JP2006347884A - モノホスフィン化合物、その遷移金属錯体および該錯体を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 一般式(I):
【化1】
(式中、A環は存在しないかまたは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、R1およびR2はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいフェニル基、シクロヘキシル基等を示し、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等を示し、Xは、−OR5または−NHR6(ここで、R5およびR6は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基等を示す。)で表される残基を示す。)で表される化合物、当該化合物を配位子として含有する不斉遷移金属錯体および当該錯体を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法。
【選択図】 なし
Description
そのような不斉配位子の多くは、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビスナフチル(BINAP)に代表される不斉ジホスフィン化合物であり、特に不斉水素化反応において、極めて優れた選択性と収率を達成できることが報告されている。しかしながら、これら不斉ジホスフィン化合物を用いた不斉遷移金属錯体の不斉水素化反応以外への不斉反応への応用は限られており、不斉環化反応、不斉アルドール反応などへの適用が報告されているものの(非特許文献1〜5参照)、選択性や収率が十分とは言い難い。特に不斉反応として有用性が高い不斉付加反応、不斉共役付加反応や不斉ヒドロホウ素化反応への応用については、適応可能な基質に限りがあり、選択性や収率が十分とは言い難い。
「ザジャーナルオブオルガニックケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)」,(米国),2000年,第65巻,p.5806−5816. 「ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサイアティー(Journal of the American Chemical Society)」,(米国),2000年,第122巻,p.4528−4529. 「テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters)」,(オランダ),2000年,第41巻,p.891−895. 「シンレット(Synlett)」,(ドイツ),1999年,第5巻,p.605−607. 「テトラヘドロンアシメトリー(Tetrahedron Asymmetry)」,(オランダ),2000年,第11巻,p.3561−3568. 「テトラヘドロンアシメトリー(Tetrahedron Asymmetry)」,(オランダ),1993年,第4巻,p.743−756. 「ジャーナルオブザケミカルソサイアティ,ケミカルコミュニケーションズ(Journal of the Chemical Society, Chemical Communications)」,(英国),1993年,p.1673−1674. 「アンギヴァンテケミーインターナショナルエディション(Angewandte Chemie International Edition)」,(米国),2002年,第41巻,p.2535−2541. 「アンギヴァンテケミーインターナショナルエディション(Angewandte Chemie International Edition)」,(米国),2003年,第42巻,p.5763−5766. 「アンギヴァンテケミーインターナショナルエディション(Angewandte Chemie International Edition)」,(米国),2004年,第43巻,p.5971−5973.
本発明の解決しようとする課題は、従来のBINAP等を使用した不斉遷移金属錯体では適用することが難しかった不斉付加反応、不斉共役付加反応や不斉ヒドロホウ素化反応等を高選択的に行うことを可能にし、さらに容易かつ安価に調製しうる不斉配位子およびそれを含む不斉遷移金属錯体を提供することである。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[1]一般式(I):
[2]R1およびR2がそれぞれ独立してフェニル基、トリル基またはシクロヘキシル基である、上記[1]記載の化合物。
[3]R5またはR6が不斉中心を有する残基である、上記[1]または[2]記載の化合物。
[4]光学活性化合物である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[6]遷移金属が、Ru、Pd、Rh、CuおよびAgから選ばれる金属である、上記[5]記載の不斉遷移金属錯体。
[7]上記[4]記載の化合物と遷移金属塩またはその錯体とを反応させることにより調製される、上記[5]または[6]記載の遷移金属錯体。
[8]遷移金属塩またはその錯体が、CuX1、Cu(X1)2、Rh(cod)2X1、(nbd)Rh(acac)、CyRu(X1)2およびAgX1(X1はハロゲン原子、BF4、アセトキシ、SbF6、PF6およびOSO2CF3から選ばれる対イオンを示し、codは1,5−シクロオクタジエンを示し、nbdはノルボナジエンを示し、Cyはシメンを示し、acacはアセチルアセトンを示す。)から選ばれる、上記[7]記載の不斉遷移金属錯体。
[11]不斉反応が不斉付加反応、不斉共役付加反応、不斉ヒドロホウ素化反応、不斉ジホウ素化反応、不斉[3+2]環化反応、不斉置換反応または不斉ディールスアルダー[4+2]環化反応である、上記[10]記載の製造方法。
[13]不斉遷移金属錯体が、上記[4]記載の化合物とCuX1(X1は前記と同義を示す。)との反応により調製されたものである、上記[12]記載の製造方法。
[14]基質が、一般式(II):R7CHO(II)(式中、R7は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される化合物(以下、化合物(II)ともいう。)、一般式(III):HNR8R9(III)(式中、R8およびR9はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはR8とR9が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよい。)で表される化合物(以下、化合物(III)ともいう。)および一般式(IV):HC≡CR10(IV)(式中、R10は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、トリアルキルシリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される化合物(以下、化合物(IV)ともいう。)であり、光学活性化合物が一般式(V):
[16]上記[15]記載の方法により製造される一般式(Va):
[18]不斉遷移金属錯体が、上記[4]記載の化合物、Cu(X1)2(X1はハロゲン原子、BF4、アセトキシ、SbF6、PF6およびOSO2CF3から選ばれる対イオンを示す。)および還元剤との反応により調製されたものである、上記[17]記載の製造方法。
[19]基質が、一般式(XXVI):
[21]不斉遷移金属錯体が、上記[4]記載の化合物とRh(cod)2X1(X1およびcodは前記と同義を示す。)との反応により調製されたものである、上記[20]記載の製造方法。
[22]基質が一般式(VI):R11−HC=CH−R12(VI)(式中、R11は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、R12は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される化合物(以下、化合物(VI)ともいう。)および一般式(VII):HBR13R14(VII)(式中、R13およびR14はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基またはアリールアルコキシ基を示すか、あるいはR13とR14が結合するホウ素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環またはその縮合環を形成してもよい。)で表されるホウ素化合物(以下、ホウ素化合物(VII)ともいう。)またはその錯体であり、光学活性化合物が、一般式(VIII):
[23]上記[22]で製造される化合物(VIII)を酸化剤と反応させる工程を包含する、一般式(IX):
[24]上記[22]で製造される化合物(VIII)をヒドロキシルアミン−O−スルホン酸と反応させる工程を包含する、一般式(X):
[25]上記[22]で製造される化合物(VIII)を一般式(XI):M1CH2X2(XI)(式中、M1はLi、Na、MgX5またはZnX5(ここで、X5はハロゲン原子を示す。)を示し、X2はハロゲン原子を示す。)で表される化合物(以下、化合物(XI)ともいう。)と反応させる工程を包含する、一般式(XII):
[26]上記[22]で製造される化合物(VIII)を一般式(XIII):M2CH(X3)2(XIII)(式中、M2はLi、Na、MgX6またはZnX6(ここで、X6はハロゲン原子を示す。)を示し、X3はハロゲン原子を示す。)で表される化合物(以下、化合物(XIII)ともいう。)と反応させる工程を包含する、一般式(XIV):
[27]不斉反応が不斉ジホウ素化反応である、上記[11]記載の製造方法。
[28]不斉遷移金属錯体が、上記[4]記載の化合物と(nbd)Rh(acac)(nbdおよびacacは前記と同義を示す。)との反応により調製されたものである、上記[27]記載の製造方法。
[29]基質が一般式(XV):
[30]上記[29]で製造される化合物(XVII)を酸化剤と反応させる工程を包含する、一般式(XVIII):
[31]一般式(XIX):
(i)一般式(XX):HOR5(XX)または一般式(XXI):H2NR6(XXI)(式中、R5およびR6は前記と同義を示す。)で表される化合物(以下それぞれ、化合物(XX)および化合物(XXI)ともいう。)と反応させて、X4で表される残基をX(Xは、前記と同義を示す。)で表される残基に変換する工程;
(ii)トリフルオロメタンスルホン酸無水物と塩基の存在下反応させて、水酸基を−OTf(ここで、Tfはトリフルオロメタンスルホニル基を示す。)に変換する工程;および
(iii)前記工程(i)および(ii)により得られる一般式(XIX’):
に付することを包含する化合物(I)の製造方法。
[32]R5またはR6が不斉中心を有する残基である、上記[31]記載の製造方法。
[33]ジアステレオマー混合物である化合物(I)を分離する工程を包含する上記[32]記載の製造方法。
また化合物(I)は、公知化合物から3工程と比較的短い工程数で、特殊な操作を行うことなく調製することができ、その光学分割においてもQUINAPのように光学活性パラジウム化合物とのジアステレオマー複合体を形成する必要がないため、簡便かつ低コストに調製することができる。
さらに当該製造方法は、化合物(I)の置換基や構造変換がQUINAPに比べ容易であるため、様々な不斉反応に適したリガンドを設計する上で有用性が高い方法である。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
当該「ヘテロアルキル基」は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、当該置換基としては、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、1〜3個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29およびR30に示されるアリール基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記で定義されたハロゲン原子、上記で定義された低級アルキル基、上記で定義された低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基,カルボキシル基,アルキル部分が上記で定義された「低級アルキル基」であるアルコキシカルボニル基、上記で定義されたアリール基、下記で定義するアラルキル基等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、1〜3個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいフェニル基」の具体例としては、p−トリル基、m−トリル基、o−トリル基、キシリル基(2,3−キシリル基、2,4−キシリル基、2,5−キシリル基、2,6−キシリル基、3,4−キシリル基または3,5−キシリル基)が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアラルキル基」としては、2−フェニルエチル、2−(4−トリル)エチル、2−エチル−2−ヒドロキシ−1−フェニルブチル、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチル等が挙げられる。
R8およびR9に示される「置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環」としては、4−ピペリジノンが好ましい。
本明細書において光学活性とは、不斉炭素においてその立体配置が異なる異性体の等量混合物(例えば、ラセミ体)でないことを意味し、一方の立体異性体が過剰に存在する場合(例えば、6:4の混合物)であれば、光学活性と定義される。
すなわち、化合物(XIX)を原料として、
(i)化合物(XX)または化合物(XXI)と反応させて、X4で表される残基をXで表される残基に変換する工程;
(ii)トリフルオロメタンスルホン酸無水物と塩基の存在下反応させて、水酸基を−OTfに変換する工程;および
(iii)前記工程(i)および(ii)により得られた化合物(XIX’)の−OTfを、ホスフィン類を含む遷移金属錯体の存在下、化合物(XXII)と反応させて、−PR1R2(式中、R1およびR2は前記と同義を示す。)で表される残基に変換する工程を包含する方法によって、化合物(I)を製造することができる。
また、XにおけるR5およびR6が、好ましい態様である不斉中心を有する残基である場合は、化合物(I)自身がジアステレオマー混合物となるため、QUINAPの場合のように光学活性パラジウム化合物とのジアステレオマー複合体とするまでもなく、光学分割が可能である。
かかる還元剤の使用量は、変化させる酸化数に応じて適宜決定すればよく、例えば酸化数を一価変化させる場合は、遷移金属塩またはその錯体に対して1当量〜40当量添加すればよい。
ここで、基質とは当該不斉反応の原料となる化合物を意味し、アキラルまたはプロキラルな化合物が好ましいが、不斉中心を有する光学活性化合物またはラセミ体等をも包含するものである。また、基質は単独の化合物でもよいし、2種以上の化合物の組み合わせであってもよい。
製法2において、試薬の添加順序は特に限定はないが、好ましくは不斉遷移金属錯体を調製した溶液に化合物(II)〜(IV)を順次または同時に添加する。
4−ピペリジノン環を脱保護して一級アミンへ変換するこのような方法は、三重結合のような不安定な基が存在していても、光学純度を保持して収率よく進行する。したがって、この反応は種々の不安定な官能基が存在していても副反応を伴うことなく簡便かつ収率よく進行すると考えられる。このように、4−ピペリジノン誘導体からアミン誘導体への一般的な変換に応用可能であり、一級アミンの新規製法として有用である。
当該脱保護は、例えば、アルコール溶媒中、化合物(Va)をアンモニアおよびアンモニウム塩と反応させることにより行うことができる。以下に当該態様について説明するが、これに限定されるものではない。
アンモニアを飽和させたアルコール溶媒の使用量は、化合物(Va)に対して、1〜100重量倍の範囲である。
製法3において、試薬の添加順序は特に限定はないが、好ましくは触媒を溶解した溶液に、化合物(VI)およびホウ素化合物(VII)を順次または同時に添加する。
