JP2006174843A - プールされた血液サンプルの試験方法 - Google Patents
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Abstract
サブプールの形成方法の提供。
【解決手段】(a)前記流体サンプルのそれぞれをN−次元マトリックスの別個のマト
リックス要素と関連付け、該マトリックス要素の各々はN個の指数の値により同定され、該N個の指数は該マトリックスのN個の次元に1:1で対応し;(b)前記流体サンプルの各々からN個のアリコートを形成し;そして(c)アリコートを組合わせてサブプールを形成し、該サブプールの各々が、N個の指数の1つについての同定値を有するマトリックス要素と関連付けられる前記流体サンプルからの1つのアリコートを含むようにする;ことを含んで成る方法。
【選択図】なし
Description
平均のウインド−ピリオドは約98日と見積もられている。従って、抗体の検出に向けられる試験は、そのウインド−ピリオド、すなわちウィルス感染と抗体の生成との間の期間中に実施される場合、感染されたドナーに関して誤った表示を与える。さらに、 HBVについての従来の試験が抗体及び抗原の両者についての試験を包含したとしても、より敏感な方法による試験は、HBV抗原試験において陰性であったサンプルにおける HBVウィルスの存
在を確認して来た。
けられるので、ドナーにおけるその存在は、感染の直後にほとんど見出され得る。従って、理論的には、試験が感染能の独立性の誤った表示を与える間、ウインド−ピリオドは存在しない。 PCR試験の方法論及び実際の用途の適切な記載は、引用により本明細書中に組込まれるアメリカ特許第 5,176,995号に含まれる。
本発明の方法は、血液又は血漿供給物におけるウィルス汚染について直接的に容易に試験することができるので、実質的により安全である血液及び血漿生成物をもたらす。費用効果的で高感度試験が、感染性ウインド−ピリオドに関係なく、即座に実施され得、そして汚染された供与物が同定され得る。
中へのそれらの組込み、及びヒト患者中へのそれらの移入が妨げられる。本発明の実施に従って使用されるウィルス検出試験は、ウィルスに応答して誘発される抗体の代わりにウィルスを直接的に検出するいづれかの試験であり得る。前記試験は、ポリメラーゼ鎖反応(PCR)試験、及び複数の供与物からのサンプルをプールした後でさえ、ウィルスを直接的に検出するために十分に敏感である他の試験を包含する。
HIV−2に応答して誘発される種々の抗体について試験される。
部位に連結される。初期中空入口管57は連続して、初期Y−部位の分岐口に溶剤接着される。次に、初期入口管57は、血漿供与物容器キャップのエルボ継手24に連結される。連結は、エルボ継手24上に初期入口管57を摩擦固定し、それに前記管を音波溶接し、又は他方では、当業者により良く理解されている技法により継手と同軸関係で管を結合することによって実施され得る。さらに、初期入口管57は、エルボ24の末端で嵌め合いルアータイプコネクターを供給される供与物容器への直列接続されるY−部位の脱着しうる結合を可能にする標準のルアータイプ継手58で終結する。
る。従って、サンプル抽出の間、危険な噴出を導びく過剰の静水圧が安全に軽減される。
れる。
ているALINE M−シリーズのインパルスシーラーのそれぞれの圧力レバー及びシールバンドにそって固定されるよう適合された、それぞれ、上部及び底部定盤71及び72を含んで成る。図4−Bに示される特定の態様は、ALINE MC−15 Impulser ヒートシーラーに結合されるよう適合された二部分ヒートシールヘッドであり、そして本発明のシステム及び方法に従ってさらに処理するためにMC−15による血漿の予備充填されたパウチの生成を可能にする。
チの外径を典型的には有する標準の医学用管を適合せしめるために約 0.2インチである。
スネーク−型で供給され、そしてスロットのほぼ中央に底部定盤を含んで成る個々の横スロットにそって長く配置される。加熱要素76が横スロット74の中央を横切る場合、NiCrワイヤは、たとえばTiflon・テープの断片によりワイヤを被覆することによって、感温性プラスチック管との接触を妨げられる。従って、密封工程の間、その密封装置内に形成されるパウチに含まれる血液又は血漿サンプルは、ヒートシールの高温により損傷を受けない。
、そして底部定盤の方向に延長する一組の等しく互いに間隔を開けられた、一般的に長方形の歯を含んで成る。歯77は約 0.5インチの長さであり、そして中心から1.125(1−1/8)インチの間隔で存在する。
に溶封される。次に、サンプル含有パウチを包含する管セグメントが保存のために凍結される。
、反復プラスマフェレーゼドナーの集団において興味ある RNAを含むC型肝炎ウィルスの検出のためには、100〜700 の個々の供与物のサンプルをプールすることが適切である。
ウィルス汚染がしばしば生じる集団のためには、50〜100 の個々の供与物のより少ないプールが適切である。
記載されるであろう。一般的に力価プレートへの適用において類似するが、しかし本発明の実施に従って形状化されたサンプリングプレート80が供給される。サンプリングプレート80は、一般的に規則的な配列でプレート上に水平に配置される半円柱状サンプルウェル81を含むよう形状化される。本発明の方法を実施するために使用される適切なサンプリングプレートは、8×8(横/縦)の長方形態様で配列される64のそのようなサンプルウェルを有する。サンプリングプレート80とほぼ同じ外寸を有するカバープレート82がまた供給される。
