JP2006515829A5 - - Google Patents
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Description
A2AARアゴニストの抗炎症作用は、髄膜炎、腹膜炎、および関節炎の実験的モデルにおいて、生体内で証明された。細菌性敗血症の可能性のある致命的な症候群は、救急治療室でますます共通する問題である。現在、アメリカ合衆国で11番目の主な死亡原因である、敗血症および敗血性ショックは、頻度が増加しつつある。現時点での推定は、年間、約900,000のケースの新たな敗血症(約60%がグラム陰性)が、推定粗死亡率35%を伴いアメリカ合衆国で生じることを示す。さらに、最近の臨床試験で判断された死亡率は約25%であるが、約10%の患者が基礎疾病で死亡する。ショックは、年間、約200,000ケースで、起因性死亡率46%(死亡者数92,000)を伴い発症する。敗血症は、年間で医療費の推定50〜100億ドルを占める。非冠疾患集中治療室の入院患者の間で、敗血症は最も一般的な死亡原因であることは、すでに十分に理解されている。敗血症症候群は、主に重要な社会的健康問題である。A2AARアゴニストは、罹患率および死亡率を低減させるための新規かつ固有の補助的治療法としての用途を有すると期待される。該処置は、全身性炭疽、野兎病、大腸菌感染症、およびペストの結末を改善するだろと信じられている。
具体的には、本発明は、哺乳類(例えば、ヒト)での細菌、真菌、またはウイルス感染症により引き起こされる炎症、および該感染症の処置、例えば、細菌またはウイルス細胞の死により引き起こされる炎症を処置するための医薬を製造するための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
錠剤、トローチ剤、ピル剤、およびカプセル剤などは、次の;トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンの様な結合剤;第二リン酸カルシウムの様な賦形剤;コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの様な崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムの様な滑沢剤;およびスクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテームの様な甘味剤、またはウインターグリーン油、またはペパーミント、サクランボ香味剤の様な香味剤を含有する。単位投薬量剤形がカプセル剤である場合、それは、上記種類の原料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールの様な液体担体を含有する。様々な他の原料は、被覆剤として、その他、固体単位投薬量剤形の物理的形態を変更するために存在する。例えば、錠剤、ピル剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、蝋、セラック、または糖などで被覆される。シロップ剤またはエレキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色剤、およびチェリーまたはオレンジ香味剤の様な香味剤を含有する。もちろん、任意の単位投薬量剤形を製剤するのに用いられる任意の原料は、医薬的に許容され、かつ利用される量で十分に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続性放出製剤および装置に取り込まれ得る。
本発明の実施に有用な化合物の合成
全ての融点を、Thomas Hooverキャピラリー融点測定装置で測定した(未補正)。プロトンについての核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)を、300MHzのGE分光光度計で記録した。化学的シフト値を、テトラメチルシランと比較してppm(100万分の1)で表す。データ記録については、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、そしてm=マルチプレットとする。質量分析を、FinniganLcQクラシックで測定した。高分解能質量分析(HRMS)データは、質量分析ナブラスカセンターによりもたらされた。分析的HPLCを、室温で操作する、WatersシンメトリーC8(2.1×150mm)を有するWaters2690セパレーションモジュールで処理した。化合物を、200μl/分で、0.5% 酢酸を含有する、アセトニトリル:水(70:30)で溶出し、Waters486調節可能検出器を用いて、214nmでUV検出した。製造的HPLCを、室温で操作する、シム−パックVP−ODS C18(20×100mm)カラムを有する島津製作所のディスカバリーHPLC上で行った。