JP2006137751A - 標識化グルタミンおよびリジンアナログ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】適当な保護基の使用は、とりわけペプチダーゼによるインビボでの代謝に対して減少した感受性を有するリジンおよびグルタミンの合成アナログ化合物を与え、上記の診断目的を達成する。
【選択図】なし
Description
NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH
もまた、合成アナログ:
NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Tyr-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH
(各々、NQEQVSPLTLTLLKおよびNQEQVSPYTLTLLKと表示される)と一緒に開示されている。後者を125Iで放射能標識化して、インビトロでトロンビンクロットに取入れられることを示した。
Y−(CR2)n−X−NHJ
{式中、
Xは、C=OまたはCR2であり;
nは、数値1〜6の整数であり;
Yは、L(A)m−またはR1R2CR−であり;
[ここで、
Lは、金属錯化剤であり;
Aは、−CR2−、−CR=CR−、−C≡C−、−NRCO−、
−CONR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CR2OCR2−、
−CR2SCR2−、−CR2NRCR2−、
C4−8 シクロヘテロアルキレン基、C4−8 シクロアルキレン基、
C5−12 アリーレン基、C3−12 ヘテロアリーレン基、または
ポリアルキレングリコール、ポリ乳酸もしくはポリグリコール酸部分
であり;
mは、数値0〜10の整数であり;
R1およびR2のうちの一方は、−NH(B)pZ1であって、
他方は、−CO(B)qZ2である。
(ここで、
pおよびqは、数値0〜45の整数であり;
各々のBは、Q(ここで、Qは、環状ペプチドである。)
またはアミノ酸残基から独立して選択され;および
Z1およびZ2は、保護基である。)]
Jおよび各々のR基は、H、C1−4 アルキル、C1−4 アルケニル、C1−4 アルキニル、C1−4 アルコキシアルキル、またはC1−4 ヒドロキシアルキルから独立して選択される。}
[ただし、
(i)R1およびR2基におけるアミノ酸残基の総数は、45個を超えず;
(ii)XがCR2であるならば、Yは−CRR1R2であって、Z2は金属錯化
剤であり;
(iii)Yが−CRR1R2であるならば、R1およびR2のうちの少なくとも一方は少なくとも1つの検出可能な部分を有する。]
を提供する。
(i)α2−抗プラスミン、
すなわち、
NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH
または
NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH
NH2-Asn-Gln-Glu-Ala-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH
NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Gly-OH
といったような、1個以上のアミノ酸が交換され、付加され、または除去されている、この変異体;または
(ii)カゼイン
すなわち、
Ac-Leu-Gly-Pro-Gly-Gln-Ser-Lys-Val-Ile-Gly
のN末端から取る。
RN〔(CR2)aN(CR2)bCR=NOH〕2
[式中、
各々のaは、2または3であり;
各々のbは、1または2であり;
1つのRは、キレート化剤を残りの分子に結合させるアミノアルキレンであり;
Rは互いに独立して、H、C1−C10 ヒドロカルビル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミン、アミド、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、もしくはカルボキシレートであるか、または2つのR基が、それらが結合する原子で一緒になって、カルボキシル性ヘテロ環式の飽和もしくは不飽和環を形成する。]
を有する。
以下の表において、
Zは、ベンジルオキシカルボニルであり;
Fmocは、フルオレニルメトキシカルボニルであり;
Acは、アセチルであり;
Pn44は、
Pn216は、
Hynicは、
Fmoc−Lys(Boc)を樹脂にしっかりと固定することにより、保護ペプチド Ac−Asn(Trt)−Gln(Trt)−Glu(OtBu)−Gln(Trt)−Val−Ser(tBu)−Pro−Tyr(tBu)−Thr(tBu)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−OHを2−クロロトリチル樹脂上に結合させた後、(P. Lloyd−Williams, F. AlbericioおよびE. Girald:Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, CRC Press, 1997に記載されているように)連続的な脱保護/適当な保護アミノ酸との結合サイクルにかけた。ジクロロメタン中の0.1%TFAを使用しての切断、脱保護、およびRP−HPLC(システムA)による精製により、標記化合物を得た。