ルされる。針85又は他のカニューラ様装置が、カバープレートにおける貫通穴を通して、そして下部のサンプリングプレートサンプルウェル中に直接的に挿入され、それにより、パウチの側壁の管材料を突き刺し、そしてそこにおける血漿サンプルに近づく。典型的な態様においては、針は、パウチに含まれる血液又は血漿のすべてを抽出し、そして周囲トレーへの流体のいづれかの漏れを最少にするために連続した真空又は吸込を提供する装置に連結される。
れ挿入することによって、サンプルを手動的に抽出することにより記載されて来たが、その方法は自動化された方法を用いて同等に実施され得る。個々のウェルにパウチを含むサンプリングプレートは、カバープレートにおける貫通穴の配置に対応する態様で配列されるカニューラのサンプリングプレート上への圧縮下降を可能にし、それにより、サンプルパウチのすべての突き刺しを可能にし、そして同時に、サンプルがそれから抽出されるよう保持され得る。他方では、単一のカニューラ又はカニューラ保持装置が個々のパウチを
連続的に突き刺し、そして流体を抜き取るよう自動化されるか又はプログラムされ得る。キャリーオーバーの汚染を防ぐために、きれいなカニューラが個々のプールのためのサンプルを抜き取るために使用される。
、図7,8,9−A,9−B及び10に記載されるであろう。まず、図7を参照すれば、複数の血漿サンプルからの押し出された流体を含んで成る血漿供与物プールが、電動化された水圧プレス90において、多くの血漿供与物サンプルパケットから調製される。水圧プレス90は適切には、サンプルパケットが配置される圧縮シリンダー91、及びサンプルパケットを圧縮する水圧的に作動されるピストン92を含んで成る。パケット内に含まれるサンプルは、適切な圧縮ガス、たとえば圧縮空気又は窒素により圧縮シリンダー91から押し出され、そしてプールとしてプール用容器に収集される。
ター97により作動される。約4,000ポンドの力が、ピストン92によりサンプルパケットに
適用される約800〜900psiの圧力を展開する水圧軸94でポイント負荷される。
される圧縮された空気シリンダー 100により供給される圧縮ガスにより、圧縮シリンダー91から抽出される。ポプ−オフ弁102の正しい作動を可能にするために、まず、ピストン
92がその十分に延長された圧縮ピストンからわずかに上げられる。
集口 103を通して、圧縮シリンダー91から血漿プールを押出すシリンダーの内部のその圧縮されたガスによる加圧を可能にする。次に、血漿プールは、流体が圧縮された空気によりシリンダーから押出されるにつれて、急送ライン又は管により収集口 103に連結されるプーリング容器に集められる。圧縮された空気は、ブリーチトラップを通過した後、クラス・生物学的安全性フード中に排出される。
ート 105の上部表面に平行に配置され、そしてそれに対して反対の面を表わす環状リップ
109が定義される。シリンダー壁107がベースプレート 105中にねじ込まれるにつれて、
ベースプレート105の表面上に配置されるスクリーンプレート 110がシリンダー壁 107の
環状リップ 109により嵌合され、そして環状リップ109とベースプレートの上部表面との
間に圧縮される。
で終結する。
、O−リング115がスクリーンプレート 110及びシリンダー壁 107の垂直交点下に存在す
るようベースプレートに位置する。
ンプレート中に切り込まれ、その結果、正の戻り止めは、シリンダー壁 107がスクリーンプレートと正しく嵌合し、そしてそれらの交点がO−リング 115と正しく嵌合するよう、O−リングとの正しい配置のために、ベースプレート上にスクリーンプレートを正確に設置することができる。
一般的に円柱状の水圧シリンダー軸94を受けるためのソケット 123を定義する。
放マウスを取り囲む。フランジ 122の外面は、面取りされており、その結果、その面取りされた表面は、ピストンヘッド 120の本体の方に直径が大きくなる。水圧軸94がソケット
123中に進行するにつれて、一対のバネ押しの止めクリップ124は、それらが環状フラン
ジの位置の戻りを止め、そしてその下面をグリップするまで、環状フランジの面取りされた表面上に進行する。
ドの環状止めリング122の面取りされた表面にそって進む面取りされた歯 125を包含し、
それにより、バネ押し止めクリップ 124のジョーを広げ開口する。水圧軸94が進行し続けるにつれて、止めクリップ 124の面取りされた歯 125は最終的に、環状止めリング 122の面取りされた表面を通過し進行する。止めクリップのバネ押しは、カップ側壁の外面と面取りされた歯との接触を可能にする。従って、止めクリップ 124の歯は、環状止めカラー
122の下表面と嵌合され、それにより、圧縮ピストン92をグリップし、そしてピストンの両方向への移動を引き起こすための手段を提供する。
ら水圧軸94をすばやく且つ容易に分離するための手段を提供することが見出されるであろう。このすばやい分離特徴は、洗浄、殺菌、追加のサンプルパケットによる再充填及び同様のもののために水圧 110のシリンダー受座93からのピストン92及びシリンダー91の組合せの容易な移動を可能にする。
