JP2006516542A

JP2006516542A - 血液循環の改善方法

Info

Publication number: JP2006516542A
Application number: JP2004562740A
Authority: JP
Inventors: アンケエシュペレスター; エックハルトシェーファー; フリッツザッハー; ホルガーキーゼヴェッター
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2002-12-31
Filing date: 2003-12-12
Publication date: 2006-07-06
Also published as: PT1581239E; BR0317895A; PL215868B1; CA2512147C; ATE545426T1; EP1581239A1; ES2382461T3; MXPA05007095A; DK1581239T3; RU2341280C2; SI1581239T1; RU2005124164A; PE20040932A1; AU2003290031A1; CA2512147A1; PL378344A1; WO2004058280A1; TW200501973A; EP1581239B1; EP1435242A1

Abstract

本発明は下肢の血液循環および/または酸素供給を増進するための方法に関し、ここで該方法は、赤ブドウ葉の水抽出物を含む効果的な量の医薬組成物または食用組成物をそれが必要なヒトに投与することを含む。

Description

発明の背景
1. 技術分野
本発明は下肢の血液循環および/または酸素供給の増進のための方法に関する。

2. 背景情報
慢性静脈不全(CVI)は進行性の疾患であり、特に治療を受けない場合、多くの患者において、浮腫、冠状静脈拡張(coronal phlebectasia)(ウィドマーステージ I)、色素沈着過渡、硬結、脂肪皮膚硬化症(lipodermatosclerosis)、白色萎縮症(white atrophy)(ウィドマーステージ II)、または足の静脈瘤潰瘍(varicose leg ulcers)(ウィドマーステージ III)へと進行する。通常、静脈のセグメントの詰まりまたは弁閉塞不全症に起因する深部静脈または表在静脈の慢性的血行動態障害は、下肢の足首の内側の領域における皮膚疾患へと進行する。皮膚の微小循環における血行動態障害は、慢性血液量過多および静脈高血圧症に関連する皮膚変化の主要な貢献因子であると考えられている(例えば、Fagrell B Vital microscopy and the pathophysiology of deep venous insufficiency. Int Angiol 1995;14:18-22.; Junger M, Klyscz T, Hahn M, Rassner G. Disturbed blood flow regulation in venous leg ulcers. Int J Microcirc 1996;16:259-265)。
容易に理解されるように、微小浮腫(micro-oedema)に囲まれた拡張・蛇行毛細血管などの臨床的意義を有する皮膚微小血管障害は、下肢における皮膚変化に関与し、そしてCVIの過程を決定する(Fagrell B, loc. cit. and Junger M et al., loc. cit.)。

静脈疾患におけるレーザードップラー法の応用は詳しく説明されている(例えば、Tulevski II, Ubbink DT, Jacobs MJHM. Red and green laser Doppler compared with capillary microscopy to assess skin microcirculation in the feet of healthy subjects. Microvasc Res 1999;58(2):83-88 and Bollinger A, Jager K, Junger M, Seifert H. The vascular laboratory: advances in non-invasive techniques. World J Surg 1988;12:724-731)。
機能的に異なる皮膚の層: より深部にある、主に体温調節層(thermoregulatory layer)および表面側にある栄養層(nutritive layer)の双方における微小循環を調べるために様々な手法が開発された。表在栄養層における微小循環障害は、栄養層(trophical)皮膚変化に最大限に関与する(Junger M et al., loc. cit. and Gschwandtner ME, Ambrozy E, Fasching S, Willfort A, Schneider B, Bohler K, et al. Microcirculation in venous ulcers and surrounding skin: findings with capillary microscopy and laser Doppler imager. Eur J Clin Invest 1999;29:708-716)。

英国特許GB 934,554は、ブドウ葉のアルコール抽出物を腹腔内投与することによってビタミン欠乏モルモットの血管抵抗を増進し得ることを開示する。
国際出願WO 01/28363は、赤ブドウ葉の水抽出物を用いて下肢の軽中度慢性静脈不全に関連する不快感を予防または緩和するための方法を開示する。

発明の要約
驚いたことに、赤ブドウ葉の水抽出物を経口投与することによって、CVI患者の顕著に冒された足の内果周辺部における微小循環および酸素供給を著しく改善し得ることが臨床試験において発見された。
従って、本発明は下肢の血液循環および/または酸素供給を増進するための方法に関し、ここで該方法は、赤ブドウ葉の水抽出物を含む効果的な量の医薬組成物または食用組成物をそれが必要なヒトに投与することを含む。

