JP2006513993A - 自己免疫疾患を予防し治療するための物質 - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は合衆国陸軍のナショナル・メディカル・テクノロジー・テストベッド・インクとの共同契約番号DAMD−17−97−2−7016の米国政府支援下でなされたものである。合衆国政府はこの発明に一定の権利を有している。
本出願人は、その内容の全体を出典明示によりこの開示に取り込む2002年8月6日出願の「糖尿病の抑制のための方法と物質」と題された米国仮特許出願60/401652号の優先権を主張する。
自己免疫疾患は顕著なヒト罹患率と死亡率を生じる。これらの疾患には、およそ80の疾患、例えばリウマチ様関節炎、全身性ループス及び多発性硬化症が含まれ、米国の人口のおよそ5%が罹っている。一つの自己免疫疾患である1型糖尿病は子供に最も頻繁に生じる慢性疾患であり、世界的に発生率は定常的に増加している。
一般に、1型糖尿病の発症は、膵臓ベータ細胞により合成された自己抗原の抗原提示細胞(APCs) による提示で始まる。この提示により、殆どはTヘルパー1(Th1)及び細胞毒性Tリンパ球により媒介される膵臓ベータ細胞が破壊され、これによってインスリン産生が失われる。
従って、これらの不具合を伴わないワクチンを使用する自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための新規な方法が必要である。更に、これらの不具合を伴わないワクチンを使用する1型糖尿病を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための新規な方法が必要である。
本発明の一実施態様によれば、一以上の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための物質が提供される。該物質は、アポトーシス誘導タンパク質BAXをコードし、自己免疫疾患の一以上の自己抗原をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクトを含む。
本発明の他の実施態様によれば、一以上の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための医薬の製造における、アポトーシス誘導タンパク質BAXをコードし、自己免疫疾患の一以上の自己抗原をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクトの使用が提供される。
本発明の他の実施態様によれば、一以上の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための医薬の製造における、ΔBCL−2をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクトの使用が提供される。
本発明のこれら等の特徴、側面及び利点は次の説明、添付の特許請求の範囲及び図面を参照してより良好に理解される。
本発明の一実施態様によれば、一以上の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための物質が提供される。本発明の他の実施態様によれば、一以上の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための方法が提供される。一実施態様では、自己免疫疾患は1型糖尿病である。好適な実施態様では、本方法はワクチンである本発明の物質を使用することを含む。本発明の物質及び方法は自己抗原の送達のみを使用するのではなく、従来の方法におけるように免疫系の直接のエフェクターである分子を使用するのでもない。代わりに、本発明は 自己免疫疾患を抑制可能な一以上のタイプの細胞のアポトーシスを防止するためにワクチンを使用する。自己免疫疾患を抑制可能なこれら一以上のタイプの細胞はなお生理的及び免疫調節を受けるので、自己免疫を誘導し又は抑制する危険性が、幾種かの従来の方法と比較して本方法によって大きく減少する。更に、本発明は、サイトカインのような免疫系の直接エフェクターである物質を投与することを含んでいないので、本発明はそのような免疫系の直接的エフェクターに伴う副作用を生じない。更に好適には、主としてプラスミドDNAを含む遺伝的ワクチンは比較的低コストで生産することができ、保存のための「コールド鎖(cold chain)」を必要としない。従って、本発明に係る物質及び方法は自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するために使用するのに経済的かつ実用的である。更に、本発明に係る遺伝子ワクチンは、生物の遺伝子材料を直接改変し、これはタンパク質をベースとするワクチンとは異なり、生物の免疫系によって天然エピトープが加工されることを意味する。本発明の物質と方法を以下に詳細に説明する。
この明細書において使用される「含む(comprise)」及びその変形、例えば「含んでいる(comprising)」及び「含む(comprises)」という用語は、他の添加剤、成分、完全体、又は工程を排除することを意図しない。
BAXを含むプラスミド、つまりプラスミド5及び10−12をワクチン接種したマウスは、sgad55−bax,プラスミド11以外は、糖尿病の抑制を示さなかった。プラスミド11をワクチン接種したマウスは、bax,プラスミド5だけを含むプラスミドをワクチン接種した他のマウスと同様な時点で糖尿病を発症しはじめたが、プラスミド11をワクチン接種した35週齢のマウスにおける糖尿病の発症は、未ワクチン接種コントロールマウスに対する93%の発症と比較して僅か47%であった(p<0.05)。