れるシールレース178に配置されるいくつかのO−リング 126を包含する。O−リングは
、ピストンヘッド120の円周方向外表面と圧縮シリンダー91のシリンダー壁 107の円周方
向内表面との間に密圧シールを形成するために供給される。複数のO−リングシールは、シリンダー91の限界内への実質的に汚染されたサンプル流体の閉じ込めを確保するために
、一定基準の安全性及び保障を提供する。3本のO−リング 126が図10の例示態様に示されているが、より多くの又はより少ない数のO−リングシールが、本発明に従って供給され得る。必要とされるすべては、シールが、シリンダー内への実質的に汚染された流体の閉じ込めを確保するために、圧縮ピストン92と圧縮シリンダー91との間に形成されることである。
れる。ステップと残る側壁部分との間の界面は、わずかに大きな上方IDからわずかに小さな下方IDまで比較的滑らかな、ある角度に方向転換された遷移を提供するために、面取りされている。
ンダーのID表面との間に作られる単にわずかな接触を伴って、圧縮シリンダー91の開放スロート中に手動的に挿入され得る。手動的に集成されたピストン及びシリンダーの組合せがシリンダー受座(図7の93)上に配置されるとすぐに、水圧軸94がピストンのソケット
123と嵌合するよう進められ、そして止めクリップ124がピストンヘッドの環状止めカラ
ー 122の下面に対して戻り止めになるまで延長される。次に、水圧軸94がシリンダー中にさらにピストンを押し込むために、さらに進められ、それにより、シリンダー壁のID上にステップ 130を越えてO−リングを押し進める。ステップを越えて押される場合、O−リングはシリンダー側壁 107のIDとピストンシールレース 127との間で十分に圧縮し、それにより密封を形成する。
ンバーの加圧は、いづれかの残存する血液又は血漿サンプル流体の出口 103を通してのシリンダーからのプーリング容器への押出しを引き起こす。
。ピストン及びシリンダーは続いて、それらを10%のブリーチ溶液に15分間ソークし、次に水、1% SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)界面活性剤、及び再び水により、オートクレーブの前、すすぐことによって、化学的に清浄され得る。オートクレーブ殺菌のための十分な時間が存在しない場合、化学的な清浄は70%のETOH及び無菌水の溶液により行なわれ得る。
する、本発明のPCR試験方法のフローチャートが示される。
工程は、種々の因子、たとえば一般的なドナー集団における興味あるウィルスの発生の頻度、プールへの希釈の後のウィルス DNA又は RNAのありそうな最終濃度、及び同様のものに依存する適切な初期プールサイズの定義を伴ってブロック 200で開始する。
を検出できるけれども、ウィルスは、 PCR試験が陽性結果を付与するサンプルに必然的に存在すべきである。たとえば、比較的低いウィルス濃度を有する汚染された供与物からのサンプルが汚染されていない多数のサンプルと一緒にプールされる場合、その得られるプールにおけるウィルスの濃度は、ウィルスが PCR試験のためのプールから採取されるサンプルに存在しない統計学的確立が存在するほど、ひじょうに低いかも知れない。実際、そのようなプールは、ウィルス汚染について陰性の誤った試験結果を付与する。
により汚染された血漿供与物から調製される場合、その0.02mlのサンプルは平均して、10
個のウィルスを含む。この0.02mlの汚染されたサンプルが汚染さていない供与物からの他の0.02mlのサンプルと共にプールされる場合、その得られる10mlのプールは、1ml当たり1個の濃度でウィルスを含んで成る。従って、1mlのサンプルが PCR試験のためにプールから取られる場合、PCRサンプルがウィルスを含まない有意な統計学的確立が存在する。
受容体に直接的に通常輸血される血液生成物に関しては、そのような供与物が陰性であると PCR試験された後、低濃度ウィルス汚染のいくらかの小さな危険性が残っている。
方法における決定点を表わす。試験に対して陰性の結果の場合、第1レベルの PCRプールを製造するために使用されるサンプルに対応するすべての供与物は、ウィルス汚染がないものとして仮定され、そして医薬製品にさらに加工するために放される。前記方法は、負の PCR試験結果を受け取り次第に出る。
を製造した、1又は1よりも多くの供与物に存在することを示す。ブロック 204で、追加のサンプルパウチ、すなわち1つの最初に除かれたパウチの次のパウチが、元の第1レベルの PCRプールを含んで成る供与物に対応する管セグメントから取られる。それらの追加のサンプルパウチは、明確には、本明細書においてA及びBと命名された2種のほぼ等しいサブグループに分割される。
れる。 PCRウィルス表示に関して陰性のサブグループプールA試験においては、さらなる試験が、サブグループAを含んで成る供与物からのサンプルに対して行なわれない。むしろ、ブロック207で示されるように、次々に、次のサンプルパウチが、次に2種のほぼ等
しいサブグループA′及びB′に分けられるサブグループBを含んで成る管セグメントから取られる。この段階における個々のサブグループは、直前のサブグループを含んで成る
場合、約半分の数のサンプルを含んで成る。