不斉ジホウ素化反応の一態様を、製法4として下記反応スキームに示す。製法4は、J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, p.8702-8703の記載の方法に準じて、QUINAPの代わりに光学活性化合物(I)を使用することにより、化合物(XVII)および化合物(XVIII)を製造することができる。この場合、不斉遷移金属錯体としては、光学活性化合物(I)と(nbd)Rh(acac)(nbdおよびacacは前記と同義を示す。)との反応により調製されたものであるのが好ましい。
不斉置換反応(Sn2’)の一態様を、製法5として下記反応スキームに示す。製法5は、Tetrahedron, 1994, 50, p.4493-4506の記載の方法に準じて、QUINAPの代わりに光学活性化合物(I)を使用することにより、式(XXIII)で表される化合物を製造することができる。
不斉ディールスアルダー環化反応の一態様を、製法6として下記反応スキームに示す。製法6は、J. Organometallics, 2001, 20, p.2454-2458の記載の方法に準じて、QUINAPの代わりに光学活性化合物(I)を使用することにより、一般式(XXIV)で表される化合物を製造することができる。この場合、不斉遷移金属錯体としては、光学活性化合物(I)、CyRu(X1)2(CyおよびX1は前記と同義を示す。)およびAgSbF6との反応により調製されたものであるのが好ましい。
不斉[3+2]環化反応の一態様を、製法7として下記反応スキームに示す。製法7は、J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, p.10174-10175の記載の方法に準じて、QUINAPの代わりに光学活性化合物(I)を使用することにより、一般式(XXV)で表される化合物を製造することができる。この場合、不斉遷移金属錯体としては、光学活性化合物(I)とAgX1(X1は前記と同義を示す。)との反応により調製されたものであるのが好ましい。
化合物(XXVII)は、環構造を開裂させることにより様々なアルキンカルボン酸誘導体に導くことができる有用なシントンである。
製法8において、試薬の添加順序は特に限定はないが、好ましくは触媒を溶解した溶液に、化合物(XXVI)および化合物(IV)を順次または同時に添加する。
化合物(XXVI)としては、メルドラム酸誘導体(Y1およびY2が酸素原子であり、Y3が炭素原子であり、R23およびR24がメチルである)またはバルビツール酸誘導体(Y1およびY2がNR26であり、Y3が炭素原子であり、R23およびR24が一緒になってオキソを形成する)が好ましい。
なお、NMRデータ中J値はHzを表す。
1,4−ジクロロフタラジン(9.96g, 50mmol)のジクロロエタン溶液(180ml)に2−ナフトール(7.24g,50mmol)と塩化アルミニウム(7.38g, 55mmol)を加え、80℃で17時間撹拌した。赤暗色溶液を水(600ml)に注ぎ、得られた茶褐色懸濁液を1時間激しく撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、11.8gの表題化合物をベージュ色の固体として得た。(収率:77%)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 6.99(d, J=8.0, 1H), 7.24-7.35(m, 2H), 7.37(d, J =8.9, 1H), 7.49(d, J=8.3, 1H), 7.91-8.01(m, 2H), 8.04(d, J=9.0, 1H), 8.13-8.19(m, 1H), 8.41(d, J=8.4, 1H), 9.94(s, 1H).
1Lのフラスコに、窒素下、1,4−ジクロロフタラジン(11.4g, 57.3mmol)と7−メトキシ−ナフタレン−2−オール(10.0g, 57.7mmol)を混合し、これに1,2−ジクロロエタン(450ml)を加えた。10分間攪拌後、塩化アルミニウム(7.64g,57.4mmol)を加えた。得られた懸濁物を80℃で20時間攪拌した。室温に冷却後、黒色の懸濁物を氷水(500ml)に注ぎ、1時間攪拌した。二つの層に分離し、水層をジクロロメタン(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の固体をジクロロメタン(35ml)で1時間トリチュレートし、ろ過して、15.2gの表題化合物を灰色結晶として得た。(収率:80%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ3.50(s, 3H), 6.33(d, J=2.4, 1H), 7.01(dd, J=2.4, J=8.7, 1H), 7.20(d, J=8.7, 1H), 7.52(d, J=8.4, 1H), 7.86(d, J=9.0, 1H), 7.94(d, J=8.7, 1H), 7.96-8.02(m, 1H), 8.13-8.18(m, 1H), 8.40(d, J=8.4, 1H).
13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ55.6, 103.6, 113.9, 115.5, 116.2, 123.9, 125.6, 126.1, 127.4, 129.1, 130.5, 131.5, 134.9, 135.0, 135.5, 154.7, 154.8, 158.8, 159.2.
FTIR(thin film, cm-1): 3017(w), 1625(m), 1513(s), 1462(w), 1342(m), 1290(m), 1221(s), 772(s).
HRMS(ESI, pos.) calcd for C19H13N2O2Cl (M+H)+337.07. found 337.07.
Anal. Calcd for C19H13N2O2Cl: C, 67.76; H, 3.89. Found: C, 67.58; H, 4.13.
シクロプロピルマグネシウムブロミドの0.5Mテトラヒドロフラン溶液(13ml,6.6mmol)を5−ジメチルアミノメチレン−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.0g,5.0mmol)のテトラヒドロフラン(12ml)溶液に23℃で滴下した。混合物を1時間攪拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクェンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 5:1)で精製し、ヘキサンから結晶化して、498mgの純粋な表題化合物を淡黄色粉末として得た。(収率:51%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.06-1.12(m, 2H), 1.42-1.49(m, 2H), 1.73(s, 6H), 3.15-3.25(m, 1H), 7.18(d, J=11.9, 1H).
13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ 14.2, 16.8, 27.7, 104.6, 114.5, 160.8, 162.2, 174.2.
FTIR(thin film, cm-1): 2998(w), 1725(s), 1603(s), 1396(s), 1276(s), 1201(s), 1005(m), 931(s), 856(m), 796(m).
MS(ESI, pos.) calcd for C10H12NaO4 +(M+Na+) 219.1, found 219.1.
Anal. Calcd for C10H12O4: C, 61.22; H, 6.16. Found: C, 61.19; H, 6.21.
水素化ナトリウム(1.21g, 50.4mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(100ml)に23℃で、(R)−フェニルエタノール(3.11g, 25.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5ml)を10分間以上かけて、注意深く添加した。反応混合物を15分間撹拌し、次いで、1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−ナフタレン−2−オール(7.66g, 25.0mmol)を分割滴下した。得られた赤色の懸濁液を23℃で26時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、食塩水に注いだ。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1から2:1)で精製し、8.07gの表題化合物を白色泡状物として得た。(ジアステレオマーの1:1混合物、収率:82%)
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 22.6, 22.7, 74.6, 74.7, 114.5, 114.6, 119.4, 119.6, 120.6, 120.7, 123.0, 123.1, 123.1, 124.6, 124.6, 126.2, 126.2, 126.3, 126.9, 127.0, 127.8, 127.8, 128.0, 128.1, 128.5, 128.5, 128.6, 128.6, 129.3, 129.3, 130.9, 132.0, 132.1, 132.1, 132.2, 133.3, 133.3, 142.2, 142.3, 153.8, 153.8, 154.2, 154.2, 159.5, 159.5.
HRMS(MALDI) calcd. for C26H21N2O2[M+H]+393.1598. found 393.1603.
Anal. Calcd for C26H20N2O2: C, 79.57; H, 5.14; N, 7.14. Found: C, 79.42; H, 5.25; N, 7.21.
(R)−1−[4−(1−フェニルエトキシ)−フタラジン−1−イル]−ナフタレン−2−オール(0.91g, 2.3mmol)のピリジン(0.56ml, 6.9mmol)とジクロロメタン溶液(10ml)に0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.41ml, 2.4mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクェンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/ヘキサン=20:1)で精製し、1.1gの表題化合物を白色の泡状物として得た。(収率;91%)
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 22.4, 22.5, 74.8, 74.9, 118.0(q, JCF=320), 118.2 (q, JCF=320), 119.5, 119.6, 120.0, 123.4, 123.4, 125.4, 125.4, 125.9, 126.1, 126.3, 126.4, 126.4, 126.5, 126.5, 126.7, 127.2, 127.4, 127.7, 127.8, 127.9, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 129.1, 129.1, 131.6, 131.7, 132.1, 132.1, 132.3, 132.4, 132.4, 132.4, 133.3, 133.3, 133.5, 142.2, 142.4, 145.3, 145.4, 150.5, 150.6, 159.7, 159.7.
HRMS(MALDI) calcd. for C27H20F3N2O4S [M+H]+ 525.1090. found 525.1085.
NiCl2(dppe)(201mg, 0.381mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20ml)にジフェニルホスフィン(1.33ml, 7.64mmol)を23℃で添加した。得られた赤暗色溶液を100℃で1時間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−1−[4−(1−フェニルエトキシ)−フタラジン−1−イル]−ナフタレン−2−イル エステル(2.00g, 3.81mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1.71g, 15.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20ml)をカニューレで添加した。得られた緑暗色溶液を100℃で11時間撹拌した。混合物を23℃に冷却し、次いでジエチルエーテル(400ml)を手早く加えた。得られた混合物を水および飽和食塩水(それぞれ300ml)で洗浄した。有機層をシリカゲル中に注いで、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=10:1)で精製して、1.21gの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。(ジアステレオマーの1:1混合物,収率:57%)該ジアステレオマー混合物は、さらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=200:3)で分離精製した。(R,Sax)−1−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)−4−(1−フェニルエトキシ)フタラジンをジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することによりX線グレードのサンプル(無色板状晶)を得、X線結晶回析よりSの軸性キラリティーの立体配置を有することが立証された。
mp: 179-180 ℃
[α]D 27= -160.4(c= 0.53, CHCl3).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.84(d, J =6.5, 3H), 6.84(q, J=6.5, 1H), 7.06(d, J=8.2, 1H), 7.11-7.32(m, 13H), 7.35-7.48(m, 5H), 7.61-7.65(m, 1H), 7.71-7.76(m, 1H), 7.85(d, J=8.2, 1H), 7.88(d, J=8.3, 1H), 8.35 (d, J=8.2, 1H).
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 22.6 (CH3), 74.4(CH), 119.8(C), 123.1(CH), 126.0(CH), 126.5(CH), 126.6(CH), 126.6(CH), 126.7(CH), 126.9(CH), 127.6(CH),127.9(CH), 128.1(CH), 128.2(CH), 128.3(CH), 128.3(CH), 128.3(CH), 128.4(CH), 128.5(CH), 129.1(CH), 129.9(C), 129.9(C), 130.1(CH), 131.4(CH), 131.6(CH), 133.0(C), 133.0(C), 133.1(CH), 133.3(CH), 133.5(C), 133.7(CH), 133.9(CH), 135.8(C), 135.9(C), 137.1(C), 137.2(C), 137.3(C), 137.5(C), 141.0(C), 141.4(C), 142.7(C), 156.2(C), 156.3(C), 159.2(C).
31P-NMR(121MHz, CDCl3) δ: -13.2.
FTIR(KBr, cm-1): 1581(m), 1537(m), 1493(m), 1479(m), 1378(s), 1358(s), 1310(s), 1056(m), 884(m), 819(m) 741(s), 692(s).
HRMS(MALDI) calcd. for C39H29N2OP [M+H]+ 561.2090. found 561.2089.