ついで、免疫応答を、GAD特異的ELISpot分析及び血清抗GAD IgGアイソタイプの ELISAを使用して特徴づけして、本発明の物質の投与による糖尿病抑制には炎症Th1様活性の抑制及び抗炎症Th2様応答の上方制御が伴うかどうかを調べた。
ELISAは次のようにして実施した。動物の血清を、Th1様及びTh2様活性をそれぞれ示す抗GAD IgG2a,b及びIgG1アイソタイプのELISAに使用した。抗GAD IgG2a,bのELISAは、ΔBCL−2をコードするプラスミドDNAの3種のプラスミド4、8及び9が、未ワクチン接種コントロールマウスとではなく、BAXをコードするプラスミド5と比較した場合、Th1様活性の有意な減少を示したことを示している。抗GAD IgG1のELISAは、プラスミド5及び10−12のBAXをコードする全てのプラスミドDNAがTh2様活性の低下を生じることを示している。
また、本方法は、投与後に自己免疫疾患の進行について患者をモニターすることを含みうる。
本発明によれば、患者における糖尿病の発症が例えば次のようにして遅延されるか予防される。先ず、患者が、循環抗インスリン及び抗GAD自己抗体の存在に基づいて選択される。ついで、患者に、SGAD,配列番号:6をコードし、アポトーシス誘導タンパク質BAXをコードしている配列番号:1のポリヌクレオチド配列、又はアデノウイルスタンパク質E3−GP19kをコードしている配列番号:2のポリヌクレオチド配列、又はΔBCL−2をコードする配列番号:3のポリヌクレオチド配列を含む0.05mg/Kgのプラスミドコンストラクトが筋肉内注射される。注射は、循環抗インスリン及び抗GAD自己抗体レベルをモニターしながら3週間の間毎週繰り返される。循環抗インスリン及び抗GAD自己抗体のレベルが正常値に戻ったときに治療が終了する。
Claims (45)
- 一以上の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための物質であって、アポトーシス誘導タンパク質BAXをコードし、自己免疫疾患の一以上の自己抗原をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクトを含む物質。
- 一以上の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための医薬の製造における、アポトーシス誘導タンパク質BAXをコードし、自己免疫疾患の一以上の自己抗原をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクトの使用。
- 一以上の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための医薬の製造における、アデノウイルスタンパク質E3−GP19kをコードし、自己免疫疾患の一以上の自己抗原をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクトの使用。
- 一以上の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための医薬の製造における、アデノウイルスタンパク質ΔBCL−2をコードし、自己免疫疾患の一以上の自己抗原をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクトの使用。
- 医薬が約0.5mgから約5mgの間の投薬単位で製造される、請求項2ないし4の何れか1項に記載の使用。
- 医薬が約1mgから約4mgの間の投薬単位で製造される、請求項2ないし4の何れか1項に記載の使用。
- 医薬が約2.5mgから約3mgの間の投薬単位で製造される、請求項2ないし4の何れか1項に記載の使用。
- 医薬が筋肉内投与に適した形態で製造される、請求項2ないし4の何れか1項に記載の使用。
- 医薬が静脈内投与に適した形態で製造される、請求項2ないし4の何れか1項に記載の使用。
- 患者の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための方法において、
a)自己免疫疾患に罹っていることが疑われるか、自己免疫疾患に罹りつつあるか、又は自己免疫疾患である患者を選択し、
b)アポトーシス誘導タンパク質BAXをコードし、自己免疫疾患の一以上の自己抗原をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクトの一以上の投薬用量を患者に投与する、方法。 - 自己免疫疾患がI型糖尿病である請求項10に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における抗インスリン又は抗GAD自己抗体あるいは抗インスリン及びGAD自己抗体の双方の存在を同定することを含む、請求項11に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における高血糖の存在を同定することを含む、請求項11に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における糖尿の存在を同定することを含む、請求項11に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における自己免疫疾患に対する遺伝的素因の存在を同定することを含む、請求項10に記載の方法。
- 一以上の投薬用量が複数の投薬用量である、請求項10に記載の方法。
- 患者への一以上の投薬用量の投与は、患者への一以上の投薬用量の筋肉内注射によりなされる、請求項10に記載の方法。