いサブグループ(A′及びB′)にさらに分割されるサブグループになる。
A′又はB′の1つのみに対して行なわれる。この方法が現在、反復し、そしてブロック
206に戻り、ここで決定段階がブロック210で実施された PCR試験の結果に適用される。
再び、 PCR試験結果が試験されたサブグループに関して陰性であることがわかる場合、試験されていないサブグループは、前のサブグループの約半分のサンプルをそれぞれ含んで成る、2種のほぼ等しいサブグループにさらに細分割される。試験されたサブグループが
PCR陽性結果に戻る場合、試験されたサブグループは、前のサブグループの半分のサンプルをそれぞれ含んで成る、2種のほぼ等しいサブグループにさらに細分割される。この場合、処理されていないサブグループが再び、それがまた、 PCR陽性でなかったことを確かめるために、 PCR試験される。
の個々の供与体の最終パウチが、 212で初期 PCR試験プールに形成される。例示のためには、 512個のサンプルのわずか1のサンプルが興味あるウィルスにより汚染された供与物から採取された。10個の個々の及び連結されるパウチを含んで成る、図12に示される管セグメントは、汚染された血漿供与物容器に元来、連結され、そしてそれから取られる管セグメントを表わす。
陽性ウィルス表示に戻る。段階 213で、2種の 256供与物プール(256A及び 256B)が、前の陽性プールを製造したセグメントから取られた次の連続したパウチから調製される。プール 256Bが現在、PCR試験され、そして図12に示されるように、陰性ウィルス表示に
戻り、従ってプール256Aが汚染された供与物からのサンプルを含むことを示す。
の連続的なパウチから調製される。従って、本発明によれば、プール 256Aは、 PCR試験されずに、細分割されている。段階 203では、プール 128Aが PCR試験され、そしてそれが陰性ウィルス表示に戻るので、プール 128Bは汚染された供与物からのサンプルパウチを含むことが知られている。次に、プール 128Bは、前のパウチがプール 128Bを製造するそれらの管セグメントから次の連続的なパウチを除去することによって、2種の64供与物プール(64A及び64B)に細分割される。
る。この場合、PCR試験は、それが実際、陰性であり、そしてさらなる汚染されたサンプ
ルがプール64Bにおけるサンプル以上に存在しないことを確証するために、プール64Aに対して実施される。段階 216では、プール64Bが、前のプール64Bを製造するために使用される管セグメントから次の連続的パウチを除去することによって、2種の供与物プール、すなわち32A及び32Bにさらに細分割される。プール32BがPCR試験され、陰性ウィル
ス表示に戻り、そして従って、プール32Aは2種の16供与物プール、16A及び16Bにさらに細分割される。再び、16供与物プールは、前の陽性プール32Aを製造した管セグメントから次の連続的なサンプルパウチを除去することによって調製される。
プール16Aが、それが陰性であり、そしてすべての汚染されたサンプルがプール16Bに存在することを確かめるために PCR試験される。
これはプール8Aが汚染された供与物からのサンプルを含むことを示す。次に、プール8Aはさらに、段階219で、2種の4供与物プール4A及び4Bに細分割される。 PCR試験
が、陰性表示に戻るプール4Bに対して実施され、従って、プール4Aが汚染された供与物からのサンプルを含むことを示す。次に、プール4Aが、 220で、上記のように、同じ態様でプール2A及び2Bに細分割される。 PCR試験に基づいて、プール2Aは陰性ウィルス表示に戻り、これは、グループ2Bを含んで成る2種のサンプルの1つが対応する汚染された供与物の管セグメントから取られることを示す。
与物のグループから独得に同定された。本発明の方法は、その対応する試験されたサブプールが陰性ウィルス表示に戻る限り、特定のサブプールに対する PCR試験の省略を可能にする。従って、一定の PCR試験を省略することによって、本発明の方法は、 PCR試験方法の決定を犠牲にしないで、特定の陽性供与物を同定するために実施されるべき PCR試験の回数を減じる。本発明の方法下で、すべての陽性供与物は同定されるであろうが、しかしすべての供与物が試験される必要はない。
CR試験され得、そして陽性サンプルの任意の位置が変更され得ることは明白であろう。従って、陽性供与物からのサンプルが個々の初期に試験されたサブグループに存在した場合
、18回の試験が陽性供与物を独得に同定するために必要とされる(陽性表示に戻る1つの初期試験、及びその対応するサブグループが陰性であることを確かめるための1つの追加の試験)。
で、ますます小さな発生サブプールのために反復される。
ルを取る場合、少なくとも10回の PCR試験サイクルが独得なウィルス汚染された供与物を同定するために必要とされるであろう。ひじょうに費用効果性であるが、上記方法は、時間が本質的なものである場合、 PCR試験実験に対して難題を提供する。
図13を参照すれば、最少数のPCR分析サイクルでプール中の PCR陽性の個々の供与物を
効果的に検出するための本発明に従っての PCR試験方法のフローチャートが示される。前記 PCR試験方法にあることだが、図13の方法は、PCR試験が適切なサイズのプールにおけ