本発明のさらなる態様は、下肢の慢性静脈不全、慢性血液量過多、および/または静脈高血圧症、に関連する静脈血栓または微小血管炎症反応などの皮膚変化を予防するための方法であり、ここで該方法は、赤ブドウ葉の水抽出物を含む効果的な量の医薬組成物または食用組成物をそれが必要なヒトに投与することを含む。
さらには、本発明は、臨床的意義のない(clinically not relevant)慢性静脈不全(CVI)の初期段階からCVIステージI、II、またはIIIへの移行を予防するまたは遅延させる方法に関し、ここでこの方法は、赤ブドウ葉の水抽出物を含む効果的な量の医薬組成物または食用組成物をそれが必要なヒトに投与することを含む。

発明の詳細な説明
本発明の組成物は、好ましくは、赤ブドウ葉(folia vitis viniferae; Extractum Vitis viniferae e folium spissum et siccum)からの水抽出物から誘導されたハーブ成分、および許容される担体からなる。この抽出物は、フラボノ(ール)-グリコシド、-グルクロニド、およびフラボノイドを含み、ここでその主たる活性成分は、ケルセチン-3-O-β-D-グルクロニドおよびイソケルセチン(ケルセチン-3-O-β-グルコシド)である。それらの薬理作用の範囲はまだ完全には解明されていないが、インビトロ実験は、それらが抗酸化特性および抗炎症特性を有し、かつ、おそらくは毛細血管透過性を減らすことによってそれらが血小板凝集およびヒアルロニダーゼを阻害し、そして浮腫を軽減することを示す。臨床前のインビボ実験は抗炎症作用および毛細血管壁肥厚作用を明らかにした。

好ましい実施態様においては、前記組成物は経口投与に適した剤形、特に20から60％の赤ブドウ葉水抽出物と2-15％の高フラボノイド含有量からなる固形製剤、即ちカプセル剤または錠剤の剤形にある。他の好ましい剤形は、3から90％の抽出物を含む滴剤のものである。さらなる適切な投与剤形は、コート錠、シロップ剤などであり得る。最も好ましいのはカプセル剤およびフィルムコート錠である。

以上を考慮に入れて、本発明の主要な目的は、下肢の軽中度慢性静脈不全に関連する不快感を予防および緩和するための組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、下肢の軽中度慢性静脈不全に関連する不快感を予防および/または緩和するためのハーブ成分含有組成物を提供することであり、ここで該組成物は、該成分のハーブ由来治療特性を保つ管理工程に従って製造される。
本発明のさらなる目的は、下肢の軽中度慢性静脈不全に関連する不快感を予防および/または緩和する効果のある組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、下肢の軽中度慢性静脈不全に関連する不快感を予防および/または緩和するためのハーブ成分含有組成物を提供することであり、ここで該組成物は副作用がごく小さいか、または全くなく、従って体内消費しても安全である。

本発明の基本部分は、乾燥赤ブドウ葉から調製された水抽出物を含む経口投与用の組成物の調製である。該水抽出物は、生物学的に活性なフラボノイドを2から20％、好ましくは2から10％の高含有量で含むことを特徴とする。
本明細書のこの前後において、“それが必要なヒト”という用語は、臨床的意義のない慢性静脈不全(CVI)の初期段階、またはウィドマー(Widmer)に従って判断されたCVIステージIおよびIIを患うヒトを表す。概して、そのような患者は30〜80歳、好ましくは32〜76歳の高齢者であり、その平均年齢(±標準偏差)は55.2±7.7歳である。

本発明がより完全に理解されるように以下の実施例を示す。これらの実施例は本発明の実施態様を例示することを目的とするものであり、本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するものと解釈されるべきではない。
以下の実施例は例示であり、当業者に理解される通り、個別の組成物にとって必要なように特定の条件を変更することができる。以下の試験に使用される材料は、市販されているか、または当業者によって市販の材料から容易に調製されるかのいずれかである。

