添加し、この混合物を16時間100℃にて加熱する。この混合物を冷却し、溶媒を真空内で蒸発させる。残留物を加熱した6N HCl中にとり、固形物を濾過により回収する。シリカゲル上の粗製物のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄色固形物としてアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン（「化合物1」）を得る。
化合物1の溶解性が限られているため、最初に化合物1を可溶性の高い中間体（対応する酢酸塩など）へ誘導体化し、中間体を再結晶させ、次いで、中間体を変換することによって同様の精製を行い、精製化合物１を収率良く得ることができる。より詳しくは、酢酸(700mL)中のピラゾロアントロン(9.67g、43.9mmol)溶液に無水酢酸(12.4mL、132mmol)を添加する。この溶液を80℃にて5時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。16時間後、反応物を2時間0℃まで冷却する。次いで、この反応物を濾過し、N-アセチルピラゾロアントロン中間体を得る。この中間体を酢酸中で再結晶化し、純粋な中間体(5.96g、52%)を得る。1H NMR(CDCL3) δ 10.6 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.96-7.87(m, 2H), 7.78 (t, 1H), 2.83 (s, 3H); ES-MS (m/z) 263[M+1]+。メタノール(600mL)に溶解したこの純粋な中間体(5.96g、23mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム(60mL)を添加する。この反応物を室温にて16時間撹拌し、次いで濾過し、真空オーブン中で乾燥させる。2回目の結晶生成物を回収し、98%以上の純度で合計4.8gの化合物1を得る。ES-MS (m/z) 221 [M+I]+。
B. 5-クロロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
この化合物は、同様の方法で、1,4-ジクロロアントラキノン(市販品)から調製することができる。
C. 7-クロロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
この化合物は、同様の方法で、1,5-ジクロロアントラキノン(市販品)から調製することができる。
D. 5-ニトロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
この化合物は、1,4-ジニトロアントラキノン(Krapcho, A.P.; Avery, K. L., Jr. J. Org.Chem. 55, 5562-4, 1990)から調製することができる。
E. 7-ニトロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
この化合物は、同様の方法で、1-クロロアントラキノン(市販品)から調製することができる。
F. 5-ベンジルオキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
この化合物は、同様の方法で、1-ニトロ-4-ベンジルオキシアントラキノンから調製することができる。この出発原料は以下のように調製することができる。ジメチルホルムアミド中の1-ニトロ-4-ヒドロキシアントラキノン(Aldrich)および炭酸カリウムに臭化ベンジルを添加し、この混合物を16時間撹拌する。水を添加し、酢酸エチルでこの混合物を抽出する(×2)。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水、1N塩酸、および食塩水で続けて洗浄し、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し、1-ニトロ-4-ベンジルオキシアントラキノンを得る。
G. 7-ベンジルオキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
この化合物は、同様の方法で、1-ニトロ-5-ベンジルオキシアントラキノンから調製することができる。この出発原料は、Reubke、HohmannおよびBienの独国特許第DE 2254199号に記載されているようにして調製することができる。
H. 5-(アセチルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、同様の方法で、4-アセチルアミノ-1-クロロアントラキノンから調製することができる。この出発原料は、以下のように調製することができる。4-アミノ-1-クロロアントラキノンをピリジン中にとり、無水酢酸で処理する。この混合物を1時間撹拌し、水中に注ぐ。固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空内で乾燥して4-アセチルアミノ-1-クロロアントラキノンを無色の固形物として得る。
実施例2
代表的化合物の合成
Figure 2006521395
A. 5-(ジメチルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
ピリジン中の5-クロロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン(実施例1-B)とジメチルアミンの混合物を100℃にて16時間加熱する。この混合物を冷却し、蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し、所望の化合物を黄色固形物として得る。