る陽性サンプルの存在を検出するために十分な感度を有することを仮定する。単に例示目的のために、初期グループは、 512の血液又は血漿供与物を表わすために選択されている
。初期グループサイズが、評価される特定のゲノムマーカー、使用される PCR試験方法の感度、サンプルアリコート内のゲノムマーカー濃度の予測値、及びサンプルアリコートサイズに依存して、大きくも又は小さくもなり得ることは、当業者に理解されるであろう。
同様に、横列又はスライス列の値にかかわらず、c=1,c=2…c=N;横列又は縦列の値にかかわらず、s=1,s=2,…s=Nにより同定されるすべてのサンプルからサブプールが形成される。
ルのアリコートを表わすマスタープールに対して行なわれる。マスタープールに関する試験結果が陰性である場合、 PCR試験の少なくとも感度レベルまで、マトリックスを形成するサンプルにより表わされるウィルス陽性供与物は存在しない。サンプルをマトリックスに寄与して来た血液又は血漿供与物は、さらなる使用のために開放され得る。しかしながら、マスタープールの PCR試験が特定のゲノムマーカーに関して陽性である場合、第2の
PCR試験サイクルが300で入り、ここで個々のマイナーなプールが試験される。
のマイナーなプールは陰性を示すであろう。3個の陽性のマイナーなプール(横列1、縦列1及び層3)は、通常、単一の要素X113 のみを有する。従って、陽性供与物は、要素X113 にマッピングされるサンプルにより表わされるように、独得に同定される。
単一の次元指数の1よりも多くのマイナーなプールが陽性の試験結果に戻り、そして残る個々の次元指数を表わす単一のマイナーなプールのみが陽性の試験結果に戻ることが観察される場合、1よりも多くの陽性供与物が、第3の PCR試験サイクルの必要性を伴わないで、試験結果を数学的に評価することによって明確に同定され得る。
ことを示唆する。候補体要素に関しては、わずか2種の次元指数(縦列及び層列)が存在するので、マトリックスを含んで成る、わずか2種の実際的な陽性供与物が存在することが見出されるであろう。この情況下で、すべての4種の供与物が、陽性であるものとして任意に同定され、そして処置され、又は他方では、アリコートが個々の候補体要素から取られ、そして前記4種のうち2種が実際的な陽性の供与物を含んで成ることを独得に同定するために、 311での第3のPCR試験サイクルの間、それぞれ PCR試験される。
助ける。
従って、本発明は、本明細書に記載される特定の態様に限定されず、むしろ請求の範囲により定義される。
本発明は以下を提供する。
(1)1回のPCR試験サイクルで、陽性ウィルス表示を有する供与物を特異的に同定するために多数の血漿供与物を試験するための方法であって:
多くの血漿供与物を用意し、ここで個々の供与物の一部が互いに間隔を開けられたシールによりその長さにそって分離される管セグメントに含まれ、前記シール間の管セグメントが連続的容器を定義し、個々の容器は前記供与物の血漿サンプルを含み;
n次元のグリッドを定義し、ここでnは整数であり、前記グリーッドはさらに、多数の内部要素を含んで成り、個々の要素はn次元のグリッドの交点により定義され;
多くの血漿供与物の特定の1つからのサンプルを、前記グリッドの個々の要素の対応す
る1つに対してマッピングし、個々のサンプルはマトリックス表示Xrcsにより定義され、ここでマトリックス表示の下付き文字はグリッドの次元指数を定義し;
個々の多くの血漿供与物の個々のサンプルからアリコートを取り、ここで個々のサンプルから取られるアリコートの数はグリッドを含んで成る次元指数の数により定義され;
個々のサンプルのアリコートからサブプールを形成し、ここで個々のサブプールは1次
元指数が定められるすべてのサンプルのアリコートを含んで成り;
1回のPCR試験サイクルで、ウィルス表示について前記サブプールのすべてを試験し;そ
して
マイナーな方法による縮小に従って、1回のPCR試験サイクルで陽性であると試験された個々のサブプールの次元指数を評価し、それにより、個々の陽性サブプールの次元指数により定義されるユニ一ク要素を明白に同定し、従って、特異的な陽性サンプルを明白に同定することを含んで成る方法。
(2)前記n次元グリッドが少なくとも3一次元グリッドである第1項記載の方法。
(3)前記グリッドが3次元グリッドであり、そして個々のサンプルがXrcsとして同定されるマトリックス要素表示により特徴づけられ、ここで前記次元指数r,c及びsは前記グリッドの横列、縦列、及びスライス列を同定する第2項記載の方法。
(4)3種のアリコートが供与物の個々の血漿サンプルから取られる第3項記載の方法。
(5)前記サブプール形成段階がさらに、
ユニーク整数により同定されるr指数を有する個々のサンプルのアリコートからサブプ
ールを形成し;
ユニーク整数により同定されるc指数を有する個々のサンプルのアリコートからサブプ
ールを形成し;
ユニーク整数により同定されるs指数を有する個々のサンプルのアリコートからサブプ
ールを形成し;そして
ウィルス表示について個々のr,c及びsサブプールをPCR試験することを含んで成る第4項記載の方法。
(6)陽性のウィルス表示に戻された個々のrサブプールの整数指数を決定し;
陽性のウィルス表示に戻された個々のcサブプールの整数指数を決定し;そして
陽性のウィルス表示に戻された個々のsサブプールの整数指数を決定する段階をさらに
含んで成る第5項記載の方法。