前記組成物の主成分は赤ブドウ葉(foliae vitis viniferae L.)の水抽出物である。抽出物を調製するための出発材料は、フラボノイドの含有量が最高条件に達した時点で収集された赤ブドウ葉である。通常、これはブドウの収穫期の前後のことである。葉は丁寧に乾燥し、そして押しつぶす(crushed)。抽出のために葉を好ましくは5から10mmの破片に切断する。高含有量のフラボノイドを得るために、抽出は高温、好ましくは60℃から80℃の範囲の温度で少なくとも6時間から最高で10時間にわたって行われる。好ましい方法は、完全抽出(exhaustive percolation)の方法である。

抽出の過程で得られるいわゆる液体抽出物は、液体製剤の調製に直接使用してもよい。より高濃度の抽出物を得るために、好ましくは少なくとも溶剤の一部を適切なエバポレーターを使用して取り除く。この工程で得られる濃い抽出物も同様に液体製剤の製造に直接使用してもよい。
固形製剤を調製するために、例えば減圧乾燥オーブンまたは減圧乾燥コンベヤを使用して前記濃い抽出物を乾燥させる。乾燥の際に担体または賦形剤を加えて抽出物のさらなる加工を促進してもよい。そのような担体または賦形剤は、二酸化ケイ素、マルトデキストリン、グルコースシロップ、セルロースなどであり得る。

経口投与のための組成物は食品産業または医薬産業のおいて採用される通常の技術を使用して製造される。好ましい投与製剤は、コート錠を含む錠剤またはカプセル剤である。しかし、液体製剤、好ましくは滴剤を選択してもよい。
最も好ましいのは、300から500mg、好ましくは320から400mg、特に約360mgの乾燥赤ブドウ葉水抽出物(4-6 : 1)(extractum vitis viniferae foliae aquosum siccum)および以下の賦形剤を含むフィルムコート錠である:
ヒプロメロース、トリステアリン酸グリセリル、二酸化チタン(E 171)、タルク、赤酸化鉄(E 172)、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム(無水)、コロイダルシリカ(無水)、ステアリン酸マグネシウム。
これらのフィルムコート錠剤を、以下“AS 195”の記号で表す。

下肢の血液循環および/または酸素供給を増進するために、この組成物は80から1000mg、好ましくは300-800mg、特に350-750mgの抽出物に対応する服用量で毎日服用すべきである。抽出物の総量を1日に1個から3個のカプセル剤または錠剤(または液体製剤による同等量)に分割してもよい。1日の服用量は、好ましくは朝に、一度に服用すべきである。
6週間以内の継続的使用によって症状の目覚しい改善を期待することができる。より長い使用によって最適の効果が持続または増幅される。

方法
参加者
診断が確証され、かつ少なくとも1年間症状のある、ウィドマーに従ってCVI IまたはCVIであると判断された18歳以上の男性および女性患者を登録した。医学的意義のある(Medically relevant)合併症があってはならない。最初の試験の前の4週間以内にCVI症状を緩和するために薬剤を使用した患者、または、8日以内にテオフィリン、利尿薬、強心配糖体、ACE阻害薬、またはカルシウム拮抗薬で治療された患者は登録されなかった。試験の参加期間中、静脈不全のための圧縮包帯または併用療法は禁止された。

計画および手順
二重盲検無作為化プラセボ対照交差比較試験を、Helsinki and the International Conference of Harmonisation of Good Clinical Practiceの発表の原理に従って実施した。
各患者は試験に17週間参加した: 1週間のウォッシュアウト(プラセボ-治療)、6週間の治療期間(第1群はAS 195で開始、第2群はプラセボで開始)、4週間のウォッシュアウト(プラセボ-治療)、そして2回目の6週間の治療期間(第1群はプラセボで再開、第2群は再開)。
AS 195 (360mgの乾燥赤ブドウ葉抽出物を含むフィルムコート錠)またはプラセボ錠は、無作為化計画に従って単一製剤として朝に服用された。両錠剤は、大きさ、形、重量、内部の見た目、および味に関して同一であった。

レーザードップラーフローメトリーについて、機器はLMTB社(ドイツ・ベルリン)により提供された(例えば、Doerschel K, Mueller G. Velocity resolved laser Doppler flow measurement in skin. Lasermedizin 1996;12:163-171.)。この機器は785nmのレーザー周波数を使用するコンピューター利用型可動式装置である。より病に冒された足の足首の内側の3.5cm遠位にレーザープローブを固定した。室温への順応のために30分間座った後、立った状態で10分間経過後に測定を開始した(測定点256、測定所要時間: およそ0.4秒)。後方散乱光は、0.2〜37.2kHzの周波数の領域で2つのダイオードにより回収された。高速フーリエ変換を使用してデータを処理した。最後に、アウトプットは網状静脈叢(reticular venous plexus)の中の血管(より大きい主に体温調節性血管(thermoregulative vessels)、直径30μm超)については0.2〜10.0kHzの周波数の領域に、そして乳頭下静脈叢の中の毛細血管(表在の、小さい、栄養性血管(nutritive vessels)、直径6から30μm)については10.1〜37.2kHzの周波数の領域にあった。