B. 5-(1-ピペリジニル)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、アミンとしてピペリジンを用いて、同様の方法で調製することができる。
C. 5-(1-モルホリニル)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、アミンとしてモルホリンを用いて、同様の方法で調製することができる。
D. 5-(ベンジルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、アミンとしてベンジルアミンを用いて、同様の方法で調製することができる。
E. 5-｛(4-ピリジルメチル)アミノ｝アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、アミンとして4-ピリジルメチルアミンを用いて、同様の方法で調製することができる。
F. 5-{2-(1-ピペリジニル)エチルアミノ}アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、アミンとして2-(1-ピペリジル)エチルアミンを用いて、同様の方法で調製することができる。
実施例3
代表的化合物の合成
Figure 2006521395
A. 7-(ジメチルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
ピリジン中の6-クロロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン(実施例1C)とジメチルアミンの混合物を100℃にて16時間加熱する。この混合物を冷却し、蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより、所望の化合物を黄色固形物として得る。
B. 5-(1-ピペリジニル)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、アミンとしてピペリジンを用いて、同様の方法で調製することができる。
C. 5-(1-モルホリニル)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、アミンとしてモルホリンを用いて、同様の方法で調製することができる。
D. 5-(ベンジルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、アミンとしてベンジルアミンを用いて、同様の方法で調製することができる。
E. 5-{(4-ピリジルメチル)アミノ]アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、アミンとして4-ピリジルメチルアミンを用いて、同様の方法で調製することができる。
F. 5-{2-(1-ピペリジニル)エチルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、アミンとして2-(1-ピペリジニル)エチルアミンを用いて、同様の方法で調製することができる。
実施例4
代表的化合物の合成
Figure 2006521395
A. 5-(ベンゾイルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
0℃で塩化メチレン中の2-(メトキシエトキシメチル)-5-アミノアントラ[1,9cd]ピラゾール-6-(2H)オンとトリエチルアミンの溶液に、塩化ベンゾイルを添加する。この混合物を16時間撹拌し、水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出する（×2）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、蒸発乾固させる。次いで、この粗製反応混合物を6N塩酸水溶液中にとり、80℃にて4時間加熱する。冷却後、この混合物を酢酸エチルで抽出し（×2）、食塩水で洗浄し、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し、所望のアミドを黄色固形物として得る。
出発原料は以下のように調製する。テトラヒドロフラン中の5-ニトロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン(実施例1-D)の冷却(0℃)溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを添加し、この混合物を0℃にて30分間撹拌する。MEM塩化物を添加し、この化合物を室温にて16時間撹拌する。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出する(×2）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水、1N塩酸、および食塩水で洗浄し、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し、2-MEM-5-ニトロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オンを油状物として得る。
エタノール中の2-MEM-5-ニトロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オンと活性炭上のパラジウム(10%)とを1気圧の水素下に置き、この混合物を6時間撹拌する。触媒はセライト上で濾過し、濾液を蒸発乾固させて2-(メトキシエトキシメチル)-5-アミノアントラ[1,9cd]ピラゾール-6-(2H)オンを得る。これはそれ以上精製を行なうことなく用いる。