Anal. Calcd for C38H29N2OP: C, 81.41; H, 5.21; N, 5.00. Found: C, 81.14; H, 5.32; N, 4.84.
mp: 64-65 ℃
[α]D 25= 78.5(c=0.25, CHCl3).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.88(d, J=6.5, 3H), 6.83 (q, J=6.5, 1H), 7.07-7.76 (m, 14H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.33-8.37(m, 1H).
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 22.5(CH3), 74.4(CH), 119.8(C), 123.1(CH), 126.0(CH), 126.5(CH), 126.5(CH), 126.5(CH), 126.7(CH), 126.9(CH), 127.7(CH), 128.0(CH), 128.2(CH), 128.2(CH), 128.2(CH), 128.2(CH), 128.3(CH), 128.4(CH), 128.4(CH), 129.0(CH), 129.9(C), 129.9(C), 130.0(CH), 131.4(CH), 131.7(CH), 133.0(C), 133.0(C), 133.1(C), 133.3(CH), 133.5(CH), 133.6(CH), 133.8(CH), 136.2(C), 136.3(C), 136.8(C), 136.9(C), 137.3(C), 137.4(C), 140.7(C), 141.0(C), 142.6(C), 156.2(C), 156.2(C), 159.3(C).
31P-NMR(121MHz, CDCl3) δ: -12.3
FTIR(KBr, cm-1): 1582(m), 1537(m), 1491(m), 1433(m), 1410(m), 1378(s), 1307(s), 1164(w), 1111(w) 1068(m), 817(w), 742(s), 693(s).
HRMS(MALDI) calcd. for C39H29N2OP [M+H]+ 561.2090. found 561.2085.
Anal. Calcd for C38H29N2OP: C, 81.41; H, 5.21; N, 5.00. Found: C, 81.34; H, 5.49; N, 4.86.
ジ(p−トリル)ホスフィン(300mg, 1.4mmol)、NiCl2(dppe)(37mg, 0.07mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で0.5時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−1−[4−(1−フェニルエトキシ)−フタラジン−1−イル]−ナフタレン−2−イル エステル(367mg, 0.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1ml)を1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(314mg,2.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1ml)に加え、この混合物をカニューレで先の反応溶液に一度に移した。反応混合物を100℃で24時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(10ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(10ml)で2回抽出した。有機層を水(10ml)と飽和食塩水(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=100:1,v/v)で精製し、表題化合物を二つのジアステレオマーの混合物(低極性ジアステレオマー:高極性ジアステレオマー=1/1.1)として175mg得た。(収率:42%)該ジアステレオマー混合物は、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=200:1−100/1,v/v)に付し、低極性ジアステレオマー(55.1mg, 0.094mmol)を白色のアモルファス状の粉末として得た。高極性ジアステレオマーは、同定できる程度にまだ精製されていない。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.58(3H, d, J=6.5 Hz), 2.28(3H, s), 2.32(3H, s), 6.85(1H, q, J=6.5Hz), 6.97-7.45(17H, m), 7.64(2H, d, J=6.8Hz), 7.45(1H, t, J=7.2Hz), 7.87(2H, t, J=7.2Hz), 8.35 (1H, d, J=8.4Hz).
31P-NMR(121MHz, CDCl3) δ: -14.20.
HRMS(MALDI) Calcd for C40H33N2OP+H: 589.2409. Found: M+H =589.2397.
10mlのシュレンクフラスコ中で、ジシクロヘキシルホスフィン(139mg, 0.7mmol)、NiCl2(dppe)(18.5mg, 0.035mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で0.5時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−1−[4−(1−フェニルエトキシ)−フタラジン−1−イル]−ナフタレン−2−イル エステル(138.6mg,0.35mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1ml)を1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(157mg, 1.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1ml)に加え、この混合物をカニューレで先の反応溶液に一度に移した。反応混合物を100℃で20時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(10ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(10ml)で2回抽出した。有機層を水(10ml)と飽和食塩水(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=100:1,v/v)で精製し、表題化合物を二つのジアステレオマーの混合物(低極性ジアステレオマー:高極性ジアステレオマー=1/1)として14.4mg得た。(収率:7.2%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.72-2.19(26H, m), 1.87(1.5H, d, J=6.5Hz), 1.90(1.5H, d, J=6.5Hz), 6.82(0.5H, q, J=6.5Hz), 6.88(0.5H, q, J=6.5Hz), 7.02-8.39(15H, m).31P-NMR (121MHz, CDCl3) δ: -9.228, 9.284.
HRMS (MALDI) Calcd for C38H41N2OP+H: 573.3035. Found: M+H =589.3023.
水素化ナトリウム(0.80g, 33mmol)のテトラヒドロフラン(80 ml)懸濁液に23℃で(R)−フェニルエタノール(2.0g, 17mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を注意深く10分間かけて加えた。混合物を15分間撹拌し、次いで、1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−7−メトキシ−ナフタレン−2−オール(5.1g, 15mmol)少しずつ加えた。得られた赤色懸濁物を23℃で20時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、食塩水に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 4:1−1:1)で精製し、5.5g(13mmol)の白色泡状物の表題化合物を1:1のジアステレオマー混合物として得た。
HRMS (MALDI, pos.) calcd: for C27H22N2O3[M+H] 423.16. found: 423.17.
7−メトキシ-1−[4−((R)−1−フェニルエトキシ)−フタラジン−1−イル]−ナフタレン−2−オール(1.0g, 2.4mmol)のジイソプロピルエチルアミン(0.94ml, 7.1mmol)およびジクロロメタン(35ml)の溶液をN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP, 50mg, 0.41mmol)と0℃で処理した。次いで、パーフルオロ−1−ブタンスルホニルフルオリド(0.51ml, 2.8mmol)を滴下し、得られた溶液を23℃で19時間攪拌した。得られた溶液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 3:1)で精製し、1.4g(2.0mmol)の表題化合物を油状物として得た。
HRMS (MALDI, pos.) calcd for C31H21F9N2O5S (M+H) 705.10. found 705.11.
NiCl2(dppe)(0.24g, 0.46mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を23℃でジフェニルホスフィン(1.6ml, 9.2mmol)で処理した。得られる暗赤色溶液を120℃で30分間攪拌した。次いで、パーフルオロ−1−ブタンスルホン酸 7−メトキシ−1−[4−((R)−1−フェニルエトキシ)−フタラジン−1−イル]−ナフタレン−2−イル エステル(2.3g, 4.2mmol)と1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO, 2.1g, 18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(18ml)溶液をシリンジを介して添加し、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)でフラスコを洗い込んだ。得られた緑色溶液を105℃で17時間攪拌した。混合物を減圧下(20mbar,バス温70℃)で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン→トルエン/酢酸エチル 10:1)で精製して、1.4g(2.3mmol)の油状の表題化合物を1:1のジアステレオマー混合物を得た。ジアステレオマーの分離は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン→トルエン/酢酸エチル 10:1)で行った。
(1stジアステレオマー)
HRMS(MALDI, pos.) calcd for C39H31N2O2P (M+H) 591.21. found 591.22.
[α]D 31= -102.3(c=0.50, CHCl3)
(2ndジアステレオマー)
HRMS(MALDI, pos.) calcd for C39H31N2O2P (M+H) 591.21. found 591.22.
[α]D 29= 16.9(c=0.50, CHCl3)
1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−ナフタレン−2−オール(1.0g, 3.3mmol)およびピリジン(0.80ml, 9.8mmol)のジクロロメタン懸濁液(10ml)に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.58ml,3.4mmol)を2時間で滴下し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクェンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:1)で精製し、1.3gの表題化合物を明茶色の泡状物として得た。(収率;93%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.27(d, J=6.9, 1H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.57-7.66(m, 2H), 7.80-7.87(m, 1H), 8.00-8.07(m, 2H), 8.17(d, J=9.3, 1H), 8.46(d, J=8.4, 1H).
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 118.0(C, q, JCF=312), 119.3(CH), 125.1(C), 125.5(CH), 125.7(C), 125.8(CH), 126.2(CH), 127.4(CH), 128.3(CH), 128.4(CH), 132.3(C),132.3 (CH), 132.8(C), 133.8(CH), 134.0(CH), 145.1(C), 155.0(C), 155.6(C).
FTIR(thin film, cm-1): 3073(w), 1583(w), 1569(w), 1528(w), 1512(m), 1423(s), 1376(m), 1290(s), 1217(s), 1138(s), 1072(m), 950(s), 833(s), 770(m), 639(m), 622 (m).
HRMS(MALDI) calcd. for C19H11ClF3N2O3S [M+H]+ 439.0126, found 439.0131.
Anal. Calcd for C19H10ClF3N2O3S: C, 52.01; H, 2.30; N, 6.38. Found: C, 52.27; H, 2.56; N, 6.31.
トリフルオロメタンスルホン酸 1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−ナフタレン−2−イル エステル(4.9g, 11mmol)の(R)−1−フェニルエチルアミン溶液(7.2ml, 56mmol)を120℃で4時間撹拌し、次いで23℃に冷却した。得られた粘性の溶液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=7:1)で精製し、5.4gの表題化合物を明茶色の固体として得た。(ジアステレオマーの1:1混合物,収率:93%)
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 21.9, 22.0, 50.7, 50.7, 117.8, 117.8, 118.0(q, JCF=320), 118.7(q, JCF=320), 119.4, 119.5, 120.8, 126.1, 126.1, 126.4, 126.5, 126.7, 126.7, 127.1, 127.2, 127.2, 127.4, 127.5, 127.5, 127.7, 128.1, 128.2, 128.5, 128.6, 131.3, 131.3, 131.4, 131.4, 131.4, 131.5, 132.5, 132.5, 133.6, 133.6, 144.0, 144.3, 145.5, 145.6, 146.5, 146.5, 152.7, 152.8.
HRMS (MALDI) calcd. for C27H21F3N3O3S [M+H]+ 524.1250, found 524.1258.
Anal. Calcd for C27H20F3N3O3S: C, 61.94; H, 3.85; N, 8.03. Found: C, 62.15; H, 3.99; N, 7.79.
NiCl2(dppe)(540mg, 1.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(40ml)にジフェニルホスフィン(3.6ml, 20mmol)を23℃で添加した。得られた赤暗色溶液を100℃で1時間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−1−[4−(1−フェニルエチルアミノ)−フタラジン−1−イル]−ナフタレン−2−イル エステル(5.3g, 10mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(4.6g, 41mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(40ml)をカニューレで添加した。得られた緑暗色溶液を100℃で15時間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミドを50℃で留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=10:1)で精製して、4.5gの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。(2.5:1ジアステレオマー混合物,収率:79%)
ジアステレオマー混合物をトルエン(50ml)とジクロロメタン(100ml)に溶解させた。ジクロロメタンのほとんどを減圧下除去し、ヘキサン(50ml)を加え、(R,Sax)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミンを純粋な白色沈殿(2.0g,収率36%)として得た。得られた沈殿は、トルエン−ヘキサンから再結晶することにより、 X線グレードのサンプル(無色板状晶)を得、X線結晶回析よりSの軸性キラリティーの立体配置が立証された。
濾液に含有されるジアステレオマー混合物は、さらに、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=200:5)で分離精製した。
mp: > 210 ℃
[α]D 29= -162.0 (c=0.54, CHCl3).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.68(d, J=6.8, 3H), 5.34(d, J=7.2, 1H), 5.81(quint, J=6.9Hz, 1H), 7.01(d, J =8.1Hz, 1H), 7.11-7.18(m, 5H), 7.18-7.24(m, 8H), 7.28-7.33(m, 3H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.50-7.53(m, 2H), 7.55-7.59(m, 1H), 7.70(d, J=8.3Hz, 1H), 7.79-7.84(m, 2H).