貴金属陰極および銀/塩化銀陽極を含む改良型クラーク型ポーラログラフ電極(TCM 3、Radiometer Copenhagen、デンマークBronshoj)を使用して経皮酸素分圧(tcPO2)を測定した。陽極に隣接する過熱体が皮膚温度を43℃に保った。この温度においては、細動脈は最大限に拡張しており、tcPO2は動脈血のPO2に近い(例えば、Bollinger A, Jager K, Junger M, Seifert H. The vascular laboratory: advances in non-invasive techniques. World J Surg 1988;12:724-731.)。
生理食塩水で満たされた接着性リング器具によって、レーザードップラープローブの3.5cm前側面で、電極を皮膚表面に付着させた。室温への順応のために30分間座った後、立った状態で10分間経過後に測定を開始した。測定はおよそ15分間続いた。tcPO₂の値はミリメートル水銀柱(mmHg)で表される。CVIでない患者の足背における通常の値は40〜80mmHgの範囲内である。

酸素電極に隣接して固定されたサーミスターを使用して、内果周辺部において局所皮膚温度を測定した。皮膚灌流への影響を最小限とするため、LDFおよびtcPO₂の測定は、28〜32℃の局所皮膚温度で実施した。
巻尺を使用して下腿囲および足首囲を測定した。測定は、足首の横および中間(lateral and medial)、および下腿の中間において行った。
ゼロが “全くない” を、そして10cmが “とても強い”を表す10-cmビジュアルアナログスケールを使用して、CVIの自覚症状(足のだるさ/むくみ、張りの感覚、チクチクする感覚、および痛み)を測定した。

各治療期間の終了時に、患者および治験担当医師によって、全体的な治療有効性が4-段階口頭式評価スケール(良い、満足、不満足、および悪い)上で評価された。
患者および治験担当医師によって、全体的な治療許容性が4-段階口頭式評価スケール(良い、満足、不満足、および悪い)上で評価された。各訪問時に、患者に彼等の暮らしの快適さについて漠然とした言葉で質問した。
試験室安全審査(血液学、臨床化学、および尿検査)および一般的な健康診断を試験中に2回実施した。座った状態における血圧および心拍数を各訪問時に測定した。

結果
ウィドマーに従ってCVIステージIおよびIIであると判断された32〜76歳の71人の女性および男性が含まれた。平均年齢(±標準偏差)は55.2±7.7歳であり、女性55人、男性16人であった。静脈学的症状は、中度または重度の静脈瘤が患者47人(67.1%)に、色素沈着が27人(38.6%)に、足首の浮腫が26人(37.1%)に、そして下腿浮腫が25人(35.7%)に見られた。萎縮症の軽い兆候が患者13人(18.6%)に見られ、湿疹の軽い兆候は誰にも見られなかった(表1)。

76歳の1人の男性が、(プラセボ治療期間中に)テニスの試合中の心臓発作で死亡した。この患者は治療意図に基づく分析から除外された。残りの患者においてはプロトコール違反は起こらなかった。従って、70人の患者はすべて治療意図に基づく分析に残った(図 1)。患者の特徴は、性別比率(第1群には男性12人、第2群には男性4人)を除いて、2つの治療群(第1群、第2群)にわたって均等に振り分けた(表 1)。レーザードップラーパラメーター、経皮酸素分圧、足首囲および下腿囲、および自覚症状のベースライン値は第1群と第2群で似通っていた(表 2)。両治療群においてコンプライアンスはほぼ100％であった。

10-37kHzの周波数領域におけるレーザードップラー血流量測定をプライマリーエンドポイントに選択した。これらの周波数は、足の皮膚の表面層の毛細血管中の赤血球数およびその動き(流速)によって決定されるとみなされている。6週間後、レーザードップラー周波数(10-37kHz)は、AS 195 群においては増加したが(241.8±18.7AUの増加)、プラセボ群においては減少した(41.0±18.7AUの減少、p<0.0001)(表 3)。この効果は、治療開始後3週間後には早くも見られた(p<0.0001)(表 4、図 2)。