B. 5-(イソニコチニルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
この化合物は、酸塩化物として塩化イソニコチノイルを用いて、同様の方法で調製することができる。
C. 5-(ニコチニルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、酸塩化物として塩化ニコチノイルを用いて、同様の方法で調製することができる。
D. 5-(2-チオフェンカルボニルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、酸塩化物として2-チオフェンカルボン酸を用いて、同様の方法で調製することができる。
E. 5-(3-メチルブチリルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、酸塩化物として塩化イソペンタノイルを用いて、同様の方法で調製することができる。
F. 5-(3-メタンスルホニルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、塩化スルホニルとして塩化メタンスルホニルを用いて、同様の方法で調製することができる。
G. 5-(3-ベンゼンスルホニルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、塩化スルホニルとして塩化ベンゼンスルホニルを用いて、同様の方法で調製することができる。
実施例5
代表的化合物の合成
Figure 2006521395
A. 7-(ベンゾイルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
塩化ベンゾイルを、0℃で塩化メチレン中の2-(メトキシエトキシメチル)-7-アミノアントラ[1,9cd]ピラゾール-6-(2H)オンとトリエチルアミンの溶液に添加した。この混合物を16時間撹拌し、水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出する（×2）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、蒸発乾固させる。次いで、この粗製反応混合物を6Nの塩酸水溶液にとり、80℃にて4時間加熱する。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し（×2）、食塩水で洗浄し、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し、黄色固形物として所望のアミドを得る。
出発原料は以下のように調製する。テトラヒドロフラン中の7-ニトロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン(実施例1-E)の冷却(0℃)溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジドを添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌する。MEM塩化物を添加し、その混合物を室温にて16時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（×2）。合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液、水、1N 塩酸、および食塩水で洗浄し、蒸発乾固する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し、油状物として2-MEM-7-ニトロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オンを得る。
エタノール中の2-MEM-5-ニトロアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オンと活性炭上のパラジウム(10%)とを水素1気圧下に置き、その混合物を6時間撹拌する。触媒はセライト上で濾過し、濾液を蒸発乾固し、2-(メトキシエトキシメチル)-7-アミノアントラ[1,9cd]ピラゾール-6-(2H)オンを得る。これは、それ以上精製を行なうことなく用いられる。
B. 7-(イソニコチニルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、酸塩化物として塩化イソニコチノイルを用いて、同様の方法により調製することができる。
C. 7-(ニコチニルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、酸塩化物として塩化ニコチノイルを用いて、同様の方法により調製することができる。
D. 5-(2-チオフェンカルボニルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、酸塩化物として2-チオフェンカルボン酸クロライドを用いて、同様の方法により調製することができる。
E. 7-(3-メチルブチリルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、酸塩化物として塩化イソペンタノイルを用いて、同様の方法により調製することができる。
F. 7-(3-メタンスルホニルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、塩化スルホニルとして塩化メタンスルホニルを用いて、同様の方法により調製することができる。
G. 7-(3-ベンゼンスルホニルアミノ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、塩化スルホニルとして塩化ベンゼンスルホニルを用いて、同様の方法により調製することができる。