13C-NMR(100 MHz) 22.2(CH3), 50.4(CH), 117.7(C), 120.3(CH), 126.5(CH), 126.7(CH), 126.8(CH), 126.8(CH), 126.9(CH), 126.9(CH), 127.2(CH), 127.8(CH), 128.0(CH), 128.2(CH), 128.2(CH), 128.2(CH), 128.3(CH), 128.3(C), 128.3(C), 128.4(CH), 128.6(CH), 128.8(CH), 130.1(CH), 130.7(CH), 130.8(CH), 133.1(CH), 133.2(C), 133.3(CH), 133.3(C), 133.6(C), 133.7(CH), 133.9(CH), 135.8(C), 136.0(C), 137.3(C), 137.4(C), 137.7(C), 137.8(C), 141.8(C), 142.1(C), 144.6(C), 152.2(C), 152.5(C), 152.6(C).
31P-NMR(121 MHz, CDCl3) δ: -13.18.
FTIR(thin film, cm-1): 3351(br, s), 1654(w), 1559(w), 1508(s), 1420(w), 1361(w), 1217(w), 820(w), 772(s), 698(m).
HRMS(MALDI) calcd. for C38H31N3P+[M+H]+ 560.2250. found 560.2257.
Anal. Calcd for C17H21NO3: C, 81.55; H, 5.40; N, 7.51; P, 5.53. Found: C, 81.44; H, 5.52; N, 7.39; P, 5.67.
31P-NMR(121MHz, CDCl3) δ: -12.77.
HRMS(MALDI) calcd. for C38H31N3P+[M+H]+ 560.2250, found 560.2249.
トリフルオロメタンスルホン酸 1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−ナフタレン−2−イル エステル (600 mg, 1.37 mmol)に、3−((R)−アミノフェニル−メチル)ペンタン−3−オール (1.06 g, 5.49 mmol)を加えた。得られた懸濁液を120℃で24時間攪拌した。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 10:0 → 5:1)で精製し、ジエチルエーテルから再結晶して、451mgの表題化合物のジアステレオマー混合物を白色粉末として得た。(収率:55%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84-1.00(m, 12H), 1.18-1.32(m, 2H), 1.39-1.50(m, 2H), 1.71-1.95(m, 4H), 2.05-2.33(m, 2H), 5.67(d, J=8.4, 1H), 5.7387(d, J=8.5, 1H), 6.54-6.73(m, 2H), 7.15-7.36(m, 10 H), 7.43(d, J=3.4, 1H), 7.51-7.65(m, 9H), 7.75-7.79(m, 2H), 7.97-8.11(m, 6H).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δ 7.6, 7.8, 8.4, 8.5, 28.1, 28.2, 29.1, 29.1, 59.1, 59.7, 78.0, 78.1, 118.1, 118.3, 118.4(q, JCF=318), 118.7 (q, JCF=318), 119.9, 119.9, 121.1, 121.2, 126.2, 126.9, 127.0, 127.5, 127.6, 127.7, 127.8, 127.8, 128.2, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6, 128.6, 129.0, 129.3, 131.7, 131.7, 131.8, 131.9, 133.0, 133.0, 133.9, 134.0, 140.6, 140.9, 145.8, 145.9, 146.5, 146.7, 153.3, 153.4.
FTIR(thin film, cm-1): 3395(w), 3052(w), 2964(w), 1508(s), 1420(s), 1544(w), 1213(s), 1138(s).
HRMS (MALDI, pos.) calcd for C32H31N3O5F3S+(M+H+) 596.1825, found 596.1828.
NiCl2(dppe)(37mg,0.07mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)溶液を23℃でジフェニルホスフィン(0.244ml, 1.40mmol)で処理した。得られる暗赤色溶液を120℃で30分間攪拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸 1−[4−((R)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−フェニルブチルアミノ)−フタラジン−1−イル]ナフタレン−2−イル エステル(417mg, 0.70mmol)と1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO, 449mg, 2.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)溶液をシリンジを介して添加した。得られた緑色溶液を120℃で12時間攪拌した。混合物を減圧下(20mbar,バス温70℃)で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン→トルエン/EtOAc5:1)で精製して、364mgの表題化合物のジアステレオマー混合物を灰白色固体として得た。(収率:82%)
ジアステレオマーの分離は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン→トルエン/EtOAc5:1)で行った。
mp: 162-164 ℃.
[α]D 27 = 134.9 (c = 0.50, CHCl3).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.86(t, J=7.5, 3H), 0.93(t, J=7.6, 3H), 1.18-1.27(m, 1H), 1.35-1.45(m, 1H), 1.74-1.89(m, 2H),1.99(bs, 1 H), 5.64(d, J=8.4, 1H), 5.57(d, J=8.4, 1H), 7.02(d, J=8.0, 1H), 7.10-7.45(m, 17H), 7.60-7.68(m, 3H), 7.58-7.89(m, 2H), 7.96(d, J=8.3, 1H).
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 7.8, 8.5, 28.2, 29.1, 59.2, 78.1, 118.1, 120.9, 126.8, 126.9, 127.2, 127.6, 128.3, 128.5, 128.5, 128.5, 128.6, 128.7, 128.7, 128.7, 129.1, 129.2, 130.4, 131.2, 131.4, 133.5, 133.5, 133.7, 133.8, 133.9, 134.0, 136.3, 136.5, 137.5, 137.6, 138.2, 138.3, 141.1, 142.1, 142.4, 152.6, 152.7, 152.9.
31P-NMR(121MHz, CDCl3) δ -12.58.
FTIR(KBr, cm-1): 3365(s), 3052(m), 2965(m), 2879(m), 1576(w), 1505(s), 1478(m), 1435(m), 1392(m), 1138(w), 912(s), 728(s).
HRMS(MALDI, pos.) calcd for C42H39N3O2P+(M+H+) 632.2825, found 632.2814.
Anal. Calcd for C42H38N3O2P: C, 79.85; H, 6.06. Found: C, 80.06; H, 6.02.
mp: ≧ 200 ℃
[α]D 26 = -68.3 (c = 0.665, CHCl3)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.4, 3H), 0.98(t, J=7.5, 3H), 1.23-1.32(m, 2H), 1.39-1.48(m, 1H), 1.76-1.95(m, 3H), 5.68(bs, 1H), 6.52(bs, 1H), 6.99-7.48(m, 17H), 7.49-7.57(m, 1H), 7.61-7.63(m, 2H), 7.68-7.72(m, 1H), 7.89-7.91(m, 2H), 7.98(d, J=8.1, 1H).
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 7.8, 8.5, 28.2, 29.2, 59.5, 78.2, 118.2, 121.0, 126.9, 127.0, 127.2, 127.7, 128.4, 128.5, 128.6, 128.6, 128.7, 129.1, 129.1, 130.4, 131.3, 131.4, 133.6, 133.6, 133.8, 134.0, 134.0, 134.0, 136.7, 136.8, 137.4, 137.5, 137.9, 138.0, 140.9, 141.9, 142.2, 152.7, 153.0.
31P-NMR(121 MHz, CDCl3) δ -11.74.
FTIR(KBr, cm-1): 3354(m), 3052(m), 2954(m), 2868(w), 1581(w), 1505(s), 1435(m), 1392(m), 911(s), 739(s).
MS (HiResMALDI, pos.) calcd for C42H39N3O2P+(M+H+) 632.2825, found 632.2830.
1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−7−メトキシナフタレン−2−オール(5.5g, 16mmol)およびピリジン(4.2ml, 54mmol)のジクロロメタン(500ml)中の懸濁物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.2ml, 19mmol)を40分間かけて滴下し、得られた混合物を0℃で1時間攪拌した。得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクェンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた灰色固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのショートプラグに通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をペンタンでトリチュレートして、6.3g(14mmol)の表題化合物を灰色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ3.54(s, 3H), 6.50(s, 1H), 7.22(dd, J=9.0, J=1.5), 7.45(d, J=8.4, 1H), 7.47(d, J=8.4, 1H), 7.81-7.90(m, 2H), 8.00-8.06(m, 2H), 8.43(d, J=8.1, 1H).
13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ 55.3, 104.3, 116.7, 117.9 (q, JCF=315), 123.6, 125.5, 125.8, 126.2, 127.9, 128.2, 129.9, 131.9, 133.8, 134.0, 134.3, 145.8, 155.2, 155.5, 159.3.
FTIR(thin film, cm-1): 3072(w), 3008(w), 2941(w), 2835(w), 1625(s), 1508(s), 1468(s), 1422(s), 1378(s), 1344(m), 1290(s), 1229(s), 1139(s), 989(s), 870(s).
HRMS(ESI, pos.) calcd for C20H12N2O2F3SCl (M+H)+ 469.02. found 469.02.
Anal. Calcd for C20H12N2O2F3SCl: C, 51.24; H, 2.58. Found: C, 51.47; H, 2.73.
トリフルオロメタンスルホン酸 7−メトキシ−1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−ナフタレン−2−イル エステル(2.2g, 4.7mmol)の(R)−1−フェニルエチルアミン(3.5ml, 27mmol)溶液を130℃で8時間撹拌し、次いで23℃に冷却した。得られた粘凋な混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 5:1−3:1)で精製し、2.1g(3.8mmol)の明茶色泡状物の表題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として得た。
HRMS(MALDI, pos.) calcd for C28H22F3N3O4S (M+H) 554.13. found 554.13.
NiCl2(dppe)(0.22g, 0.42mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液を23℃でジフェニルホスフィン(1.5 ml, 8.4 mmol)で処理した。得られる暗赤色溶液を120℃で30分間攪拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸 7−メトキシ−1−[4−((R)−1−フェニルエチルアミノ)−フタラジン−1−イル]−ナフタレン−2−イル エステル(2.3g, 4.2mmol)と1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO, 1.9g, 17mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(13ml)溶液をシリンジを介して添加し、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)でフラスコを洗い込んだ。得られた緑色溶液を120℃で17時間攪拌した。混合物を減圧下(20 mbar,バス温70℃)で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン→トルエン/酢酸エチル5:1)で精製して、1.5g(2.5 mmol)のオフホワイトの表題化合物をジアステレオマーの1.7:1(1stジアステレオマー:2ndジアステレオマー)混合物として得た。ジアステレオマーの分離は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン→トルエン/酢酸エチル4:1)で行った。
[α]D 28 = -171.8(c=0.50, CHCl3)
HRMS(MALDI, pos.) calcd for C39H32N3OP (M+H) 589.23. found 589.23.
(2ndジアステレオマー)
[α]D 28 = 65.3(c=0.50, CHCl3)
HRMS(MALDI, pos.) calcd for C39H32N3OP (M+H) 589.23. found 589.23.
トリフルオロメタンスルホン酸 1−(4−クロロフタラジン−1−イル)−7−メトキシナフタレン−2−イル エステル(5.0g, 11mmol)に、3−((R)−α−アミノ−ベンジル)−ペンタン−3−オール(10g, 52mmol)を添加し、懸濁物を120℃で18時間攪拌した。25℃に冷却後、混合物にジクロロメタンを加え、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=10:1−5:1)で精製して、表題化合物を茶色固体として得た。これをヘキサン/ジエチルエーテルからトリチュレートし、4.8 g(7.7 mmol)の純品をジアステレオマー混合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88-1.02(m, 12H), 1.21-1.40(m, 2H), 1.41-1.49(m, 2H), 1.72-1.97(m, 4H), 3.41(s, 3H), 3.60(s, 3H), 5.71(d, J=8.7, 1H), 5.87 (d, J=8.8, 1H), 6.52-6.58(m, 3H), 6.74(d, J=2.4, 1H), 7.14-7.42(m, 12H), 7.54-7.64(m, 6H), 7.76-7.85(m, 4H), 7.93-8.00(m, 4H).