(7)陽性のウィルス表示に戻った、r、,c、及びsサブプールの整数指数が、その整数表示が次元指数r,c及びsの代わりに置換され、それにより前記マッピングXrcsからサン
プルが同定される場合、陽性のサンプルを独得に同定する第6項記載の方法。
(8)すべての候補体サンプルが、1つよりも多くの指数が陽性の、ウィルス表示を有す
るものとして、1つよりも多くのサブプールを同定するかどうか、個々に試験される第7項記載の方法。
Claims (35)
- 単一のPCR試験サイクルにおいて陽性ウィルス徴候を有する提供物を特異的に同定するために多数の血漿提供物を試験するための方法であって、該方法は、
複数の血漿提供物を提供する工程であって、ここで、個々の提供物の一部が一定間隔に離れたシールによりその長さに沿って分割される管状材料セグメントに含まれ、該シール間の管状材料セグメント部分が連続する容器を規定し、該個々の容器は、該提供物の血漿サンプルを含む、工程;
n−次元グリッドを規定する工程であって、ここで、nは2又は3であり、そして該グリッド要素が該グリッドのn次元の交点座標により規定される、工程;
該グリッドの個々うちの対応する要素に対して、該複数の血漿提供物の特定のものに由来するサンプルを関連付ける工程であって、個々のサンプルが、マトリックス表示Xrcsにより規定され、ここで、該マトリックス表示の下付文字はグリッドの次元指数を規定する、工程;
該複数の血漿提供物のそれぞれの個々の血漿サンプルからnアリコートを採取する工程であって、個々のサンプルから採取されるアリコートの数は、該グリッドを含む次元指数の数により規定される、工程;
該個々のサンプルのアリコートからサブプールを形成する工程であって、ここで、個々のサブプールは、1つの次元指数が固定されているすべてのサンプルのうちの1アリコートを含む、工程;
ウィルス徴候について、単一PCR試験サイクルにおける該サブプールのすべてを試験する工程;および
該単一PCR試験サイクルにおいて陽性であると試験された個々のサブプールの次元指数を、マイナー方法による縮小に従って評価して、それによって、個々の陽性のサブプールの次元指数により規定される特定要素を明白に規定し、特定の陽性のサンプルを明白に規定する、工程;
を包含する、方法。 - 前記グリッドが、立方体として形状化された3次元グリッドであり、そして
個々のサンプルが、Xrcs(ここで、次元指数r、cおよびsは、前記グリッドの横列、縦列およびスライスを同定する)として同定されるマトリックス要素表示により特徴づけられる、請求項1に記載の方法。 - 3個のアリコートが、提供物の個々の血漿サンプルから採取される、請求項2に記載の方法。
- 前記サブプール形成する工程が、
同一のr指数であるが、但し異なったcおよびs指数により同定されるアリコートのサブプールを形成すること;
同一のc指数であるが、但し異なったrおよびs指数により同定されるアリコートのサブプールを形成すること;
同一のs指数であるが、但し異なったrおよびc指数により同定されるアリコートのサブプールを形成すること;および
ウィルス徴候についてr、cおよびsサブプールの個々をPCR試験すること
をさらに含む、請求項3に記載の方法。 - 陽性ウィルス徴候をもたらした個々のrサブプールの整数指数を決定する工程;
陽性ウィルス徴候をもたらした個々のcサブプールの整数指数を決定する工程;および
陽性ウィルス徴候をもたらした個々のsサブプールの整数指数を決定する工程
をさらに含む、請求項4に記載の方法。 - 陽性ウィルス徴候をもたらしたr、cおよびsサブプールの整数指数が、
その整数の表示が、前記関連付けXrcsからサンプルを同定するために、次元指数r、cおよびsにより置換される場合、
その陽性サンプルを特異的に同定する、
請求項5に記載の方法。 - すべての候補体サンプルは、1つより多くの指数が陽性ウィルス徴候を有するものとして1つよりも多くのサブプールを同定する場合、個々に試験される、請求項6に記載の方法。
- 前記次元指数r、cおよびsは、0〜N(ここで、Nは整数である)のいずれかの値を個々に取ることができる、請求項2に記載の方法。
- 前記次元指数r、cおよびsが個々に、規則的な3次元グリッドを形成するために、同じ最大値Nを有する、請求項8に記載の方法。
- 単一のPCR試験サイクルにおいて陽性ウィルス徴候を有する提供物を特異的に同定するために多数の血漿提供物を試験するための方法であって、
複数の血漿提供物を提供する工程であって、ここで、個々の提供物の一部が一定間隔に離れたシールによりその長さに沿って分割される管状材料セグメントに含まれ、該シール間の管状材料セグメント部分が連続的な容器を規定し、ここで個々の容器は該提供物の血漿サンプルを含む、工程;
N−次元グリッドを提供し、そして規定する工程であって、ここで該グリッド要素が該グリッドのN−次元の交点により規定する、工程;
該グリッドの個々の要素の対応する1つに対して、該複数の血漿提供物の特定の1つからのサンプルを関連付け、個々のサンプルはマトリックス表示
Xi,・・・,Nにより規定され、ここで該マトリックス表示の下付文字はグリッドの次元指数を規定する、工程;
該複数の血漿提供物のそれぞれの個々の血漿サンプルからnアリコートを採取する工程であって、個々のサンプルから採取されるアリコートの数は該グリッドを含む次元指数の数により規定される、工程;