および45−49の合成
適当な保護ペプチドを実施例1のように適当な保護アミノ酸と結合させた。保護フラグメントを樹脂から切断した後、結合剤としてBOPを使用して、溶液中の(WO 95/19187に記載されているように製造した)6−アミノメチル−3,3,6,9,9−ペンタメチル−4,8−ジアザウンデカン−2,10−ジオン ジオキシム、(WO 98/31399に記載されているように製造した)3,3,11,11−テトラメチル−7−アミノエチル−4,7,10−トリアザトリデカン−2,12−ジオンジオキシム、または(米国特許第5,206,370号に記載されているように製造した)6−Boc−ヒドラジノピリジン−3−カルボン酸 N−ヒドロキシスクシンイミド エステルと結合させた。標記化合物をTFA/水/トリエチルシラン(90/5/5)中での脱保護により得て、RP−HPLC(システムA)により精製した。
Eppendorfバイアル中、化合物5、8、または9(1mg)、酢酸アンモニウム緩衝液(400μl、0.2M、pH 4)、ヨウ化ナトリウム(0.5当量、0.1M NaOH中、15mg/10ml)、および過酢酸(1.5当量、0.1M 溶液)を加えた。その反応混合物を1分間徹底的に混合し、モノヨードおよびジヨード生成物を分離して、分取HPLCにより集めた。その手順を繰り返して、十分な量の単離生成物を得た。
Fmoc−Asn(Trt)−Gln(Trt)−Glu(tBu)−Gln(Trt)−Val−Ser(tBu)−Pro−Tyr(tBu)−Thr(tBu)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly(200mg、0.73mmol)、Pn216(30mg、0.87mmol)、およびHBTU(33mg、0.87mmol)を無水DMF(2.5ml)に溶解した。その溶液にジイソプロピルエチルアミン(20ml、1.15mmol)を加えて、その反応混合物を室温で1.75時間撹拌した。次いで、その反応混合物をピペリジン(0.5ml)で処理して、その混合物を室温で2時間撹拌した。生成物を半分取HPLCにより精製して、白色の固体(171mg、82%)を得た;ES+−MS:m/z 952.40(M+3H+)。
例として、Fmoc−Asn(Trt)−Ψ(CH2NH)−Gln(Trt)−OHを古典的な還元ペプチド結合の合成方法により得たことを除き、保護ペプチドをFmoc−Asn(Trt)に由来するアルデヒドでのGln(Trt)の還元的アミノ化(G. Guichardら, Peptide Res., 6(3), 121(1993)およびその中での参考文献を参照)により合成した。
保護ペプチドをRink樹脂上ではあるが実施例1のように合成した。グリシン N−保護を除去した後、まだ樹脂上にある間に、ペプチドを無水グルタル酸と反応させた。樹脂上でのBOP/HOBtでのグルタレート カルボン酸の活性化および6−アミノメチル−3,3,6,9,9−ペンタメチル−4,8−ジアザウンデカン−2,10−ジオン ジオキシムまたは3,3,11,11−テトラメチル−7−アミノエチル−4,7,10−トリアザトリデカン−2,12−ジオンジオキシムとの結合により、保護生成物を得た。TFA/水(95/5)での切断により、粗製物質を得、RP−HPLC(システムA)を使用して、これを精製した。
無水テトラヒドロフラン(5ml)中、必要とされる分子量のα−N−(tert−ブトキシカルボニル)−ポリ(エチレングリコール)アミノ−ω−スクシンイミジル カーボネート、および1モル当量の6−アミノメチル−3,3,6,9,9−ペンタメチル−4,8−ジアザウンデカン−2,10−ジオン ジオキシムまたは3,3,11,11−テトラメチル−7−アミノエチル−4,7,10−トリアザトリデカン−2,12−ジオンジオキシムを窒素下に5時間還流した。その反応混合物を減圧下に還元して、白色の固体をもたらし、これを、イソプロパノール/アンモニア/水 10:1:1を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。37% HClを使用し、メタノール中の氷冷溶液に滴加して、Boc保護基を除去した。次いで、その溶液を室温で4時間撹拌した。その反応混合物を4M NaOH(4.18ml)の添加によりpH〜10まで塩基性とした。生成物を半分取HPLC(システムD)により単離した。
12−N−Fmoc−アミノドデカン酸を先に記載したように3,3,11,11−テトラメチル−7−アミノエチル−4,7,10−トリアザトリデカン−2,12−ジオンジオキシムに結合させた。Fmoc保護基をDMF中の20% ピペリジンにより除去して、生成物をHPLC(システムF)により精製した。
Fmocに基づいた方法により、部分的に脱保護されたペプチド H−Asn(Trt)−Gln(Trt)−Glu(OtBu)−Gln(Trt)−Val−Ser(tBu)−Pro−Tyr(tBu)−Leu−Leu−Lys(Boc)−Gly−OHをBOP/HOBtでの逐次延長により2−クロロトリチル クロリド樹脂上に結合させた。N末端保護をピペリジン処理により除去して、部分的に保護されたペプチドをジクロロメタン溶液中の0.5% TFAにより保持体から切断した。