実施例6
代表的化合物の合成
Figure 2006521395
A. 5-(3-メチルブチルオキシ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
ジメチルホルムアミド中の3-(2-メトキシエトキシメチル)5-ヒドロキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オンと炭酸カリウムの混合物に臭化イソペンチルを添加する。この混合物を16時間撹拌した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル(×2)で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水、1N塩酸、および食塩水で洗浄し、蒸発乾固する。残留物を6N塩酸中にとり、80℃にて4時間加熱する。冷却後、この混合物を酢酸エチル(×2)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、蒸発乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色固形物として得る。
出発原料を以下のように調製する。ナトリウムヘキサメチルジシラジドをテトラヒドロフラン中の5-ベンジルオキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン(実施例1-F)の冷却(0℃)溶液に添加し、この混合物を0℃にて30分間撹拌する。MEM塩化物を添加し、この混合物を室温にて16時間撹拌する。水を添加し、この混合物を酢酸エチル(×2)で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水、1N 塩酸、および食塩水で洗浄し、蒸発乾固する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し、油状物として2-MEM-5-ベンジルオキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オンを得る。
エタノール中の2-MEM-5-ベンジルオキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オンと活性炭上のパラジウム(10%)とを水素1気圧下に置き、その混合物を6時間撹拌する。触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発乾固し、2-(2-メトキシエトキシメチル)-5-ヒドロキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6-(2H)オンを得る。これは、それ以上精製することなく用いる。
B. 5-(4-ピリジルメトキシ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、ハロゲン化アルキルとしてクロロメチル-4-ピリジンを用いて、同様の方法で調製することができる。
C. 5-(3-ピリジルメトキシ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、ハロゲン化アルキルとしてクロロメチル-3-ピリジンを用いて、同様の方法で調製することができる。
D. 5-(2-メトキシエトキシ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、ハロゲン化アルキルとして2-メトキシエチルブロマイドを用いて、同様の方法で調製することができる。
E. 5-(2-ジメチルアミノエトキシ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、ハロゲン化アルキルとして2-ジメチルアミノエチルクロライドを用いて、同様の方法で調製することができる。
実施例7
代表的化合物の合成
Figure 2006521395
A. 7-(3-メチルブチルオキシ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
臭化イソペンチルを、ジメチルホルムアミド中の3-(2-メトキシエトキシメチル)-7-ヒドロキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オンと炭酸カリウムの混合物に室温にて添加する。16時間この混合物を撹拌した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する(×2)。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水、1N塩酸、および食塩水で洗浄し、蒸発乾固する。残留物を6N塩酸中にとり、80℃にて4時間加熱する。冷却後、この混合物を酢酸エチルで抽出し(×2)、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、蒸発乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として表題の化合物を得る。
出発原料は以下のように調製する。ナトリウムヘキサメチルジシラジドを、テトラヒドロフラン中の7-ベンジルオキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン(実施例1-F)の冷却(0℃)溶液に添加し、この混合物を0℃にて30分間撹拌する。MEM塩化物を添加し、この混合物を室温にて16時間撹拌する。水を添加し、この混合物を酢酸エチル(×2)で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水、1N塩酸、および食塩水で洗浄し、蒸発乾固する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離し、油状物として2-MEM-7-ベンジルオキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オンを得る。