化合物を、30ml/分で、水(0.1% TFA含有)からメタノールへの勾配20〜80%により15分かけて溶出し、SPD10A VP調節可能検出器を用いて、214nmでUV検出した。ここで存在する最終化合物全てを、HPLCにより、98%以上純粋であると決定した。フラッシュクロマトグラフィーを、Silicyle60Aゲル(230〜400メッシュ)上、または再利用可能なクロマトグラフィーカラムおよびシステム(RT Scientific, Manchester NHより)を用いて行った。分析的薄層クロマトグラフィーを、MerckのKieselgel60 F254アルミニウムシートで行った。製造的薄層クロマトグラフィーを、シリカゲルを有する1000ミクロンのAnaltech Uniplateを用いて、行った。特に記載されない限り、全反応を、窒素雰囲気下、火炎乾燥ガラス器具中で行った。
全ての融点を、Thomas Hooverキャピラリー融点測定装置で測定した(未補正)。プロトンについての核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)を、300MHzのGE分光光度計で記録した。化学的シフト値を、テトラメチルシランと比較してppm(100万分の1)で表す。データ記録については、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、そしてm=マルチプレットとする。質量分析を、FinniganLcQクラシックで測定した。高分解能質量分析(HRMS)データは、質量分析ナブラスカセンターによりもたらされた。分析的HPLCを、室温で操作する、WatersシンメトリーC8(2.1×150mm)を有するWaters2690セパレーションモジュールで処理した。化合物を、200μl/分で、0.5% 酢酸を含有する、アセトニトリル:水(70:30)で溶出し、Waters486調節可能検出器を用いて、214nmでUV検出した。製造的HPLCを、室温で操作する、シム−パックVP−ODS C18(20×100mm)カラムを有する島津製作所のディスカバリーHPLC上で行った。化合物を、30ml/分で、水(0.1% TFA含有)からメタノールへの勾配20〜80%により15分かけて溶出し、SPD10A VP調節可能検出器を用いて、214nmでUV検出した。ここで存在する最終化合物全てを、HPLCにより、98%以上純粋であると決定した。フラッシュクロマトグラフィーを、Silicyle60Aゲル(230〜400メッシュ)上、または再利用可能なクロマトグラフィーカラムおよびシステム(RT Scientific, Manchester NHより)を用いて行った。分析的薄層クロマトグラフィーを、MerckのKieselgel60 F254アルミニウムシートで行った。製造的薄層クロマトグラフィーを、シリカゲルを有する1000ミクロンのAnaltech Uniplateを用いて、行った。特に記載されない限り、全反応を、窒素雰囲気下、火炎乾燥ガラス器具中で行った。
一般的方法3:修飾ピペラジン(piperadine)/ピペラジンの製造
適当なBoc保護ピペラジン/ピペラジン(piperadine)約100mgに、精製TFA2〜4mlを添加する。該溶液を6時間攪拌する。TFAを減圧下で除去し、黄色油を得る。該油を、ジクロロメタン約10mlにとり、これに10倍量過剰のTEA、および適当な塩化アシル3当量を添加する。該黄色溶液を室温で約12時間攪拌し、その後、溶媒を除去し、生成物を、1.1×30cm、14gのカラム(Robert Thompson Scientificより)を用いて、5%〜30%勾配の酢酸エチル/ヘキサンで精製する。
製造例14:メチル4−プロパ−2−イニルシクロヘキサンカルボキシレート(89)
CH2Cl2:MeOH(7:3)(10ml)中の88(240mg、1.45mmol)溶液に、TMSジアゾメタン(ヘキサン中2.0M)(0.9ml、1.8mmol)を0.2ml等量ずつ、黄色が残るまで添加した。反応物を室温でさらに0.25時間攪拌した。攪拌後、溶液が無色となるまで、氷酢酸を滴下した。該反応物を真空下で濃縮し、油を得た。これを、エーテル:石油エーテル(1:9)を用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、透明な油として89(210mg、80%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.60 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1 H), 2.08-1.94 (m, 3 H), 1.95-1.90 (m, 2 H), 1.49-1.31 (m, 3 H), 1.10-0.93 (m, 2 H);
13C NMR (CDCl3) δ 176.7, 83.3, 69.8, 51.9, 43.4, 36.7, 31.9, 29.2, 26.3;
APCI m/z (相対強度) 181 (MH+, 100).
