JP2006508102A5

JP2006508102A5 -

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Publication number: JP2006508102A5
Application number: JP2004549490A
Authority: JP
Filing date: 2003-11-04
Publication date: 2006-12-21

Claims

下記式の化合物またはその医薬上許容される形態：

［式中：
Ｒ_１は以下から選択される：
（ａ）水素、ハロゲン、ニトロおよびシアノ；および、
（ｂ）下記式の基：

ここで：
Ｇは、結合、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ_Ｂ）−または−Ｎ（Ｒ_Ｂ）Ｓ（Ｏ）_ｍ−；ここでｍは０、１または２；および、
Ｒ_Ａおよび各Ｒ_Ｂは独立に以下から選択される：
（ａ）水素；および、
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニルおよび３〜１２員環炭素環および複素環、そのそれぞれは以下から独立に選択される０〜４の置換基で置換されている：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル、モノ−およびジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ；
Ｒ_２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、またはモノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８アルキルエーテル、Ｃ_２−Ｃ_８ハロアルキルエーテル、またはモノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）アミノ；
Ｒ_４は独立に以下から選択される０、１または２の置換基を表す：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、モノ−およびジ-（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシ；
Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜１０員環ヘテロアリールを表し、そのそれぞれは以下から独立に選択される０〜４の置換基で置換されている：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_０−Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ）、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルエーテル、Ｃ_１−Ｃ_８アルカノン、Ｃ_１−Ｃ_８アルカノイル、３〜７員環ヘテロシクロアルキル（Ｃ_０−Ｃ_８アルキル）、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アミノアルキル、およびモノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）アミノ（Ｃ_０−Ｃ_８アルキル）；および、
Ｒ_５およびＲ_６は独立に、水素、ハロゲン、メチルまたはエチル］。
Ｒ_１が以下から選択される請求項１の化合物またはその形態：
（ａ）水素およびハロゲン；および、
（ｂ）下記式の基：

ここで：
（ｉ）Ｇは、結合、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ_Ｂ）−、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−；および、
（ｉｉ）Ｒ_Ａおよび各Ｒ_Ｂは独立に以下から選択される：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリルおよびピラジニル、そのそれぞれは以下から独立に選択される０〜４の置換基で置換されている：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、およびＣ_１−Ｃ_２アルコキシ。
Ｒ_１が：
（ａ）水素またはハロゲンである；または、
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが非置換またはヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシで置換されている、
請求項２の化合物。
Ｒ_２が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである請求項１−３のいずれかの化合物またはその形態。
Ｒ_２が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである請求項４の化合物またはその形態。
Ｒ_３が、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルエーテル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルキルエーテルまたはモノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノである請求項１−５のいずれかの化合物またはその形態。
Ｒ_３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはモノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノである請求項６の化合物またはその形態。
Ｒ_４がハロゲン、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される０、１または２の置換基を表す請求項１−７のいずれかの化合物またはその形態。
Ｒ_４が０の置換基を表す請求項８の化合物またはその形態。
Ａｒがフェニルまたは５または６員環ヘテロアリールを表し、そのそれぞれが以下から独立に選択される０〜４の置換基で置換されている請求項１−９のいずれかの化合物またはその形態：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）、３〜７員環ヘテロシクロアルキル（Ｃ_０−Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、およびモノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）。
Ａｒがフェニル、チアゾリル、ピリミジルまたはピリジルを表し、そのそれぞれが以下から独立に選択される０〜４の置換基で置換されている請求項１０の化合物またはその形態：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシおよびモノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）。
Ａｒがフェニル、チアゾリル、またはピリジルを表し、そのそれぞれが以下から独立に選択される０〜３の置換基で置換されている請求項１１の化合物またはその形態：クロロ、フルオロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシ。
Ａｒがフェニルまたは２−ピリジルを表し、そのそれぞれがフルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルから独立に選択される１、２または３の置換基で置換されている請求項１２の化合物またはその形態。
Ｒ_１が：
（ａ）水素またはハロゲン；または、
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリルまたはピリミジニル、そのそれぞれが非置換またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシで置換されている；
Ｒ_２が、水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル；
Ｒ_３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはモノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ；
Ｒ_４がハロゲン、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される０、１または２の置換基を表す；および、
Ａｒはフェニル、チアゾリル、またはピリジルを表し、そのそれぞれが以下から独立に選択される０〜３の置換基で置換されている：クロロ、フルオロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシ、
である請求項１の化合物またはその形態。
化合物が下記式を有する請求項１の化合物またはその形態：