エタノール中の2-MEM-7-ベンジルオキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オンと活性炭上のパラジウム(10%)とを水素1気圧下に置き、その混合物を6時間撹拌する。触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発乾固し、2-(2-メトキシエトキシメチル)-7-ヒドロキシアントラ[1,9cd]ピラゾール-6-(2H)オンを得る。これは、それ以上精製することなく用いる。
B. 7-(4-ピリジルメトキシ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、ハロゲン化アルキルとしてクロロメチル-4-ピリジンを用いて、同様の方法で調製することができる。
C. 7-(3-ピリジルメトキシ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、ハロゲン化アルキルとしてクロロメチル-3-ピリジンを用いて、同様の方法で調製することができる。
D. 7-(2-メトキシエトキシ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、ハロゲン化アルキルとして2-メトキシエチルブロマイドを用いて、同様の方法で調製することができる。
E. 7-(2-ジメチルアミノエトキシ)アントラ[1,9cd]ピラゾール-6(2H)-オン
Figure 2006521395
本化合物は、ハロゲン化アルキルとして2-ジメチルアミノエチルクロライドを用いて、同様の方法で調製することができる。
実施例8
代表的化合物の活性
本発明の化合物は、下記の手順に従って、その活性を分析することができる。
JNKアッセイ
20％DMSO/80％希釈バッファー（20mMのHEPES(pH7.6)、0.1mMのEDTA、2.5mMの塩化マグネシウム、0.004％のTriton x100、2μg/mLのロイペプチン、20mMのβ-グリセロールリン酸、0.1mMのバナジウム酸ナトリウム、および2mMのDTTの水溶液を含有）に溶解した試験化合物10μLに、同一の希釈バッファーに溶解した50〜200ngのHis6-JNK1、JNK2またはJNK3 30μLを添加する。得られた混合物を室温で30分間プレインキュベーションする。水に溶解した20mMのHEPES(pH7.6)、50mMの塩化ナトリウム、0.1mMのEDTA、24mMの塩化マグネシウム、1mMのDTT、25mMのPNPP、0.05％のTriton x100、11μMのATP、及び0.5μCiのγ-32PATPからなるアッセイバッファー中の10μgのGST-c-Jun(1-79)60μLを添加し、室温で1時間反応させる。12.5％トリクロロ酢酸を150μL添加して、c-Junリン酸化反応を終了させる。30分後、沈澱物を濾板上で回収し、50μLのシンチレーション液で希釈し、計数器で定量する。c-junリン酸化を対照値の50％に低減させる試験化合物の濃度として、IC50値を算出する。本発明の好ましい化合物は、本アッセイにおいて、0.01〜10μMの範囲のIC50値を示す。この目的において、本発明の好ましい化合物は化合物1であるが、この本アッセイによるIC50は、JNK1およびJNK2に関しては0.11μM、JNK3に関しては0.15μMである。
JNKに関する選択性
また化合物1に関し、以下のプロテインキナーゼに対するその阻害活性について、当業者に周知の方法でアッセイした（例えば、Protein Phosphorlation, Sefton & Hunter編集、Academic Press, pp.97-367, 1998を参照されたい）。
酵素 IC50
p38-2 ＞30,000 nM
ERK 1 ＞30,000 nM
MEKK 1 ＞30,000 nM
IKK 1 ＞30,000 nM
IKK 2 ＞30,000 nM
PKA ＞30,000 nM
PKC ＞10,000 nM
EGF-TK ＞10,000 nM
Jurkat T細胞のIL-2産生アッセイ
Jurkat T細胞(クローンE6-1)を、American Tissue Culture Collectionから購入し、10％ウシ胎仔血清(Hyclone)およびペニシリン/ストレプトマイシンを加えた2mMのL-グルタミン(Mediatech)を含有するRPMI 1640からなる増殖培地中で保持する。全ての細胞を、95％の空気および5％のCO2の中で、37℃にて培養する。細胞を、0.2×106細胞/ウェルの密度で200μLの培地に播種する。化合物のストック(20mM)を増殖培地中で希釈し、25μL容積の10倍濃厚溶液として各ウェルに添加し、混合し、細胞と一緒に30分間プレインキュベーションする。全てのサンプルにおいて、化合物ビヒクル(ジメチルスルホキシド)は最終濃度0.5％で維持する。30分後、細胞をPMA(ホルボールミリステートアセテート；最終濃度50ng/mL)およびPHA(フィトヘマグルチニン；最終濃度2μg/mL)で活性化する。PMAおよびPHAは、増殖培地で調製した10倍濃厚溶液として、25μL/ウェルの容積で添加する。細胞のプレートを10時間培養する。細胞を遠心分離によりペレット化し、培地を除去し、-20℃で保存する。培地のアリコートを、製造業者(Endogen)による取り扱い指示に従って、IL-2の存在に関してサンドウィッチELISA法により分析する。IL-2の産生を対照値の50％に低減させる試験化合物の濃度として、IC50値を算出する。本発明の好ましい化合物は、本アッセイにおいて、0.1〜30μMの範囲のIC50値を示す。図1は、本手順に従った化合物1によるJurkat T細胞におけるIL-2の用量依存性阻害を示し、IC50は5μMであった。