1H NMR (CDCl3) δ 3.60 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1 H), 2.08-1.94 (m, 3 H), 1.95-1.90 (m, 2 H), 1.49-1.31 (m, 3 H), 1.10-0.93 (m, 2 H);
13C NMR (CDCl3) δ 176.7, 83.3, 69.8, 51.9, 43.4, 36.7, 31.9, 29.2, 26.3;
APCI m/z (相対強度) 181 (MH+, 100).
製造例15:トランス[4−(1−プロパルギル)シクロヘキシルメチル]メチルカーボネート(90)
収量:345mg(81%)
1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.07, 1.40-1.52, 1.57-1.70, 1.78-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 3.96 (d, -C6H10CH2O-).
1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.07, 1.40-1.52, 1.57-1.70, 1.78-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 3.96 (d, -C6H10CH2O-).
製造例16:トランス[4−(1−プロパルギル)シクロヘキシルメチル]iso−ブチルカーボネート(91)
収量:433mg(83%)
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (d, 4H, -OCH2CH(CH3)2), 0.98-1.09, 1.40-1.51, 1.57-1.70, 1.78-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.94-2.04 (m, 1H, -OCH2CH(CH3)2), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.91, 3.95 (2 x d, 4H, -OCH2CH(CH3)2, -C6H10CH2O- ).
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (d, 4H, -OCH2CH(CH3)2), 0.98-1.09, 1.40-1.51, 1.57-1.70, 1.78-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.94-2.04 (m, 1H, -OCH2CH(CH3)2), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.91, 3.95 (2 x d, 4H, -OCH2CH(CH3)2, -C6H10CH2O- ).
製造例17:トランス[4−(1−プロパルギル)シクロヘキシルメチル]ベンジルカーボネート(92)
収量:340mg(69%)
1H NMR (CDCl3) δ 0.97-1.08, 1.40-1.49, 1.55-1.69, 1.77-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.98 (d, -C6H10CH2O-), 5.15 (s, 2H, -OCH2Ph), 7.33-7.40 (m, 5H, Ar).
1H NMR (CDCl3) δ 0.97-1.08, 1.40-1.49, 1.55-1.69, 1.77-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.98 (d, -C6H10CH2O-), 5.15 (s, 2H, -OCH2Ph), 7.33-7.40 (m, 5H, Ar).
製造例23:4−プロパ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(JR3275)
アセトニトリル60ml中のtert−ブチル−1−ピペラジン−カルボキシレート10.0g(54.8mmol)溶液に、臭化プロパルギル5.20ml(60.4mmol)および無水炭酸カリウム37.9g(274mmol)を添加する。室温で36時間攪拌後、さらに、臭化プロパルギル1.5mlを添加した。残渣を蒸発させ、乾燥させた。ジクロロメタン50ml、および水50mlを添加した。反応混合物をCH2Cl2(4×40ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させ、褐色油を得た。該油をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて、RT Scientificシステムにより精製し、黄色油5.5g(46%)を得た。これはおいておくと、最終的に結晶となった。
製造例32:ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
水150ml中のピペリジン−4−カルボン酸(10g、77.5mmol)および炭酸カリウム(21.4g、155mmol)溶液を調製した。THF40ml中のジ−tert−ブチルジカーボネート(16.9g、77.5mmol)溶液を、滴下漏斗により0℃で滴下した。反応物を30分かけて徐々に室温まで温め、さらに4時間攪拌した。THFを減圧下で除去し、水相をエーテル50mlで抽出した。次に、水相を10% HClでpH2に調整し、EtOAc(4×50ml)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体としてJR3183 17.2g(97%)を得た。r.f.=0.2(バニリンで染色した、35% EtOAc/ヘキサン)
1H NMR (CDCl3) δ 11.83 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 11.8, 2 H), 2.46 (m, 1 H), 1.88 (d, J = 12.9hz, 2 H), 1.2 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
13C NMR (CDCl3) δ 180.0, 154.8, 79.8, 42.9, 40.8, 28.3, 27.7.
APCI m/z (相対強度) M- 228.2 (100).
1H NMR (CDCl3) δ 11.83 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 11.8, 2 H), 2.46 (m, 1 H), 1.88 (d, J = 12.9hz, 2 H), 1.2 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
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