個々のサンプルのアリコートからサブプールを形成する工程であって、ここで個々のサブプールは、1つの次元指数が固定されているすべてのサンプルのアリコートを含む、工程;
ウィルス徴候について、単一PCR試験サイクルにおける該サブプールのすべてを試験する工程;および
該単一PCR試験サイクルにおいて陽性であると試験された個々のサブプールの次元指数を、マイナー方法による縮小に従って評価し、それにより、個々の陽性のサブプールの次元指数により規定される特定要素を明白に規定し、従って特定の陽性のサンプルを明白に規定する;
を包含する、方法。 - ウィルス陽性の生物学的流体提供物を特異的に同定するための方法であって、
多数の生物学的流体提供物を提供する工程;
n−次元マトリックスを規定する工程であって、ここでnは整数であり、該マトリックスはさらに、多数の要素を含み、個々の要素は、該マトリックスのn−次元の交点により規定され、該マトリックス表示は、アレイの個々の次元のための少なくとも1つの指数を含む、工程;
該多数の生物学的流体提供物の個々からサンプルを採取する工程;
該マトリックスの個々の要素のそれぞれ特定の要素に対して個々のサンプルを関連付け、それぞれ個々のサンプルは、その対応する要素のそれぞれのマトリックス表示により同定される、工程;
個々のサンプルからアリコートを採取し、個々のサンプルから採取されるアリコートの
数は、該マトリックスを特徴づける次元の数により規定される、工程;
個々のサンプルのアリコートからサブブールを形成し、個々のサブプールは、1つの次
元指数が固定されているマトリックス表示により同定されるすべてのサンプルからのアリ
コートを含み、個々のそれぞれのサブプールは該固定された次元指数により同定される、工程;
該サブプールを、高感受性試験施設に提供する工程であって、ここで該すべてのサブプールが単一の高感度試験サイクルにおいてウィルス徴候について試験される、工程;
陽性ウィルス徴候を有するサブプールのそれぞれの固定された次元指数を決定する、工程;
該固定された次元指数を、マトリックス表示に組合し、それにより、マトリックス表示により規定されるユニークマトリックス要素を明白に規定し、従って、特異的なウィルス陽性サンプルを明白に同定する工程;および
該ウィルス陽性サンプルに対応する生物学的流体提供物を処理する、工程;
を包含する、方法。 - 前記マトリックスが、規則的なアレイとして構成され、前記アレイのn−次元の個々は等しい整数の要素により特徴づけられる、請求項11に記載の方法。
- 前記規則的なアレイが、横列、縦列および層に細分される3−次元アレイを含み、
そして個々の要素が、マトリックス表示Xcrsにより特徴づけられ、ここで次元指数r、cおよびsはそれぞれ、前記アレイの横列、縦列および層を含む要素を同定する、請求項12に記載の方法。 - 前記サブプール形成段階がさらに、
同一のr指数であるが、但し異なったcおよびs指数により同定されるアリコートのサブプールを形成すること;
同一のc指数であるが、但し異なったrおよびs指数により同定されるアリコートのサブプールを形成すること;
同一のs指数であるが、但し異なったrおよびc指数により同定されるアリコートのサブプールを形成すること;そして
高感受性試験によりもたらされるウィルス陽性徴候について前記r、cおよびsサブプールの個々を評価すること
を含む、請求項13に記載の方法。 - 陽性ウィルス徴候をもたらした個々のrサブプールの整数指数を決定する工程;
陽性ウィルス徴候をもたらした個々のcサブプールの整数指数を決定する工程;および
陽性ウィルス徴候をもたらした個々のsサブプールの整数指数を決定する工程をさらに
含む、請求項14に記載の方法。 - 陽性ウィルス徴候をもたらした個々のr、cおよびsサブプールの整数指数を、前記マトリックス表示の次元指数r、cおよびsにより置換し、それにより、前記マトリックス表示により規定されるユニークマトリックス要素を同定し、従って、対応するウィルス陽性サンプルを特異的に同定することを、さらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記3−次元アレイが、8×8×8の規則的アレイを含み、前記次元指数r、cおよびsがそれぞれ、1〜8の整数値を取る、請求項16に記載の方法。
- 3個のアリコートが、生物学的流体提供物のそれぞれ個々のサンプルから採取される、請求項17に記載の方法。
- 8個の横列サブプールを形成し、個々の横列サブプールは1〜8の整数により特異的に同定され、個々の横列サブプールは64種のサンプルアリコートから形成され;
8個の縦列サブプールを形成し、個々の横列サブプールは1〜8の整数により特異的に同定され、個々の横列サブプールは64種のサンプルアリコートから形成され;そして
8個の層サブプールを形成し、個々の横列サブプールは1〜8の整数により特異的に同定され、個々の横列サブプールは64種のサンプルアリコートから形成される;
段階をさらに含む、請求項18に記載の方法。 - 前記高感受性試験が、PCR試験である、請求項19に記載の方法。
- 前記高感受性試験が、PCR試験である、請求項13に記載の方法。
- 前記高感受性試験が、PCR試験である、請求項11に記載の方法。
- ウィルス陽性の生物学的流体提供物を特異的に同定するための方法であって、