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ7.5, 7.6, 8.2, 8.3, 27.7, 27.7, 28.9, 28.9, 55.2, 55.2, 58.6, 59.4, 77.8, 78.2, 105.0, 105.2, 117.8 (q, J = 319), 117.0, 117.1, 117.8, 118.0, 118.2(q, JCF=318), 119.7, 119.9, 120.5, 125.4, 125.9, 126.1, 126.2, 127.3, 127.3, 128.0, 128.1, 128.2, 128.5, 128.9, 129.7, 129.7, 130.7, 130.8, 131.4, 131.4, 131.4, 135.1, 135.2, 140.0, 140.4, 146.1, 146.2. 146.3, 152.8, 152.9, 158.9, 159.0.
FTIR(thin film, cm-1): 2996(w), 1625(w), 1579(w), 1544(w), 1508(s), 1420(m), 1219(s), 1139(m), 772(s).
HRMS(MALDI, pos.) calcd for C32H30N3O5F3S (M+H) 626.19. found 626.19.
Anal. Calcd for C32H30N3O5F3S: C, 61.43; H, 4.83. Found: C, 61.53; H, 4.74.
NiCl2(dppe)(0.61g, 1.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液を23℃でジフェニルホスフィン(4.0ml, 23mmol)で処理した。得られる暗赤色溶液を120℃で30分間攪拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸 1−[4−((R)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−フェニルブチルアミノ)−フタラジン−1−イル]−7−メトキシナフタレン−2−イル エステル(7.3g, 12mmol)と1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO, 5.2g, 46mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(65ml)溶液をシリンジを介して添加し、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)でフラスコを洗い込んだ。得られた緑色溶液を120℃で12時間攪拌した。混合物を減圧下(20mbar,バス温70℃)で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン→トルエン/EtOAc4:1)で精製して、5.2g(7.8mmol)の灰白色の表題化合物をジアステレオマーの1.7:1(1stジアステレオマー:2ndジアステレオマー)混合物として得た。ジアステレオマーの分離は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン→トルエン/EtOAc4:1)で行った。
mp: 180 ℃.
[α]D 28 = 151.7(c=0.50, CHCl3).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(t, J=5.9, 3H), 0.97(t, J=6.0, 3H), 1.21-1.26(m, 1H), 1.39-1.47(m, 1H), 1.79-1.93(m, 2H), 3.30(s, 3H), 5.63(d, J=6.8, 1H), 6.31(d, J=1.8, 1H). 6.54(d, J=6.7, 1H), 7.08-7.42(m, 11H), 7.46(app t, J=5.8, 1H), 7.58(d, J=5.7, 2H), 7.71(app t, J=6.2, 1H), 7.79(dd, J=11.2, 7.2, 2H), 8.00 (d, J=6.6, 1H).
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ 7.8, 8.61, 28.1, 29.2, 55.4, 59.4, 78.1, 105.4, 105.4, 118.3, 119.7, 120.9, 126.8, 127.5, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6, 128.6, 128.6, 128.7, 128.7, 129.2, 129.5, 129.8, 131.2, 131.4, 133.7, 133.8, 133.9, 134.0, 134.7, 134.7, 137.0, 137.1, 137.6, 137.7, 138.2, 138.3, 140.5, 140.8, 141.1, 152.6, 152.7, 153.0, 158.5.
FTIR(KBr, cm-1): 3337(s), 3048(m), 2963(m), 2936(m), 2878(m), 1619(s), 1579(s), 1552(s), 1504(s), 1405(s), 1370(s), 1225(s), 1141(m), 1028(s), 838(s) 696(s).
HRMS(MALDI, pos.) calcd for C43H40N3O2P (M+H) 662.29. found 662.29.
Anal. Calcd for C43H40N3O2P : C, 78.04; H, 6.09. Found: C, 78.11; H, 6.02.
mp: 143-145 ℃.
[α]D 29= -41.5(c = 0.50, CHCl3).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85-0.96(m, 6H), 1.23-1.30(m, 1H), 1.41-1.45(m, 1H), 1.78-1.82(m, 1H), 1.87-1.92(m, 1H), 3.50(s, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.49 (d, J=1.9, 1H), 6.99-7.42 (m, 19H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.80-7.82 (m, 2H), 8.08 (s, 1H).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δ 7.8, 8.5, 28.1, 29.0, 55.4, 59.5, 78.0, 105.6, 119.4, 126.8, 127.6, 127.7, 128.1, 128.2, 128.3, 128.3, 128.4, 128.4, 128.5, 128.5, 128.6, 128.6, 128.7, 129.2, 129.4, 129.9, 130.0, 131.2, 131.3, 131.4, 133.8, 133.8, 133.9, 134.0, 134.7, 134.7, 137.4, 137.4, 137.5, 137.8, 137.9, 140.8, 152.5, 152.9, 158.5.
FTIR(KBr, cm-1): 3389(m), 3053(m), 2961(s), 2877(m), 1619(s), 1579(m), 1504(s), 1432(s), 1262(m), 1224(s), 1092(m), 1028(m), 838(s), 695(s).
HRMS(MALDI, pos.) calcd for C43H40N3O2P (M+H) 662.29. found 662.29.
3−((R)−α−アミノ−ベンジル)−ペンタン−3−オールの代わりに3−((S)−α−アミノ−ベンジル)−ペンタン−3−オールを用いたこと以外は実施例17および18と同様に行い、表題化合物を得た。
mp: 180 ℃
[α]D 25 = -160.0(c=0.50, CHCl3)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(t, J=5.9, 3H), 0.97(t, J=6.0, 3H), 1.21-1.26(m, 1H), 1.39-1.47(m, 1H), 1.79-1.93(m, 2H), 3.30(s, 3H), 5.63(d, J=6.8, 1H), 6.31 (d, J=1.8, 1H). 6.54(d, J=6.7, 1H), 7.08-7.42(m, 11H), 7.46(app t, J=5.8, 1H), 7.58 (d, J=5.7, 2H), 7.71 (app t, J=6.2, 1H), 7.79 (dd, J=11.2, 7.2, 2H), 8.00 (d, J=6.6, 1H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 7.8, 8.61, 28.1, 29.2, 55.4, 59.4, 78.1, 105.4, 105.4, 118.3, 119.7, 120.9, 126.8, 127.5, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6, 128.6, 128.6, 128.7, 128.7, 129.2, 129.5, 129.8, 131.2, 131.4, 133.7, 133.8, 133.9, 134.0, 134.7, 134.7, 137.0, 137.1, 137.6, 137.7, 138.2, 138.3, 140.5, 140.8, 141.1, 152.6, 152.7, 153.0, 158.5.
FTIR(KBr, cm-1): 3337 (s), 3048(m), 2963(m), 2936(m), 2878(m), 1619(s), 1579(s), 1552(s), 1504(s), 1405(s), 1370(s), 1225(s), 1141(m), 1028(s), 838(s) 696(s).
HRMS(MALDI, pos.) calcd for C43H40N3O2P (M+H) 662.29. found 662.29.
Anal. Calcd for C43H40N3O2P : C, 78.04; H, 6.09. Found: C, 77.78; H, 6.12.
臭化銅(I)(3.6mg, 0.025mmol)、(R,Sax)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(15.4mg, 0.028mmol)および4Åモルキュラシーブス(0.3g)をシュレンクチューブに入れ、5分間アルゴンでフラッシュし、次いで、トルエン(2ml)を添加した。得られた懸濁液を23℃で1時間撹拌した。続いて、反応混合物に1−へキシン(41mg, 0.50mmol)、3−メチルブタナル(43mg, 0.50mmol)およびジベンジルアミン(99mg, 0.50mmol)を添加した。得られた反応混合物を23℃で5日間撹拌した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、128mgの表題化合物を無色油状物として得た。(収率:74%,92%e.e.)
HPLC条件:
カラム:キラルセルOD−H(25cm,ダイセル化学),移動相:99.5% ヘキサン/0.5%iPrOH,流速:0.1 ml/min,保持時間:(minor)=45.3分, (major)=50.3分.
1−へキシンの代わりにフェニルアセチレン(51mg, 0.50mmol)、3−メチルブタナルの代わりに2−メチルプロパナル(36mg, 0.50mmol)を用いたこと以外は実施例20と同様に行い、表題化合物を無色油状物として156mg得た。(収率:88%,90%e.e.)
HPLC条件:カラム:キラルセルOD−H×2(25cm,ダイセル化学),移動相:99.5% ヘキサン/0.5%iPrOH,流速:0.2ml/min,保持時間:(minor)=36.9分, (major)=41.0分.
1−へキシンの代わりにトリメチルシリルアセチレン(74mg, 0.75mmol)、3−メチルブタナルの代わりに2−メチルプロパナル(36mg, 0.50mmol)を用い、反応時間を3日間にした以外は実施例20と同様に行い、N,N−ジベンジル−4−メチル−1−(トリメチルシリル)−1−ペンチン−3−アミンを無色油状物として147mg得た。(収率:84%)
[α]D 33 = +237(c=0.99, CHCl3).
HPLC条件:カラム:キラルセルOD−H×2(25cm,ダイセル化学),移動相:ヘキサン,流速:0.2ml/min,保持時間:(minor)=53.0分, (major)=60.2分.
臭化銅(I)(3.6mg, 0.025mmol)、(R,Rax)−[4−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イル]−(1−フェニルエチル)アミン(15.7mg, 0.028mmol)および4Åモルキュラシーブ(粉末、0.25g)を10mlのシュレンクチューブに入れ、次いで、5分間アルゴンでパージした。ジクロロメタン(1ml)を加え、得られた懸濁物を60分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン(56mg, 0.55mmol)、4−ピペリジノン一塩酸塩一水和物(154mg, 1.0mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(98mg, 0.50mmol)およびn−ヘキサナール(50mg, 0.50mmol)を添加した。フラスコをジクロロメタン(1ml)でリンスし、シールした。反応混合物を23℃で22時間激しく攪拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1)で精製し、102mgの表題化合物を得た。(収率:73%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.13 (s, 9H, TMS), 0.89(t, J=6.9, 3H), 1.28-1.34(m, 4H), 1.43-1.48(m, 2H), 1.63(q, J=7.5, 2H), 2.42-2.48(m, 4H), 2.64-2.72(m, 2H), 2.84-2.93(m, 2H), 3.42(t, J=7.5, 1H).
13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ 0.3, 14.1, 22.6, 26.2, 31.5, 33.6, 41.5, 49.1, 57.4, 90.0, 103.0, 209.0.
FTIR(thin film, cm-1): 2957(s), 2860(m), 2160(m), 1723(s), 1469(w), 1337(m), 1250(s), 843(s).
MS(EI) calcd for C16H29NOSi [M-H]+ 278.1935 found 278.1936.
表題化合物をメタノール中炭酸カリウムと23℃で4時間処理して、脱シリル体に導いた後、ガスクロマトグラフィー(Gamma 1, 115 ℃,保持時間:(minor)=70.472分,(major)=71.593分)でキラル分析を行った。光学純度は90%eeであった。
[α]D 25: -18.0 °(脱シリル体)
n―ヘキサナールの代わりにイソブタナール(108mg, 1.50mmol)を用いたこと以外は、実施例23と同様に反応を行い、111mgの表題化合物を無色油状物として得た。(収率:88%)
[α]D 23: -25.1 °
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.15(s, 9H, TMS), 1.03(dd, J1=6.5, J2=16.2, 6H), 1.73-1.83(m, 1H), 2.42-2.53(m, 4H), 2.61-2.69(m, 2H), 2.82-2.90(m, 2H), 2.95(d, J=10.3, 1H).
13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ 0.3, 19.8, 20.6, 30.9, 41.6, 49.3, 64.6, 90.5, 102.4, 209.3.
FTIR(thin film, cm-1): 2959(s), 2905(m), 2815(m), 2160(m), 1720(s), 1467(w), 1249(m), 1212(m), 1075(m), 1008(m), 843(s), 760(m).
MS (EI) calcd for C14H25NOSi [M-H]+ 250.1622 found 250.1621.