［式中：
Ｂは、ＣＨまたはＮ；
Ｒ_１は、（ａ）水素またはハロゲン；あるいは（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリルまたはピリミジニル、そのそれぞれが非置換またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシで置換されている；
Ｒ_２は、水素、ハロゲンまたはメチル；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはモノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ；および、
Ｒ_７はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから独立に選択される０〜３の置換基を表す］。
Ｒ_１が水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシである請求項１５の化合物またはその形態。
Ｒ_１がピリジル、ピラゾリルまたはチアゾリルである請求項１５の化合物またはその形態。
化合物が以下から選択される請求項１の化合物またはその形態：
｛６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル｝−ジメチルアミン；
２−［１−（６−メチル−５−プロピル−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ニコチノニトリル；
２−［１−（６−メチル−５−プロピル−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−チアゾール−４−カルボニトリル；
３−［１−（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−エチル−６−メチル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−ピラジン−２−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−６−チアゾール−２−イル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−イソプロポキシ−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メトキシ−５−プロピル−ピリミジン；
４−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−５−プロピル−ピリミジン；
４−クロロ−６−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−５−プロピル−ピリミジン；
４−クロロ−６−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン；
４−クロロ−６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−メチル−５−プロピル−ピリミジン；
４−メチル−５−プロピル−６−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリミジン；
５−（３−フルオロ−プロピル）−４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリミジン；
５−（３−フルオロ−プロピル）−４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリミジン；
６−［１−（５−プロピル−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［１−（６−メチル−５−プロピル−ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イルアミン；
エチル−｛６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル｝−アミン；および、
メチル−｛６−［２−（３−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−５−プロピル−ピリミジン−４−イル｝−アミン。
化合物がGABA_A受容体結合のアッセイにおいて1μM以下のKiを示す請求項１の化合物またはその形態。
化合物がGABA_A受容体結合のアッセイにおいて100nM以下のKiを示す請求項１の化合物またはその形態。
化合物がGABA_A受容体結合のアッセイにおいて10nM以下のKiを示す請求項１の化合物またはその形態。
生理的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて請求項１の化合物またはその形態を含む医薬組成物。
医薬組成物が、注射用液体、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル、シロップまたは経皮パッチとして製剤される請求項２２の医薬組成物。
不安、抑欝、睡眠障害、注意欠陥障害、またはアルツハイマー痴呆の治療のための、GABA_A受容体を調節する量の請求項１の化合物またはその形態を含む医薬組成物。
CNS薬と共に投与される、CNS薬の治療効果を増強させるための、請求項１の化合物またはその形態を含む医薬組成物。
GABA_A受容体を調節する量の請求項１の化合物またはその形態を含む、患者における短期記憶の向上のための医薬組成物。
以下の工程を含む、サンプルにおけるGABA_A受容体の存在または不在を判定する方法:
(a) 化合物のGABA_A受容体への結合を可能とする条件下でサンプルと請求項１の化合物またはその形態を接触させる工程;
(b) GABA_A受容体に結合していない化合物またはその形態を除去する工程;および、
(c) GABA_A受容体に結合した化合物またはその形態のレベルを検出し、それからサンプルにおけるGABA_A受容体の存在または不在を判定する工程。
結合した化合物の存在または不在をオートラジオグラフィーを用いて検出する、請求項２７の方法。
GABA_A受容体を発現する細胞と細胞の電気生理を検出可能に変化させるのに十分な量にて請求項１の化合物またはその形態とを接触させ、それによってGABA_A受容体シグナル伝達活性を変化させることを含むGABA_A受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法。
細胞が組換え的に異種GABA_A受容体を発現し、細胞の電気生理の変化が細胞内記録またはパッチクランプ記録によって検出される、請求項２９の方法。
容器に含まれた請求項２２の医薬組成物と、組成物が、不安、抑欝、睡眠障害、注意欠陥障害、アルツハイマー痴呆、または短期記憶喪失を患う患者の治療用であることを示す使用指示書を含む、パッケージ化医薬製剤。
不安、抑欝、睡眠障害、注意欠陥障害、アルツハイマー痴呆、または短期記憶喪失の治療薬の製造のための請求項１の化合物またはその形態の使用。