10kHz未満の周波数領域におけるレーザードップラー流量測定は、足の皮膚のより深い主に体温調節層の毛細血管の中の赤血球数およびその動き(流速)によって決定されるとみなされている。6週間後、10kHz未満のレーザードップラー周波数は、AS 195 群においては上昇し(57.0±12.4AUの増加)、そしてプラセボ群においては減少した(107.7±12.4AUの減少、p<0.0001)(表 3)。この効果は、治療期間中の気候条件に依存すると考えられる。適度な気温の試験期間中(4月/5月)においては、レーザードップラー測定値(<10kHz)は、AS 195 治療群においてははじめに減少した後は変化が無いままであったが、一方で、プラセボ群における測定値は減少した(p<0.0001)。高い気温の試験期間中(7月/8月)においては、レーザードップラー測定値(<10kHz)は、AS 195 治療群においては増加し、そしてプラセボ群においては一定のままであった(p<0.0001)。

経皮酸素分圧は、AS 195 群においては増加したが (1.35±0.97mmHgの増加)、プラセボ群においては減少した(7.27±0.97mmHgの減少、p<0.0001)。この所見は両方の治療期間において一致しており、従って皮膚の栄養表面層におけるレーザードップラー血流量(即ち10-37 kHz)に従うものである(表 3、表4、図 3)。
統計学的に有意であり、かつ臨床的意義を有する足首囲の減少(3週間後: AS 195 は0.19±0.09cmの減少、プラセボは0.21±0.09cmの増加、p=0.0025)および下腿囲の減少(3週間後: AS 195 は0.24±0.04cmの減少、プラセボは0.04±0.04cmの増加、p<0.0001)は、治療開始後3週間後には早くも作用が開始していることを示す(表 3)。この効果は6週間後にはより明確になる(AS 195 足首囲: 0.39±0.09cmの減少、下腿囲: 0.54±0.05の減少; プラセボ足首囲: 0.29±0.09cmの増加、下腿囲: 0.14±0.05cmの増加、p<0.0001)(表 4)。
6週間の治療の後に、CVIに関連する自覚症状の強さの有意な変化はなかった。この結果は、ビジュアルアナログスケールで測定した自覚症状が、より長い治療期間(12週間)を経過して初めて軽減した先の試験の結果と合致する。

この試験においては、有害事象はほとんど起こらなかった。71人の患者のうちの13人が少なくとも1つの有害事象を経験し、そのうち12人はプラセボ治療中に、1人は AS 195治療中に作用の開始を経験した(中程度の気管支炎、薬剤に関連するものではないと治験担当医師が判断)。心停止によって死亡した患者はプラセボで治療されていた(この試験において1度も AS 195 を受けていなかった)。すべての患者は、全体的な許容性を良いまたは満足と評価した。試験中における実験パラメーターの変更はなかった。

考察
先の研究(WO 01/28363)では、赤ブドウ葉抽出物 AS 195 が、1日1回、12週間にわたって治療された患者の下腿浮腫、下腿囲、および足首囲を減少させ、さらに慢性静脈不全に関連する自覚症状を改善させることが示された⁷。今回の研究は、CVIに関連する足の問題についての臨床的意義を有する代替パラメーターとして微小循環を詳細に調べることによって、根本的な作用機構に関するさらなる情報を提供するように計画された。この研究は、CVI患者において、下腿浮腫の軽減に加えて、赤ブドウ葉抽出物による治療に関連するさらなる臨床的意義を有する効果を調べることを目的とする初の研究である。静脈還流の減少は、皮膚の栄養障害を伴う皮膚微小循環障害につながる。仮にCVIを治療しないままにしておくと、この症状は静脈性下腿潰瘍にもつながる可能性がある。本研究に使用されるように、レーザードップラーフローメトリーは客観的な治療効果を測定するための有効かつ高感度の方法であり、治療の3か月後の主観的な容積減少に相関させることができる。