- 投与後に自己免疫疾患の進行について患者をモニターすることを更に含む、請求項10に記載の方法。
- 患者の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための方法において、
a)自己免疫疾患に罹っていることが疑われるか、自己免疫疾患に罹りつつあるか、又は自己免疫疾患である患者を選択し、
b)アデノウイルスタンパク質E3−GP19kをコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクトの一以上の投薬用量を患者に投与することを含む方法。 - 自己免疫疾患がI型糖尿病である、請求項19に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における抗インスリン又は抗GAD自己抗体あるいは抗インスリン及びGAD自己抗体の双方の存在を同定することを含む、請求項20に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における高血糖の存在を同定することを含む、請求項20に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における糖尿の存在を同定することを含む、請求項20に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における自己免疫疾患に対する遺伝的素因の存在を同定することを含む、請求項19に記載の方法。
- 一以上の投薬用量が複数の投薬用量である、請求項19に記載の方法。
- 患者への一以上の投薬用量の投与は、患者への一以上の投薬用量の筋肉内注射によりなされる、請求項19に記載の方法。
- 投与後に自己免疫疾患の進行について患者をモニターすることを更に含む、請求項19に記載の方法。
- 患者の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための方法において、
a)自己免疫疾患に罹っていることが疑われるか、自己免疫疾患に罹りつつあるか、又は自己免疫疾患である患者を選択し、
b)ΔBCL−2をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクトの一以上の投薬用量を患者に投与することを含む方法。 - 自己免疫疾患がI型糖尿病である、請求項28に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における抗インスリン又は抗GAD自己抗体あるいは抗インスリン及びGAD自己抗体の双方の存在を同定することを含む、請求項29に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における高血糖の存在を同定することを含む、請求項29に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における糖尿の存在を同定することを含む、請求項29に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における自己免疫疾患に対する遺伝的素因の存在を同定することを含む、請求項28に記載の方法。
- 一以上の投薬用量が複数の投薬用量である、請求項28に記載の方法。
- 患者への一以上の投薬用量の投与は、患者への一以上の投薬用量の筋肉内注射によりなされる、請求項28に記載の方法。
- 投与後に自己免疫疾患の進行について患者をモニターすることを更に含む、請求項28に記載の方法。
- 患者の自己免疫疾患を予防し、その発症を遅延させ又は治療するための方法において、
a)自己免疫疾患に罹っていることが疑われるか、自己免疫疾患に罹りつつあるか、又は自己免疫疾患である患者を選択し、
b)アポトーシス誘導タンパク質BAXをコードし、自己免疫疾患の一以上の自己抗原をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクト、又はアデノウイルスタンパク質E3−GP19kをコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクト、又はΔBCL−2をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドコンストラクト、又は上記ポリヌクレオチドコンストラクトの組み合わせの一以上の投薬用量を患者に投与することを含む方法。 - 自己免疫疾患がI型糖尿病である、請求項37に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における抗インスリン又は抗GAD自己抗体あるいは抗インスリン及びGAD自己抗体の双方の存在を同定することを含む、請求項38に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における高血糖の存在を同定することを含む、請求項38に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における糖尿の存在を同定することを含む、請求項38に記載の方法。
- 患者の選択が、患者における自己免疫疾患に対する遺伝的素因の存在を同定することを含む、請求項37に記載の方法。
- 一以上の投薬用量が複数の投薬用量である、請求項37に記載の方法。
- 患者への一以上の投薬用量の投与は、患者への一以上の投薬用量の筋肉内注射によりなされる、請求項37に記載の方法。
- 投与後に自己免疫疾患の進行について患者をモニターすることを更に含む、請求項37に記載の方法。
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