表題化合物をメタノール中炭酸カリウムと23℃で4時間処理して、脱シリル体に導いた後、ガスクロマトグラフィー(Gamma 1, 120 ℃,保持時間:(minor)=15.837分,(major)=16.211分)でキラル分析を行った。光学純度は96%eeであった。
[α]D 25: -37.9 °(脱シリル体)
n―ヘキサナールの代わりにフルフラール(48mg, 0.50mmol)を用いたこと以外は、実施例23と同様に反応を行い、81mgの表題化合物を白色固体として得た。(収率:58%)
[α]D 26: -2.5 °
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.17(s, 9H, TMS), 2.38-2.54(m, 4H), 2.73-2.82(m, 4H), 4.8(s, 1H), 6.31-6.32(m, 1H), 6.41(d, J=3.43, 1H), 7.38-7.39(m, 1H).
13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ 0.1, 41.3, 49.0, 55.5, 91.9, 98.1, 109.6, 110.0, 142.8, 150.7, 208.4.
FTIR(thin film, cm-1): 3117(w), 2959(s), 2903(m), 2817(s), 2168(m), 1718(s), 1501(w), 1330(m), 1250(s), 1204(s), 1070(m), 995(s), 844(s).
MS (EI) calcd for C15H21NO2Si [M-H]+ 274.1258 found 274.1258.
表題化合物をガスクロマトグラフィー(Gamma 1, 135 ℃,保持時間:(minor)=97.006分,(major)=98.568分)でキラル分析を行った。光学純度は90%eeであった。
n―ヘキサナールの代わりにイソブタナール(108mg, 1.50mmol)、(トリメチルシリル)アセチレンの代わりにフェニルアセチレン(51 mg,0.05 mmol)を用いたこと以外は、実施例23と同様に反応を行い、105mgの表題化合物を白色固体として得た。(収率:82%、光学純度:85%ee)
HPLC分析条件:
カラム:キラルセル OD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学)およびキラルセル OD−H(15cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:98.5%ヘキサン/1.5%iPrOH,流速:0.25ml/min,検出:254nm,保持時間:(major)=53.65分,(minor)=60.95分.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.11(dd, J1=6.5, J2=20.2, 6H), 1.86-1.99(m, 1H), 2.41-2.56(m, 4H), 2.73-2.79(m, 2H), 2.81-3.03(m, 2H), 3.19 (d, J=10.0, 1H), 7.26-7.43(m, 5H).
13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ 20.0, 20.8, 41.7, 49.5, 64.4, 86.2, 86.5, 123.0, 127.9, 128.2, 131.5, 209.2.
FTIR(thin film, cm-1): 3055(w), 2960(s), 2908(m), 2869(w), 2813(m), 2360(w), 1717(s), 1680(w), 1598(w), 1489(m), 1334(m), 1212(s), 1074(m), 757(s).
MS(EI) calcd for C17H21NO [M-H]+254.1539 found 254.1541.
25mlの耐圧チューブに1−(4−メチル−1−フェニルペント−1−イン−3−イル)ピペリジン−4−オン(76.6 mg, 0.30 mmol)および塩化アンモニウム(48 mg, 0.90 mmol)を入れた。耐圧チューブをアルゴンで5分間パージし、ついで、飽和アンモニアエタノール溶液(2 ml)を加えた。耐圧チューブをきつくシールして、反応混合物を90℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、茶色の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール = 19:1)で精製して、33.3mgの純粋な表題化合物を黄色油状物として得た。(収率:64%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.06(d, J=6.7, 6H), 1.81-1.92(m, 1H), 3.62(d, J=5.4, 1H), 7.26-7.43(m, 5H).
10mlのシュレンクフラスコ中で、[Rh(cod)2]BF4(41mg, 0.1mmol)および(R,Sax)−1−(2−ジフェニルホスファニルナフタレン−1−イル)−4−(1-フェニルエトキシ)フタラジン(59mg, 0.105mmol)の混合物にアルゴン脱気したジクロロメタン(5ml)を加えた。混合物を20分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた黄橙色の残渣をスパチュラでフラスコの壁からこすり落とし、アルゴン脱気したジエチルエーテル(5ml)中で粉砕した。ジエチルエーテルをカニューラで除き、黄橙色の残渣を減圧下乾燥し、Rh錯体を得た。得られた複合体は空気中で安定ではなく、25℃で酸素と湿気を除いたグローブボックスに保管した。
実施例28で得られたロジウム錯体(3.4mg, 4μmol)のアルゴン脱気したジクロロメタン溶液をシリンジで反応容器に移した。ジクロロメタンを減圧下留去し、次いでアルゴン脱気した乾燥トルエン(1ml)、スチレン(41.7mg, 0.40mmol)およびフレッシュに蒸留したカテコールボラン(56μl, 0.45mmol)を添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌し、氷浴で冷却し、エタノール(1ml)でクェンチした。2M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)および30%過酸化水素水溶液(1ml)を加え、混合物を30分間かけて室温まで放置し、次いで同温で2時間撹拌した。ジエチルエーテル(10ml)を加え、橙色の有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ペンタン/ジエチルエーテル=2:1)で精製し、35.7mgの表題化合物を得た。(収率:73%,92%e.e.)
HPLC条件:カラム:キラルセルOD−H(25cm,ダイセル化学),移動相:99% ヘキサン/1%iPrOH,流速:0.9 ml/min,保持時間:R体=24.5分, S体=32.5分.
スチレンの代わりに4−メチルスチレン(47.3mg, 0.40mmol)を用いたこと以外は実施例29と同様に行い、51.2mgの表題化合物を得た。(収率:94%,92%e.e.)
[α]D 27 = -53.0(c=0.55, CHCl3).
HPLC条件:カラム:キラルセルOD−H(25cm,ダイセル化学),移動相:99.5% ヘキサン/0.5%iPrOH,流速:0.9 ml/min,保持時間:R体=39.8分, S体=42.6分.
スチレンの代わりに3−メチルスチレン(47.3mg, 0.40mmol)を用いたこと以外は実施例29と同様に行い、46.4mgの表題化合物を得た。(収率:85%,84%e.e.)
[α]D 26 = -42.6(c=0.62, CHCl3).
HPLC条件:カラム:キラルセルOD−H(25cm,ダイセル化学),移動相:99% ヘキサン/1%iPrOH,流速:0.8 ml/min,保持時間:R体=20.1分, S体=28.6分.
スチレンの代わりに2−メチルスチレン(47.3mg, 0.40mmol)を用いたこと以外は実施例29と同様に行い、44.2mgの表題化合物を得た。(収率:81%,91%e.e.)
[α]D 29 = -72.1(c=0.535, CHCl3).
HPLC条件:カラム:キラルセルOB−H(25cm,ダイセル化学),移動相:90% ヘキサン/10%iPrOH,流速:0.5 ml/min,保持時間:S体=10.0分, R体=13.7分.
スチレンの代わりに4−メトキシスチレン(53.7mg, 0.40mmol)を用い、酸化処理前の反応時間を3時間にしたこと以外は実施例29と同様に行い、48.5mgの表題化合物を得た。(収率:80%,90%e.e.)
[α]D 28 = -45.5(c=0.545, CHCl3).
HPLC条件:カラム:キラルセルOD−H(25cm,ダイセル化学),移動相:99% ヘキサン/1%iPrOH,流速:0.9 ml/min,保持時間:R体=40.0分, S体=45.6分.
スチレンの代わりに4−クロロスチレン(55.4mg, 0.40mmol)を用い、酸化処理前の反応時間を3時間にしたこと以外は実施例29と同様に行い、54.2mgの表題化合物を得た。(収率:87%,87%e.e.)
[α]D 27 = -42.4(c=0.495, CHCl3).
HPLC条件:カラム:キラルセルOD−H(25cm,ダイセル化学),移動相:99% ヘキサン/1%iPrOH,流速:0.9 ml/min,保持時間:S体=24.8分, R体=27.6分.
スチレンの代わりに2−ビニルナフタレン(61.7mg, 0.40mmol)を用い、酸化処理前の反応時間を4時間にしたこと以外は実施例29と同様に行い、56.9mgの表題化合物を得た。(収率:80%,81%e.e.)
[α]D 29 = -31.7(c=0.51, CHCl3).
HPLC条件:カラム:キラルセルOB−H(25cm,ダイセル化学),移動相:90% ヘキサン/10%iPrOH,流速:0.5 ml/min,保持時間:S体=17.9分, R体=20.7分.
酢酸銅(II)一水和物(5.0 mg, 0.025 mmol)の水(0.2 ml)溶液を(L)−アスコルビン酸ナトリウム(10 mg, 0.050 mmol)で処理し、混合物が明橙色になるまで(3分間)攪拌した。続いて、(R, M)−3−{[4−(2−ジフェニルホスファニル−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イルアミノ]−フェニル−メチル}−ペンタン−3−オール(1stジアステレオマー, 16.5 mg, 0.025 mmol)およびフェニルアセチレン(0.275 ml, 2.5 mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で10分間攪拌し、0℃に冷却して5分間撹拌した後、5−イソブチリデン−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(50mg, 0.25 mmol)で処理した。反応混合物を0℃で14時間激しく撹拌し、ジクロロメタン(2ml)で希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 3:1)に直接付して、71mgの純粋な表題化合物を白色固体として得た。(収率:94%)
[α]D 25= 7.93 (c = 0.5, CHCl3).
他のスペクトルデータは、文献(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)記載のものと一致した。
表題化合物をN,N−ジメチルホルムアミド中、アニリンと100℃で1時間処理して、(R)−3−イソプロピル−5−フェニル−4−ペンチンアニリドに導き、これをHPLCでキラル分析した。光学純度は95%eeであった。
HPLC分析条件:
カラム:キラルセル OD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学)およびキラルセル OD−H(15cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:87%ヘキサン/13%iPrOH,流速:0.7ml/min,検出:254nm,保持時間:(minor)=25.4分,(major)=27.5分.
絶対配置は、表題化合物を(S)−3−イソプロピル−5−フェニルペンタン酸に導き(1.H2O, DMF, 100℃;2. H2, PtO2, EtOAc)、公知文献(J. Org. Chem. 2002, 67, 4680-4683)と比較して決定した。
酢酸銅(II)一水和物(5.0 mg, 0.025 mmol)の水(0.2 ml)溶液を(L)−アスコルビン酸ナトリウム(10 mg, 0.050 mmol)で処理し、混合物が明橙色になるまで(3分間)攪拌した。続いて、(R, M)−3−{[4−(2−ジフェニルホスファニル−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イルアミノ]−フェニル−メチル}−ペンタン−3−オール(1stジアステレオマー, 16.5 mg, 0.025 mmol)およびフェニルアセチレン(0.275 ml, 2.5 mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で10分間攪拌し、0℃に冷却して5分間撹拌した後、5−(シクロヘキシルメチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(59mg, 0.25mmol)で処理した。反応混合物を0℃で13時間激しく撹拌し、ジクロロメタン(2ml)で希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル3:1)に直接付して、69mgの純粋な表題化合物を白色固体として得た。(収率:81%)
[α]D 31 = 8.93 (c = 0.50, CHCl3).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.98-1.40(m, 5H), 1.55-1.81(m, 10H), 2.11-2.24(m. 1H), 2.32(d, J=12.6, 1H), 3.34 (dd, J=2.7, 10.2, 1H), 3.78(d, J=2.7, 1H), 7.26-7.28(m, 3H), 7.36-7.39(m, 2H).
13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 26.0, 26.0, 26.2, 28.0, 28.6, 30.8, 32.4, 38.9, 39.4, 46.8, 84.3, 87.7, 105.2, 122.8, 128.0, 128.0, 131.6, 163.6, 165.5.
FTIR(thin film, cm-1): 3063(w), 3000(w), 2932(m), 2848(m), 1790(m), 1750(s), 1394(m), 1384(m), 1314(m), 1207(m), 1059(m).
MS(ESI, pos.) calcd for C21H24NaO4 +(M+Na+) 363.16 found 363.45.
Anal. Calcd for C21H24O4: C, 74.09; H, 7.11. Found: C, 73.85; H, 7.13.