本研究は、参照可能なAS 195の臨床データに適合し、そして作用の開示についての情報を追加する。客観的なパラメーターとしての足の容量は、6週間の治療の後に、臨床的意義を有する程度に、かつ統計学的に有意な程度に減少する。最近になって、この客観的な効果がセイヨウトチノキ種子抽出物(例えば、Diehm C, Trampisch HJ, Lange S, Schmidt C. Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet 1996;347:292-294.)、および、ブッチャーズブルーム(例えば、Vanscheidt W, Jost V, Wolna P, et al. Efficacy and safety of a Butcher's Broom preparation (Ruscus aculeatus L. extract) compared to placebo in patients suffering from chronic venous insufficiency. Drug Res 2002;52(4):243-250.)においても報告されている。

本研究において、早ければ3週間の治療によって、レーザードップラーフローメトリーパラメーター、足首囲および下腿囲、並びに経皮酸素分圧に対する作用があることが示された。対照的に、ビジュアルアナログスケール上で評価されたCVIの自覚症状は、6週間の治療の後において、先の研究におけるようなプラセボとの著しい違いはなかった。CVI自覚症状の有意な軽減のためには12週間にわたる治療期間が必須である。
今回の結果は、赤ブドウ葉抽出物が、CVI進行および皮膚栄養障害の予防について大きな役割を果たし、さらには、臨床的意義の無い初期段階のCVIからCVIステージIへの移行を予防または遅延し得ることを示唆する。

図１は、実施した臨床試験の計画図を示す。図２は、レーザードップラーフローメトリー(LDF 10-37kHz)で測定した、微小循環に対するブドウ葉抽出物の効力を示す。（―●― AS195 360mg、―○― プラセボ）図３は、経皮酸素分圧(tpO₂)に対するブドウ葉抽出物の効力を示す。（―●― AS195 360mg、―○― プラセボ）

Claims

赤ブドウ葉の水抽出物を含む医薬組成物または食用組成物の使用であって、下肢の皮膚の血液微小循環および/または酸素供給を増進するための医薬製剤または食用服用物を調製するための、上記使用。
赤ブドウ葉の水抽出物を含む医薬組成物または食用組成物の使用であって、下肢の慢性静脈不全、慢性血液量過多、および/または静脈高血圧症、に関連する静脈血栓または微小血管炎症反応などの皮膚変化を予防するための医薬製剤または食用服用物を調製するための、上記使用。
赤ブドウ葉の水抽出物を含む医薬組成物または食用組成物の使用であって、臨床的意義のない慢性静脈不全(CVI)の初期段階からCVIステージI、II、またはIIIへの移行を予防するまたは遅延させるための医薬製剤または食用服用物を調製するための、上記使用。
前記組成物が経口投与に適した剤形にある、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
前記赤ブドウ葉抽出物が少なくとも2％、最大で20％のフラボノイドを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
前記赤ブドウ葉抽出物が少なくとも2％、最大で10％のフラボノイドを含む、請求項５に記載の使用。
フラボノイドが組成物の総重量に対して0.1％から15％の範囲内で存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用。
フラボノイドが組成物の総重量に対して1％から10％の範囲内で存在する、請求項７に記載の使用。
前記赤ブドウ抽出物が組成物の総重量に対して1％から90％の範囲内で存在する、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
前記赤ブドウ抽出物が組成物の総重量に対して1％から70％の範囲内で存在する、請求項９に記載の使用。
前記赤ブドウ抽出物が組成物の総重量に対して1％から50％の範囲内で存在する、請求項７に記載の使用。
前記組成物がフィルム錠またはカプセル錠に適した剤形にある、請求項１から１１のいずれか１項に記載の使用。
前記組成物が、80から1000mgの抽出物に対応する服用量で毎日投与される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の使用。
前記組成物が、300から800mgの抽出物に対応する服用量で毎日投与される、請求項１３に記載の使用。
抽出物の総量が、1日に1個から3個のフィルム錠に分割される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の使用。
前記赤ブドウ葉の水抽出物が:
(a) フラボノイドの含有量が最高条件に達した時点で赤ブドウ葉を収集する工程;
(b) 葉を乾燥し、そして押しつぶす工程;
(c) 葉を破片に切断する工程;
(d) 葉を高温の水で6時間から10時間抽出する工程;
を含み、必要により、
(e) 得られた抽出物を必要により濃縮する工程、
を含んでもよい方法により得ることができる、請求項１から１５のいずれか１項に記載の使用。
工程(d)の葉が、60℃から80℃の温度の水で抽出される、請求項１６に記載の使用。