JP2006510635A5

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Publication number: JP2006510635A5
Application number: JP2004557607A
Authority: JP
Filing date: 2003-12-03
Publication date: 2007-01-25
Anticipated expiration: 2023-12-03

Description

式Ｉの化合物の投与
本発明の方法に有用である化合物は、炎症性疾患に罹患している患者（動物及びヒトを含む哺乳類）、好ましくはＬＴＢ₄伝達される炎症性疾患に罹患している患者へ投与される。
炎症性疾患、好ましくはＬＴＢ₄により伝達される障害の治療又は予防のために、治療的効果を得るための本発明の化合物の所定の投与は、当然に、患者のサイズ、体重、年齢及び性別等の患者の具体的環境により決定される。同様に決定因子となるのは、病気の性質及び段階並びに投与経路である。例えば、一日投薬量約１００〜１５００ｍｇ／日が使用できる。好ましくは、一日投薬量約１００〜１０００ｍｇ／日も使用できる。更に好ましくは、一日投薬量約１００〜５００ｍｇ／日も使用できる。より大量又は少量の投薬量も、同様に可能である。

Claims

炎症性疾患患者の症状の治療、予防及び進行の遅延のために使用される式Ｉの化合物：

但し：
Ｒ¹は−（Ｃ₁−Ｃ₇）ヒドロカルビル又は−（Ｃ₂−Ｃ₆）ヘテロアルキルであり；
Ｒ²は−Ｈ及び−（Ｃ₁−Ｃ₇）ヒドロカルビルの群から選ばれ；
Ｒ¹及びＲ²は結合して炭素環又は複素環５又は６員環を形成してもよく；
Ｒ³は独立して、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−ＮＨ−アシル、−ＮＯ₂及びハロゲンの群から選ばれ；
ｎは１、２又は３であり
Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＨ、Ｏ−アシル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、−ＮＨ₂、ＮＨ−アシル及びハロゲンの群から選ばれ；
Ｒ⁴及びＲ⁵は結合して５、６又は７員の複素環を形成してもよい化合物；
又はこれら化合物の医薬的に適用可能な塩。
上記式Ｉに関して
Ｒ¹は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ²は−Ｈ及び−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの群から選ばれ；
Ｒ³は独立して、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ−アシル及び−ＯＨの群から選ばれ；
ｎは１、２又は３であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ−アシル及び−ＯＨの群から選ばれ、Ｒ⁴及びＲ⁵は結合して５、６又は７員の複素環を形成してもよい；
請求項１の化合物又はこれら化合物の医薬的に適用可能な塩。
下記群から選ばれる請求項２の化合物：
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
及びそれらの医薬的に適用可能な塩。
ベンゾジアゼピン環の５位での絶対配置に関して対応する（Ｓ）エナンチオマーが実質的に存在しない（Ｒ）エナンチオマーである請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
上記炎症性疾患は、炎症性腸疾患である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
上記炎症性疾患はＬＴＢ₄により伝達される請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
上記炎症性疾患は、乾癬、慢性関節リューマチ、及び放射線性胃腸性炎症の群から選ばれる請求項６の化合物。
炎症性疾患患者の治療に使用される、少なくとも１の式Ｉの化合物又はこれら化合物の医薬的に適用可能な塩；並びに、アミノサリチラート、コルチコステロイド、抗代謝物質、免疫抑制剤、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、ロイコトリエン合成の阻害剤、及びロイコトリエンアンタゴニストの群から選ばれる１以上の付加的治療薬（但し、ロイコトリエンアンタゴニストである付加的治療薬は、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の塩以外である）の組み合わせ：

但し：Ｒ¹は−（Ｃ₁−Ｃ₇）ヒドロカルビル又は−（Ｃ₂−Ｃ₆）ヘテロアルキルであり；
Ｒ²は−Ｈ及び−（Ｃ₁−Ｃ₇）ヒドロカルビルの群から選ばれ；
Ｒ¹及びＲ²は結合して炭素環状又は複素環状５又は６員環を形成してもよく；
Ｒ³は独立して、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−ＮＨ−アシル、−ＮＯ₂及びハロゲンの群から選ばれ；
ｎは１、２又は３であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＨ、Ｏ−アシル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、−ＮＨ₂、ＮＨ−アシル及びハロゲンの群から選ばれ；
Ｒ⁴及びＲ⁵は結合して５、６又は７員の複素環を形成してもよい。
式Ｉの化合物は下記群から選ばれる請求項８の組み合わせ：
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；
及びそれらの医薬的に適用可能な塩。
請求項８又は９の組み合わせであり；アミノサリチラートは、スルファサラジン(商標)及びメサラミン（商標）の群から選ばれ、コルチコステロイドは、プレドニゾン（商標）及びブデソニド（商標）の群から選ばれ、代謝拮抗物質はアザチオプリン（商標）であり、免疫抑制剤は、シクロスポリン（商標）及びタクロリムス（商標）の群から選ばれ、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤は、インフリキシマブ（商標）、エタネルセプト（商標）、及びアダリムマブ（商標）の群から選ばれ、ロイコトリエン合成の阻害剤は、１５−ＨＥＴＥ及びレフルノミド（商標）の群から選ばれ、５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、ＥＴＨ６１５、リネタスチン（商標）、ロナパレン（商標）、ＭＫ８８６及びジロートン（商標）の群から選ばれ、ロイコトリエンアンタゴニストは、ＳＣ４１９３０、ＳＣ５３２２８、ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ−２０２２４７、ＶＭＬ２９５、ＣＰ−１０５６９６、ＣＰ−１９５５４３、及びＵ−７５３０２の群から選ばれる組み合わせ。