JP2006516547A5

JP2006516547A5 -

Info

Publication number: JP2006516547A5
Application number: JP2005500822A
Authority: JP
Filing date: 2003-08-01
Publication date: 2006-09-14

Description

発明の背景
どのような癌治療への新しいアプローチが将来的に存在するとしても、腫瘍および転移の生体分子レベルでの正確かつ特異的な非侵襲的診断は、最も重要なままであろう。正常細胞の悪性細胞への変換は、遺伝物質の変化に起因し、グルコース代謝の増加並びにアミノ酸取込みおよび代謝の増加などの、微妙だが根本的な代謝変化が生じる。代謝表現型におけるこれらの変化は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）またはＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影法）と組み合わせた放射性標識トレーサーを使用するインビボでの腫瘍の研究を可能にする。ＰＥＴと連結した同時取得（coincidence acquisition）は、ＳＰＥＣＴよりも良好な解像度と定量を可能にし、腫瘍の追跡および寸法決定に必要とされている。

本発明の適する前駆化合物は、芳香族性アミノ酸であるフェニルアラニンおよびチロシン、ヘテロ芳香族性のアザチロシン、またはアルキルアミノ酸であるアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびメチオニンの類似体である。芳香族性アミノ酸は、好ましくは、生化学的認識について４位（パラ）が立体的に妨げられないように、メチル、エチルなどの（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルにより２位（フェニル）または３位（ピリジル）で誘導体化されている。アルキルは、メタ−チロシンの芳香環の５位に存在することもできる。

Claims

一般式

式中、
Ｘはハロゲンであり；
ｍは０または１であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒは、ｎが０であるとき、チオエーテルまたはエーテルの酸素原子で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；そして、
Ｒは、ｎが１、２、３、４、５または６であるとき、置換芳香環またはヘテロ芳香環である、
を有する、診断において使用するためのハロゲン化アミノ酸類似体。
Ｒがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、三級ブチルまたはメチルチオエチルである、請求項１に記載の類似体。
Ｒが、フェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジルまたはヒドロキシピリジルである、請求項１に記載の類似体。
ハロゲンが放射性である、請求項１に記載の類似体。
ハロゲンが^１８Ｆである、請求項４に記載の類似体。
ハロゲンが^１２３Ｉである、請求項４に記載の類似体。
ハロゲンが非放射性である、請求項１に記載の類似体。
ハロゲンが^１９Ｆである、請求項７に記載の類似体。
類似体が、［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（２−フルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（３−フルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（４−フルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（２−フルオロエチル−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（３−フルオロエチル−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（４−フルオロエチル−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（３−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（５−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（６−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（３−フルオロエチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（４−フルオロエチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（５−フルオロエチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（６−フルオロエチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（２−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（５−フルオロメチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（６−フルオロメチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（２−フルオロエチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（５−フルオロエチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（６−フルオロエチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（３−フルオロメチル−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（３−フルオロエチル−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（３−フルオロメチル−６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（４−フルオロメチル−６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（３−フルオロエチル−６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識Ｌ,Ｄ−２−アミノ−３−（４−フルオロエチル−６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸；［^１８Ｆ］標識アラニン；［^１８Ｆ］標識バリン；［^１８Ｆ］標識ロイシン；［^１８Ｆ］標識イソロイシン；および［^１８Ｆ］標識メチオニンからなる群から選択される、請求項１に記載の類似体。
請求項１に記載の類似体、および賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
医薬組成物が、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）および機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の少なくとも１つにおけるトレーサーとして使用される、請求項１０に記載の医薬組成物。
癌診断用医薬組成物の製造における、請求項１に記載の類似体の使用。
診断が、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）および機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の少なくとも１つを含む、請求項１２に記載の類似体の使用。
腫瘍および／または転移の存在に関する患者の診断方法であって、
診断的有効量の請求項１に記載の類似体を患者の身体に投与すること；および、
患者の身体における類似体の局在を可視化すること、
を含む、方法。
可視化が、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）および機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の少なくとも１つを含む、請求項１４に記載の方法。
一般式

式中、
Ｘは、トシル、メシチル、トリフラートおよびハロゲンからなる群から選択される脱離基であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
ＮＨ_２およびＣＯＯＨは、保護されており；
Ｒは、ｎが０であるとき、チオエーテルまたはエーテルの酸素原子で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；そして、
Ｒは、ｎが１、２、３、４、５または６であるとき、置換芳香環またはヘテロ芳香環である、
を有する、請求項１に記載の類似体を製造するための前駆体。
ＣＯＯＨが、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルでエステル化されており、ＮＨ_２が、Ｎ−Ｂｏｃ、Ｎ−トリチルおよびｆ−ｍｏｃから選択される基により保護されている、請求項１６に記載の前駆体。
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、三級ブチルおよびメチルチオエチルエーテルからなる群から選択される、請求項１６に記載の前駆体。
Ｒが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、三級ブチルまたはメチルチオエチルエーテルである、請求項１６に記載の前駆体。
Ｒが、フェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジルまたはヒドロキシピリジルである、請求項１６に記載の前駆体。
Ｘが^１９Ｆまたは^１２３Ｉである、請求項１６に記載の前駆体。
請求項１に記載の類似体の製造方法であって、
一般式

式中、
Ｘは、トシル、メシチル、トリフラートおよびハロゲンからなる群から選択される脱離基であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
ＮＨ_２およびＣＯＯＨは、保護されており；
Ｒは、ｎが０であるとき、チオエーテルまたはエーテルの酸素原子で置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；そして、
Ｒは、ｎが１、２、３、４、５または６であるとき、置換芳香環またはヘテロ芳香環である、
を有する前駆体を用意すること；および、
前駆体の脱離基を放射性ハロゲンで置換すること、
を含む、方法。
置換が、放射性フッ素による、トシル、メシチルまたはトリフラートの脂肪族求核置換を含む、請求項２２に記載の方法。
脱離基がハロゲンであり、置換が、脱離基の放射性フッ素との交換を含む、請求項２２に記載の方法。