多数の生物学的流体提供物を提供する工程;
N−次元マトリックスを規定する工程であって、ここでNは整数であり、該マトリックスはさらに、多数の要素を含み、個々の要素は、該マトリックスのN−次元の交点により規定され、ここで、それぞれ個々の要素は、それぞれマトリックス表示Xi,...,Nにより同定され、ここでマトリックス表示の下付文字はアレイの次元指数を規定する工程、
多数の生物学的流体提供物の個々のサンプルからアリコートを採取する工程であって、個々のサンプルから採取されるアリコートの数は、該アレイを含む次元指数の数により規定される、工程;
個々のサンプルのアリコートからサブブールを形成する工程であって、個々のサブプールは、1つの次元指数が固定されているマトリックス表示により同定されるすべてのサンプルからのアリコートを含む、工程;
該サブプールを、高感受性試験施設に提供する工程であって、ここで該すべてのサブプールが単一の高感度試験サイクルにおいてウィルス徴候について試験される、工程;
第1の高感受性試験サイクルにおけるウィルス陽性徴候をもたらす個々のサブプールの次元指数を評価する工程であって、該評価は、個々の次元指数を表す単一のサブプールのみが陽性ウィルス徴候をもたらす場合、個々の陽性サブプールの次元指数により規定されるユニーク要素を同定し、従って、ウィルス陽性サンプルを明白に同定する、工程;および
該ウィルス陽性サンプルに対応する生物学的流体提供物を処理する、工程;
を包含する、方法。 - 前記マトリックスが、横列、縦列および層に細分される規則的な3−次元アレイとして構成され、そして個々の要素が、マトリックス表示Xcrsにより特徴づけられ、ここで次元指数r、cおよびsはそれぞれ、前記アレイの横列、縦列および層を含む要素を同定する、請求項23に記載の方法。
- 前記次元指数評価は、単一次元指数の1つよりも多くのサブプールが陽性ウィルス徴候をもたらし、同時に、残る次元指数の個々を表す単一サブプールのみが陽性ウィルス徴候をもたらす場合、個々の陽性サブプールの次元指数により規定される多数の要素を同定し、従って、1つよりも多くのユニークウィルス陽性サンプルを明白に同定する、請求項24記載の方法。
- 前記次元指数評価が、個々の次元指数を表す複数のサブプールが陽性ウィルス徴候をもたらす場合、Znのウィルス陽性候補体要素を同定する工程であって、ここ、Zは実際数のウィルス陽性サンプルを表し、そしてnは複数の陽性サブプールを有する次元の数を表す、請求項25記載の方法。
- Zn個のウィルス陽性候補対要素の個々に対して同定される個々のサンプルから追加のアリコートを採取する工程;
高感受性試験施設に前記アリコートを提供し、ここですべてのアリコートが第2の高感受性試験サイクルにおいてウィルス徴候について試験される工程;および
すべてのウィルス陽性サンプルを明白に同定する工程
をさらに含む、請求項26に記載の方法。 - 前記サブプール形成段階がさらに、
同一のr指数であるが、但し異なったcおよびs指数により同定されるアリコートのサブプールを形成し;
同一のc指数であるが、但し異なったrおよびs指数により同定されるアリコートのサブプールを形成し;
同一のs指数であるが、但し異なったrおよびc指数により同定されるアリコートのサブプールを形成し;そして
高感受性試験によりもたらされるウィルス陽性徴候について前記r、cおよびsサブプールの個々を評価することを
含む、請求項24に記載の方法。 - 陽性ウィルス徴候をもたらした個々のrサブプールの整数指数を決定する工程;
陽性ウィルス徴候をもたらした個々のcサブプールの整数指数を決定する工程;および
陽性ウィルス徴候をもたらした個々のsサブプールの整数指数を決定する工程
をさらに包含する、請求項28に記載の方法。 - 陽性ウィルス徴候をもたらした個々のr、cおよびsサブプールの整数指数を、前記マトリックス表示の次元指数r、cおよびsにより置換し、それにより、前記マトリックス表示により規定されるユニークマトリックス要素を同定し、従って、対応するウィルス陽性サンプルを特異的に同定することを、さらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記3−次元アレイが、8×8×8の規則的アレイを含み、前記次元指数r、cおよびsがそれぞれ、1〜8の整数値を取る、請求項30に記載の方法。
- 8個の横列サブプールを形成し、個々の横列サブプールは1〜8の整数により特異的に同定され、個々の横列サブプールは64種のサンプルアリコートから形成される工程;
8個の縦列サブプールを形成し、個々の横列サブプールは1〜8の整数により特異的に同定され、個々の横列サブプールは64種のサンプルアリコートから形成される工程;そして
8個の層サブプールを形成し、個々の横列サブプールは1〜8の整数により特異的に同定され、個々の横列サブプールは64種のサンプルアリコートから形成される工程;
をさらに含む、請求項31に記載の方法。 - 前記高感受性試験が、PCR試験である、請求項32に記載の方法。
- 前記高感受性試験が、PCR試験である、請求項28に記載の方法。
- 前記高感受性試験が、PCR試験である、請求項23に記載の方法。
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