マウスin vivo LPS誘導TNF-α産生アッセイ
非断食マウスを少なくとも7日間順化させる。4〜6匹の雌BALB/cまたはCD-1マウス（Charlese River Laboratoriesから入手した8〜10週齢のマウス）の群に、0.5mg/kgのBacto LPS(大腸菌(E. Coli)055:B5(Difco Labs)由来)を注射する15〜180分前に、静注または経口投与により試験化合物で前処理する。LPSを投与して90分後に腹部大静脈から採血し、Microtainer血清分離管中、室温にて30分間、凝固化させる。遠心分離で分離した後、血清を-80℃にて凍結保存する。溶かして希釈した試料(1:10〜1:20)についてマウスTNFアルファキット(Biosource International)を用いてELISAを行なう。ED50値は、TNF-α産生を対照値の50%に低減させる試験化合物の用量として算出する。本発明の好ましい化合物は、このアッセイにおいて、1〜30mg/kgの範囲のED50値を有する。図2は、15および30mg/kgの静脈注射(I.V.)、ならびに7.5、15および30mg/kgの経口投与(P.O.)により投与された化合物1の利用についての実験結果を示す。ビヒクル単独（生理食塩水中のPEG-400、プロピレングリコール、クレモホル(cremophor)EL、およびエタノール、「PPCES」）および酢酸デキサメタゾン-21(「DEX」)(1mg/kg P.O.)は、対照として実施する(n=6、*=p0.01)。化合物1をLPS投与の15分前に投与し、LPS後90分に採血する。
ラット炎症肺における白血球漸増の阻害
過去にオボアルブミン(OA)注射により感作されているBrown Norway系統ラットにオボアルブミンをエアロゾル投与した場合、肺で好酸球とTリンパ球が増加する白血球浸潤の生成を特徴とする、アレルギー性気道炎症が発症する(Richardsら、Am. J. Physiol, 271: 2 Pt 1, L267-76,1996を参照されたい)。エアロゾルによるオボアルブミン投与に先立って、3日間、化合物1を30mg/kg b.i.d.の用量で皮下注射により投与した。細胞数は気管支肺胞洗浄の試料から取得した。その結果を図3に示す(V＝PPCESビヒクル)。
ラットin vivoアジュバント関節炎
0日目に完全フロインドアジュバントで雄Lewis系統ラットを免疫化し、関節破壊と足の腫脹を特徴とする侵襲性関節炎を誘発した。第8日〜第20日まで、化合物1を1日1回皮下投与した。足の腫脹は、水置換体積変動測定法によって測定した（図4Aを参照されたい；＊＝p＜0．01）。右後方の足のレントゲン写真をとり、半定量的スコアリング系を用いて、骨変化を評価した：鉱物質消失(0-2+)、踵骨浸食(0-1+)、および異所性骨形成(0-1+)、最大可能スコア＝6（図4Bを参照されたい）。AP-1の活性化（図4Cを参照されたい）は、電気泳動移動度シフトアッセイ(EMSA)でDNA結合活性により測定した(Ausubelら, Short Protocols in Molecular Biology, 第2版, John Wiley & Sons Publisher, New York, 1992)。マトリックスメタロプロテイナーゼ-13発現(図4Dを参照)は、MMP-13mRNAのノーザンブロット解析によって測定した(Ausebelら、前掲)(さらに、Winterら, Arthritis and Rheumatism 9 (3): 394-404,1966 ; Weichmanら, Pharmacological Methods in the Control of Inflammation, ChangおよびLewis編集, Alan R. Liss, Inc. , Publ., New York, 1989も参照されたい)。
カイニン酸誘発発作応答
尾部静脈カテーテルによって雄CDラットに10mg/kgで化合物1を静脈内投与した。30mg/kgの皮下注射をこの後すぐに続けて行なった。ビヒクルの対照は、同じ注射体積のPPCESビヒクルを単独投与した。30分後、動物に、生理食塩液に溶解したカイニン酸を1mg/kg腹腔内注射した。この用量のカイニン酸は、ラットにおいて発作症候群を誘発することがすでに報告されている(Majら, Eur. J. Pharm. 359: 27-32,1992)。カイニン酸を注射した後、発作挙動を4時間モニターした。図5に示すとおり、挙動は、次の累積的スコアリング系に基づいて評価した：1 pt.＝運動の停止；2 pts.＝頭部および頚部にミオクローヌス反射（中位）；3 pts.＝片側前肢の間代性活性または両側前肢の間代性活性；4 pts.＝全身間代性痙攣；5 pts.＝間代性強直発作；6 pts.＝てんかん重積症（さらには、MathisおよびUngerer, Exp. Brain Res. 88: 277-282, 1992; Rongら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 : 9897-9902, 1999 ; Yangら, Nature 389: 865-870, 1997も参照されたい）。
本明細書において、本発明の特定の実施態様について例示を目的として記載してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更が行なわれ得ることは理解されよう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲を除き、限定されるものではない。