HPLC分析条件:
カラム:キラルセル OD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学)およびキラルセル OD−H(15cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:87%ヘキサン/13%iPrOH,流速:0.7ml/min,検出:254nm,保持時間:(major)=25.4分,(minor)=30.4分.
絶対配置は、表題化合物を(S)−3−シクロヘキシル−5−フェニル−5−ペンチン酸(4−ブロモフェニル)アミドに導き(DMF/4−ブロモアニリン 10:1, 1時間, 100℃)、公知化合物(Cambridge Crystallographic Data Centre, No. 268029)と比較して決定した。
酢酸銅(II)一水和物(5.0 mg, 0.025 mmol)の水(0.2 ml)溶液を(L)−アスコルビン酸ナトリウム(10 mg, 0.050 mmol)で処理し、混合物が明橙色になるまで(3分間)攪拌した。続いて、(R, M)−3−{[4−(2−ジフェニルホスファニル−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イルアミノ]−フェニル−メチル}−ペンタン−3−オール(1stジアステレオマー, 16.5 mg, 0.025 mmol)およびフェニルアセチレン(0.275 ml, 2.5 mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で10分間攪拌し、0℃に冷却して5分間撹拌した後、5−(シクロプロピルメチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(49mg, 0.25mmol)で処理した。反応混合物を0℃で51時間激しく撹拌し、ジクロロメタン(2ml)で希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン 1:3)に直接付して、59mgの純粋な表題化合物を白色固体として得た。(収率:79%)
[α]D 25 = 105.4 (c = 0.505, CHCl3).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.30-0.37(m, 1H), 0.51-0.65(m, 2H), 0.70-0.79(m, 1H), 1.66-1.76(m, 1H), 1.80(s, 6H), 2.98(dd, J=2.6, 9.5, 1H), 3.76(d, J=2.6, 1H), 7.25-7.29(m, 3H), 7.37-7.42(m, 2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δ 4.9, 6.3, 14.7, 27.8, 28.5, 37.7, 50.7, 83.4, 86.9, 105.2, 122.7, 128.0, 131.7, 163.6, 164.5.
FTIR(thin film, cm-1): 3003(w), 2881(w), 1785(m), 1749(s), 1490(w), 1334(m), 1298(s), 1204(m), 1005(m), 758(m), 693(m).
MS(ESI, neg.) calcd for C18H17O4 -(M-H+) 297.1 found 297.2.
Anal. Calcd for C18H18O4: C, 72.47; H, 6.08. Found: C, 72.34; H, 6.11.
HPLC分析条件:
カラム:キラルパック AD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:90%ヘキサン/10%iPrOH,流速:0.8ml/min,検出:254nm,保持時間:(minor)=14.5分,(major)=16.5分.
酢酸銅(II)一水和物(10.0 mg, 0.050 mmol)の水(0.2 ml)溶液を(L)−アスコルビン酸ナトリウム(20 mg, 0.10 mmol)で処理し、混合物が明橙色になるまで(3分間)攪拌した。続いて、(R, M)−3−{[4−(2−ジフェニルホスファニル−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イルアミノ]−フェニル−メチル}−ペンタン−3−オール(1stジアステレオマー, 33.1 mg, 0.050 mmol)およびフェニルアセチレン(0.275 ml, 2.5 mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で10分間攪拌し、0℃に冷却して5分間撹拌した後、5−(1−イソペンチリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(53mg, 0.25mmol)で処理した。反応混合物を0℃で24時間激しく撹拌し、ジクロロメタン(2ml)で希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル5:1)に直接付して、67mgの純粋な表題化合物を白色固体として得た。(収率:85%)
[α]D 27 = 18.1 (c = 0.52, CHCl3).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.99(d, J=2.5, 3H), 1.01(d, J=2.5, 3H), 1.35-1.44(m, 1H), 1.78(s, 6H), 1.87-2.00(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 3.65(d, J=2.7, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.35-7.42(m, 2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δ 21.6, 23.3, 26.4, 27.7, 28.6, 30.4, 41.4, 50.3, 83.5, 88.0, 105.2, 122.9, 128.0, 128.1, 131.7, 163.5, 164.3.
FTIR(thin film, cm-1): 2956(m), 1791(m), 1750(s), 1384(m), 1306(s), 1206(m), 1060(m), 1006(m), 884(w), 756(m).
MS(ESI, neg.) calcd for C19H21O4 -(M-H+) 313.15 found 313.3.
Anal. Calcd for C19H22O4: C, 72.59; H, 7.05. Found: C, 72.52; H, 7.11.
HPLC分析条件:
カラム:キラルセル OD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学)およびキラルセル OD−H(15cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:87%ヘキサン/13%iPrOH,流速:0.7ml/min,検出:254nm,保持時間:(minor)=25.0分,(major)=26.8分.
酢酸銅(II)一水和物(10 mg, 0.050 mmol)の水(0.2 ml)溶液を(L)−アスコルビン酸ナトリウム(20 mg, 0.10 mmol)で処理し、混合物が明橙色になるまで(3分間)攪拌した。続いて、(R, M)−3−{[4−(2−ジフェニルホスファニル−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イルアミノ]−フェニル−メチル}−ペンタン−3−オール(1stジアステレオマー, 33.1 mg, 0.050 mmol)およびフェニルアセチレン(0.275 ml, 2.5 mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で10分間攪拌し、0℃に冷却して5分間撹拌した後、5−(1−プロピリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(46mg, 0.25mmol)で処理した。反応混合物を0℃で24時間激しく撹拌し、ジクロロメタン(2ml)で希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル3:1→2:1)に直接付して、59mgの純粋な表題化合物を白色固体として得た。(収率:83%)
[α]D 25 = 20.5 (c = 0.54, CHCl3).
他のスペクトルデータは、文献(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)記載のものと一致した。
表題化合物をN,N−ジメチルホルムアミド中、アニリンと100℃で1時間処理して、(R)−3−エチル−5−フェニル−4−ペンチンアニリドに導き、これをHPLCでキラル分析した。光学純度は82%eeであった。
HPLC分析条件:
カラム:キラルセル OD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学)およびキラルセル OD−H(15cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:87%ヘキサン/13%iPrOH,流速:0.7ml/min,検出:254nm,保持時間:(major)=27.0分,(minor)=33.5分.
酢酸銅(II)一水和物(20 mg, 0.10 mmol)の水(0.4 ml)溶液を(L)−アスコルビン酸ナトリウム(40 mg, 0.20 mmol)で処理し、混合物が明橙色になるまで(3分間)攪拌した。続いて、(R, M)−3−{[4−(2−ジフェニルホスファニル−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イルアミノ]−フェニル−メチル}−ペンタン−3−オール(1stジアステレオマー, 66.2 mg, 0.10 mmol)およびフェニルアセチレン(0.55 ml, 5.0 mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で10分間攪拌し、0℃に冷却して5分間撹拌した後、5−ベンジリデン−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(116mg, 0.50mmol)で処理した。反応混合物を0℃で66時間激しく撹拌し、ジクロロメタン(2ml)で希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル3:1→1:1)に直接付して、110mgの純粋な表題化合物を白色固体として得た。(収率:64%)
[α]D 27 = 59.5 (c = 0.31, CHCl3).
他のスペクトルデータは、文献(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)記載のものと一致した。
表題化合物をN,N−ジメチルホルムアミド中、アニリンと100℃で1時間処理して、(R)−3,5−ジフェニル−4−ペンチンアニリドに導き、これをHPLCでキラル分析した。光学純度は83%eeであった。
HPLC分析条件:
カラム:キラルセル OD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:87%ヘキサン/13%iPrOH,流速:0.7ml/min,検出:254nm,保持時間:(minor)=21.5分,(major)=24.4分.
絶対配置は、表題化合物を(S)−メチル−3,5−ジフェニル−2−メトキシカルボニル−5−オキソペンタンに導き(1.H2, Pd/C, MeOH;2.cat. HCl, MeOH, 還流;3.CrO3, AcOH,rt)、公知文献(J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 6194-6198)と比較して決定した。
酢酸銅(II)一水和物(20 mg, 0.10 mmol)の水(0.4 ml)溶液を(L)−アスコルビン酸ナトリウム(40 mg, 0.20 mmol)で処理し、混合物が明橙色になるまで(3分間)攪拌した。続いて、(R, M)−3−{[4−(2−ジフェニルホスファニル−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イルアミノ]−フェニル−メチル}−ペンタン−3−オール(1stジアステレオマー, 66.2 mg, 0.10 mmol)およびフェニルアセチレン(0.55 ml, 5.0 mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で10分間攪拌し、0℃に冷却して5分間撹拌した後、5−(3−メチルベンジリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(123mg, 0.50mmol)で処理した。反応混合物を0℃で66時間激しく撹拌し、ジクロロメタン(2ml)で希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル3:1→1:1)に直接付して、151mgの純粋な表題化合物を白色固体として得た。(収率:87%)
mp: 136-137 ℃ (分解).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.63(s, 3H), 1.74(s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.00(d, J=2.6, 1H), 5.12(d, J=2.6, 1H), 7.11(d, J=7.5, 1H), 7.26(t, J=7.5, 1H), 7.30-7.33(m, 3H), 7.43(d, J=7.5, 2H), 7.46-7.51(m, 2H).
13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 21.7, 27.9, 28.4, 37.1, 52.9, 85.4, 86.3, 105.2, 122.7, 125.6, 128.1. 128.2, 128.3 128.5. 129.1, 131.7, 136.9, 138.1, 162.9, 163.7.
FTIR(thin film, cm-1): 3003(w), 1786(m), 1749(s), 1607(w), 1490(m), 1296(s), 1205(m), 1006(m), 758(m), 692(m).
MS(ESI, neg.) calcd for C22H19O4 -(M-H+) 347.1 found 347.2.
Anal. Calcd for C22H20O4: C, 75.84; H, 5.79. Found: C, 75.66; H, 5.93.
HPLC分析条件:
カラム:キラルセル OD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:87%ヘキサン/13%iPrOH,流速:0.7ml/min,検出:254nm,保持時間:(minor)=19.8分,(major)=21.7分.
得られた固体(123mg)を40℃の酢酸エチルから再結晶し、光学純度98%の白色結晶(85mg)を得た。(回収率69%)
[α]D 30 = 67.9 (c = 0.53, CHCl3).
mp: 136-137 ℃ (分解).
酢酸銅(II)一水和物(10 mg, 0.050 mmol)の水(0.2 ml)溶液を(L)−アスコルビン酸ナトリウム(20 mg, 0.10 mmol)で処理し、混合物が明橙色になるまで(3分間)攪拌した。続いて、(R, M)−3−{[4−(2−ジフェニルホスファニル−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イルアミノ]−フェニル−メチル}−ペンタン−3−オール(1stジアステレオマー, 33.1 mg, 0.05 mmol)およびフェニルアセチレン(0.275 ml, 2.5 mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で10分間攪拌し、0℃に冷却して5分間撹拌した後、5−(4−メトキシベンジリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(65.6mg, 0.25mmol)で処理した。反応混合物を0℃で64時間激しく撹拌し、ジクロロメタン(2ml)で希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル3:1→1:1)に直接付して、25mgの純粋な表題化合物を白色固体として得た。(収率:27%)
スペクトルデータは、文献(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)記載のものと一致した。
HPLC分析条件:
カラム:キラルセル OD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:87%ヘキサン/13%iPrOH,流速:1ml/min,検出:254nm,保持時間:(minor)=18.7分,(major)=21.5分.
酢酸銅(II)一水和物(10 mg, 0.050 mmol)の水(0.2 ml)溶液を(L)−アスコルビン酸ナトリウム(20 mg, 0.10 mmol)で処理し、混合物が明橙色になるまで(3分間)攪拌した。続いて、(R, M)−3−{[4−(2−ジフェニルホスファニル−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イルアミノ]−フェニル−メチル}−ペンタン−3−オール(1stジアステレオマー, 33.1 mg, 0.050 mmol)およびフェニルアセチレン(0.275 ml, 2.5 mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で10分間攪拌し、0℃に冷却して5分間撹拌した後、5−(4−ブロモベンジリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(77.7mg, 0.25mmol)で処理した。反応混合物を0℃で42時間激しく撹拌し、ジクロロメタン(2ml)で希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル3:1→1:1)に直接付して、53mgの純粋な表題化合物を白色固体として得た。(収率:39%)
スペクトルデータは、文献(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)記載のものと一致した。
HPLC分析条件:
カラム:キラルセル OD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学)およびキラルセル OD−H(15cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:87%ヘキサン/13%iPrOH,流速:1ml/min,検出:254nm,保持時間:(minor)=14.8分,(major)=19.6分.
酢酸銅(II)一水和物(10 mg, 0.050 mmol)の水(0.2 ml)溶液を(L)−アスコルビン酸ナトリウム(20 mg, 0.10 mmol)で処理し、混合物が明橙色になるまで(3分間)攪拌した。続いて、(R, M)−3−{[4−(2−ジフェニルホスファニル−7−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−フタラジン−1−イルアミノ]−フェニル−メチル}−ペンタン−3−オール(1stジアステレオマー, 33.1 mg, 0.050 mmol)およびフェニルアセチレン(0.275 ml, 2.5 mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で10分間攪拌し、0℃に冷却して5分間撹拌した後、5−(2−フルフリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(55.6mg, 0.25mmol)で処理した。反応混合物を0℃で64時間激しく撹拌し、ジクロロメタン(2ml)で希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル3:1→1:1)に直接付して、26mgの純粋な表題化合物を白色固体として得た。(収率:32%)
スペクトルデータは、文献(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)記載のものと一致した。
HPLC分析条件:
カラム:キラルセル OD−H(25cm×4.6mm,ダイセル化学)およびキラルセル OD−H(15cm×4.6mm,ダイセル化学),移動相:93%ヘキサン/7%iPrOH,流速:0.7ml/min,検出:254nm,保持時間:(major)=72.4分,(minor)=79.5分.
したがって、当該不斉遷移金属錯体を不斉触媒として使用する不斉反応は、医薬(例えば、イブプロフェンなど)、農薬等の光学活性な合成中間体の有用な製造方法となり得る。
Claims (33)
- 一般式(I):
(式中、A環は存在しないかまたは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、R1およびR2はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいフェニル基、シクロヘキシル基、2−フリル基または3−フリル基を示し、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Xは、−OR5または−NHR6(ここで、R5およびR6は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される残基を示す。)で表される化合物。 - R1およびR2がそれぞれ独立してフェニル基、トリル基またはシクロヘキシル基である、請求項1記載の化合物。
- R5またはR6が不斉中心を有する残基である、請求項1または2記載の化合物。
- 光学活性化合物である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 請求項4記載の化合物を配位子として含有することを特徴とする、不斉遷移金属錯体。
- 遷移金属が、Ru、Pd、Rh、CuおよびAgから選ばれる金属である、請求項5記載の不斉遷移金属錯体。
- 請求項4記載の化合物と遷移金属塩またはその錯体とを反応させることにより調製される、請求項5または6記載の不斉遷移金属錯体。
- 遷移金属塩またはその錯体が、CuX1、Cu(X1)2、Rh(cod)2X1、(nbd)Rh(acac)、CyRu(X1)2およびAgX1(X1はハロゲン原子、BF4、アセトキシ、SbF6、PF6およびOSO2CF3から選ばれる対イオンを示し、codは1,5−シクロオクタジエンを示し、nbdはノルボナジエンを示し、Cyはシメンを示し、acacはアセチルアセトンを示す。)から選ばれる、請求項7記載の不斉遷移金属錯体。
- 請求項5〜8のいずれかに記載の不斉遷移金属錯体を含有することを特徴とする、不斉触媒。
- 不斉反応による光学活性化合物の製造方法であって、基質と請求項5〜8のいずれかに記載の不斉遷移金属錯体を接触させることを特徴とする光学活性化合物の製造方法。
- 不斉反応が不斉付加反応、不斉共役付加反応、不斉ヒドロホウ素化反応、不斉ジホウ素化反応、不斉[3+2]環化反応、不斉置換反応または不斉ディールスアルダー[4+2]環化反応である、請求項10記載の製造方法。
- 不斉反応が不斉付加反応である、請求項11記載の製造方法。
- 不斉遷移金属錯体が、請求項4記載の化合物とCuX1(X1はハロゲン原子、BF4、アセトキシ、SbF6、PF6およびOSO2CF3から選ばれる対イオンを示す。)との反応により調製されたものである、請求項12記載の製造方法。
- 基質が、一般式(II):R7CHO(II)(式中、R7は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される化合物、一般式(III):HNR8R9(III)(式中、R8およびR9はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはR8とR9が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよい。)で表される化合物および一般式(IV):HC≡CR10(IV)(式中、R10は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、トリアルキルシリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される化合物であり、光学活性化合物が一般式(V):
(式中、R7、R8、R9およびR10は前記と同義を示し、*は不斉炭素を示す。)で表される化合物である、請求項12または13記載の製造方法。 - R8とR9が隣接する窒素原子と一緒になって4−ピペリジノンを形成する、請求項14記載の製造方法。
- 請求項15記載の方法により製造される一般式(Va):
(式中、R7は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、R10は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、トリアルキルシリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、*は不斉炭素を示す。)で表される化合物またはその塩を脱保護することを特徴とする、一般式(Vb):
(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 不斉反応が不斉共役付加反応である、請求項11記載の製造方法。
- 不斉遷移金属錯体が、請求項4記載の化合物、Cu(X1)2(X1はハロゲン原子、BF4、アセトキシ、SbF6、PF6およびOSO2CF3から選ばれる対イオンを示す。)および還元剤との反応により調製されたものである、請求項17記載の製造方法。
- 基質が、一般式(XXVI):
(式中、Y1およびY2はそれぞれ独立して、酸素原子またはNR26(ここで、R26は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)を示し、Y3は炭素原子、硫黄原子を示し、R23およびR24はそれぞれ独立して、水素原子、オキソ、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、またはR23およびR24が一緒になってオキソを形成してもよく、R25は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、−OCOR27、−NR28R29または−SR30(ここで、R27、R28、R29およびR30はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはR28とR29が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよい。)を示す。)で表される化合物および一般式(IV):HC≡CR10(IV)(式中、R10は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、トリアルキルシリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される化合物であり、光学活性化合物が一般式(XXVII):
(式中、Y1、Y2、Y3、R10、R23、R24およびR25は前記と同義を示し、*は不斉炭素を示す。)で表される化合物である、請求項17または18記載の製造方法。 - 不斉反応が不斉ヒドロホウ素化反応である、請求項11記載の製造方法。
- 不斉遷移金属錯体が、請求項4記載の化合物とRh(cod)2X1(X1はハロゲン原子、BF4、アセトキシ、SbF6、PF6およびOSO2CF3から選ばれる対イオンを示し、codは1,5−シクロオクタジエンを示す。)との反応により調製されたものである、請求項20記載の製造方法。
- 基質が一般式(VI):R11−HC=CH−R12(VI)(式中、R11は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、R12は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される化合物および一般式(VII):HBR13R14(VII)(式中、R13およびR14はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基またはアリールアルコキシ基を示すか、あるいはR13とR14が結合するホウ素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環またはその縮合環を形成してもよい。)で表されるホウ素化合物またはその錯体であり、光学活性化合物が、一般式(VIII):
(式中、R11、R12、R13およびR14は前記と同義を示し、*は不斉炭素を示す。)で表される化合物である、請求項20または21記載の製造方法。 - 請求項22で製造される一般式(VIII)で表される化合物を酸化剤と反応させる工程を包含する、一般式(IX):
(式中、R11は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、R12は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、*は不斉炭素を示す。)で表される化合物の製造方法。 - 請求項22で製造される一般式(VIII)で表される化合物をヒドロキシルアミン−O−スルホン酸と反応させる工程を包含する、一般式(X):
(式中、R11は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、R12は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、*は不斉炭素を示す。)で表される化合物の製造方法。 - 請求項22で製造される一般式(VIII)で表される化合物を一般式(XI):M1CH2X2(XI)(式中、M1はLi、Na、MgX5またはZnX5(ここで、X5はハロゲン原子を示す。)を示し、X2はハロゲン原子を示す。)で表される化合物と反応させる工程を包含する、一般式(XII):
(式中、R11は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、R12は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、*は不斉炭素を示す。)で表される化合物の製造方法。 - 請求項22で製造される一般式(VIII)で表される化合物を一般式(XIII):M2CH(X3)2(XIII)(式中、M2はLi、Na、MgX6またはZnX6(ここで、X6はハロゲン原子を示す。)を示し、X3はハロゲン原子を示す。)で表される化合物と反応させる工程を包含する、一般式(XIV):
(式中、R11は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、R12は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、*は不斉炭素を示す。)で表される化合物の製造方法。 - 不斉反応が不斉ジホウ素化反応である、請求項11記載の製造方法。
- 不斉遷移金属錯体が、請求項4記載の化合物と(nbd)Rh(acac)(nbdはノルボナジエンを示し、acacはアセチルアセトンを示す。)との反応により調製されたものである、請求項27記載の製造方法。
- 基質が一般式(XV):
(式中、R15およびR16はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し(但し、R15およびR16は同一の置換基になる場合はない。)、R17は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはR16とR17がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって同素環またはその縮合環を形成してもよい。)で表される化合物および一般式(XVI):R18R19B−BR18R19(XVI)(式中、R18およびR19はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基またはアリールアルコキシ基を示すか、あるいはR18とR19が結合するホウ素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環またはその縮合環を形成してもよい。)で表されるホウ素化合物またはその錯体であり、光学活性化合物が、一般式(XVII):
(式中、R15、R16、R17、R18およびR19は前記と同義を示し、*は不斉炭素を示す。)で表される化合物である、請求項27または28記載の製造方法。 - 請求項29で製造される一般式(XVII)で表される化合物を酸化剤と反応させる工程を包含する、一般式(XVIII):
(式中、*は不斉炭素を示し、R15およびR16はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し(但し、R15およびR16は同一の置換基になる場合はない。)、R17は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはR16とR17がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって同素環またはその縮合環を形成してもよい。)で表される化合物の製造方法。 - 一般式(XIX):
(式中、A環は存在しないかまたは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、X4はハロゲン原子、p−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを示す。)で表される化合物を下記工程(i)〜(iii):
(i)一般式(XX):HOR5(XX)または一般式(XXI):H2NR6(XXI)(式中、R5およびR6は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される化合物と反応させて、X4で表される残基をX(Xは、−OR5または−NHR6(ここで、R5およびR6は前記と同義を示す。)で表される残基を示す。)で表される残基に変換する工程;
(ii)トリフルオロメタンスルホン酸無水物と塩基の存在下反応させて、水酸基を−OTf(ここで、Tfはトリフルオロメタンスルホニル基を示す。)に変換する工程;および
(iii)前記工程(i)および(ii)により得られる一般式(XIX’):
(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物の−OTfを、ホスフィン類を含む遷移金属錯体の存在下、一般式(XXII):HPR1R2(XXII)(式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいフェニル基、シクロヘキシル基、2−フリル基または3−フリル基を示す。)で表される化合物と反応させて、−PR1R2(式中、R1およびR2は前記と同義を示す。)で表される残基に変換する工程;
に付することを包含する、一般式(I):
(式中、各記号は、前記と同義を示す。)で表される化合物の製造方法。 - R5またはR6が不斉中心を有する残基である、請求項31記載の製造方法。
- ジアステレオマー混合物である一般式(I)で表される化合物を分離する工程を包含する請求項32記載の製造方法。
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