4. 図面の簡単な説明
本発明の代表的な化合物がJurkat T細胞においてIL-2を阻害する能力を示す。 本発明の代表的な化合物が内毒素ショックのマウスモデルにおいてTNF-αを阻害する能力を示す。 本発明の代表的な化合物が炎症を起こした肺のラットモデルにおいて白血球漸増を阻害する能力を示す。 本発明の代表的な化合物が、アジュバント関節炎のラットモデルにおいて、足の腫脹（図4A）を阻害する能力を示す。 本発明の代表的な化合物が、アジュバント関節炎のラットモデルにおいて、関節破壊（図4B）を阻害する能力を示す。 本発明の代表的な化合物が、アジュバント関節炎のラットモデルにおいて、転写因子AP-1の活性化（図4C）を阻害する能力を示す。 本発明の代表的な化合物が、アジュバント関節炎のラットモデルにおいて、MMP-13の発現（図4D）を阻害する能力を示す。 本発明の代表的な化合物が、カイニン酸誘発性発作応答を低減する能力を示す。

Claims (15)

  1. 炎症性疾患を治療または予防する薬剤の製造に、次の構造：
    Figure 2006521395
     （式中、
    R1およびR2は不在であるか、または存在し、かつ独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノアルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、または式(a)(b)(c)もしくは(d)：
    Figure 2006521395
     （式中、
    R3およびR4は、一緒になって、アルキリデンまたはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、あるいは、R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよく、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアミノ、またはアルコキシ（モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ）を表し；
    R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、またはシクロアルキルアルキルアミノを表す）
    によって表される基を表す）
    を有する化合物またはその製薬上許容可能な塩を使用する方法。
  2. 治療または予防することが、in vivoでJNKを阻害することを含む、請求項1に記載の方法。
  3. in vivoでJNKを阻害することが、in vivoでTNF-αを阻害することを含む、請求項2に記載の方法。
  4. 炎症性疾患がII型糖尿病または肥満である、請求項1に記載の方法。
  5. 炎症性疾患が、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、移植拒絶反応、内毒素ショック、乾癬、湿疹、皮膚炎、または多発性硬化症である、請求項1に記載の方法。
  6. 炎症性疾患が、遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、または薬剤投与関連肥満である、請求項1に記載の方法。
  7. 炎症性疾患が、I型糖尿病、尿崩症、真性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、インシュリン依存型糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾性(ketosis-prone)糖尿病、またはケトーシス抵抗性糖尿病である、請求項1に記載の方法。
  8. 炎症性疾患が、外耳炎、急性中耳炎、難聴、全身性紅斑性狼瘡、膵臓炎、腹膜炎、敗血症、アルコール誘発肝臓疾患もしくは毒素誘発肝臓疾患、硬化症、脂肪症、乏血-再潅流傷害、アレルギー性鼻炎、アレルギー、腎症、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、肺間質性線維症、肝臓線維症、腎線維症、創傷治癒、または火傷治癒である、請求項1に記載の方法。
  9. 化合物が、以下の構造：
    Figure 2006521395
     またはその製薬上許容可能な塩を有する、請求項1に記載の方法。
  10. 化合物が、以下の構造：
    Figure 2006521395
     またはその製薬上許容可能な塩のうちの1つを有する、請求項1に記載の方法。
  11. 化合物が、以下の構造：
    Figure 2006521395
     またはその製薬上許容可能な塩のうちの1つを有する、請求項1に記載の方法。
  12. 前記化合物または製薬上許容可能な塩において、R1およびR2が次式：
    Figure 2006521395
     である、請求項11に記載の方法。
  13. 前記化合物または製薬上許容可能な塩において、R1およびR2が次式：
    Figure 2006521395
     である、請求項11に記載の方法。
  14. 前記化合物または製薬上許容可能な塩において、R1およびR2が次式：
    Figure 2006521395
     である、請求項11に記載の方法。
  15. 前記化合物または製薬上許容可能な塩において、R1およびR2が次式：
    Figure 2006521395
     である、請求項11に記載の方法。
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