Eppendorfチューブ中、酢酸アンモニウム緩衝液(200μl、0.2M、pH4.0)およびNa127I(10μl、1.5μg)をリガンド溶液(20μl、20μg)に加えた。その溶液を徹底的に混合した後、Na123I(5−50μl、111MBq)を加えた。その溶液を徹底的に混合した後、PAA溶液(10μl、0.01M)を加えて、さらに混合を続けた。調製物の活性を測定した。全ての場合において、必要とされる生成物を反応副生成物および未標識化基質からHPLCにより分離した。
H2Oに溶解した化合物(1mg/ml)の0.1mlのアリコートを、脱酸素化生理食塩水(0.9% w/v、1ml)および水性NaOH(0.1M)0.035mlと一緒に、窒素を充填した10mlのガラスバイアルに移した。この溶液に、テクネチウムジェネレーター溶出液(1ml、約0.4GBq)、次いで、水性塩化スズ溶液(0.1ml、約10μg)を加えた。標識化pHは、9.0−10.0であった。バイアルを周囲実験室温度(15−25℃)で30分間インキュベートして、標識化を成し遂げた。その結果得られた調製物を所望の放射能濃度まで希釈するか、またはHPLC(システムB)精製を行い、未標識化出発物質および放射性不純物を除去して、試験した。精製した後、有機溶媒を減圧下に除去し、試料を0.1M リン酸緩衝液(pH 7.4)約5mlに再溶解して、6−9MBq/mlの作業濃度を与えた。放射化学的純度を評価した後、以下に記載する薄層クロマトグラフィー(TLC)システムにより使用した:
i)0.9% w/v 生理食塩水で溶出するITLC SG 2cm×20cm;
ii)50:50 v/vのアセトニトリル:H2Oで溶出するWhatman No.1 2cm×20cm。
水に溶解した化合物(1mg/ml)の0.1mlのアリコートを、水に溶解したトリシン(0.5ml、37.5mg)および水に溶解したホスフィンダイントリス(ベンゼンスルホン酸)トリス ナトリウム塩(0.1ml、10mg)と一緒に、窒素を充填した10mlのガラスバイアルに移した。この溶液に、テクネチウムジェネレーター溶出液(1ml、約0.4GBq)、次いで、0.1M HCl中の塩化スズの溶液(0.02ml、約2μg)を加えた。標識化pHは、4.5−5.5であった。バイアルを60℃で30分間インキュベートして、標識化を成し遂げた。精製および放射化学的純度の評価を実施例10のように行った。
一部の化合物(50μl、10MBq/ml)に、等量の血漿(ラットもしくはヒト)または生理食塩水を加えた。その混合物を37℃でインキュベートして、安定性をHPLC(システムC)により0、30、および120分の時点で測定した。生理食塩水希釈は、対照として作用した。
流速:全てのシステムにおいて、1ml/分。
カラム: Waters C18 250×4.5mm。粒径 4ミクロン。
グラジエント:溶離プロフィール 25分で10−60% B。
溶離液A: 0.1% 水性TFA。
溶離液B: アセトニトリル中の0.1% TFA。
カラム: Waters C18 150×3.9mm。粒径 4ミクロン。
グラジエント:溶離プロフィール 22分で0−100% B。
溶離液A: 0.1% 水性TFA。
溶離液B: アセトニトリル中の0.1% TFA。
カラム: Waters C18 150×3.9mm。粒径 4ミクロン。
グラジエント:溶離プロフィール 20分で0−100% B。
溶離液A: 50mM NH4OAc緩衝液(pH 5.6)。
溶離液B: アセトニトリル。
カラム: Hamilton PRP−1、305mm×7.0mm。
グラジエント:溶離プロフィール 10分で0−65% B。
溶離液A: 5% 水性アンモニア。
溶離液B: アセトニトリル。
カラム: Hamilton PRP−1、150mm×4.1mm。
グラジエント:溶離プロフィール 15分で0−100% B。
溶離液A: 5% 水性アンモニア。
溶離液B: アセトニトリル。
カラム: Polymer Laboratories PLRP−S、150mm×2.5mm。
グラジエント:溶離プロフィール 15分で0−100% B。
溶離液A: 5% 水性アンモニア。
溶離液B: アセトニトリル。
カラム: Hamilton PRP−1、150mm×4.1mm。
グラジエント:溶離プロフィール 15分で0−100% B。
溶離液A: 0.1% 水性TFA。
溶離液B: アセトニトリル中の0.1% TFA。
フィブリンへの放射能標識化基質の取込みをインビトロでのヒト血漿クロットの導入により以下の方法で研究した。5mlのシリコン化ガラスバイアルに、(a)塩化カルシウム(50mM トリス、150mM 塩化ナトリウム、4mM 塩化カルシウム)を含むトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝化生理食塩水(pH 7.5)800μl、(b)1mlあたり100単位のトロンビンを含む生理的塩類溶液約40μl、(c)典型的には、10kBq/mlの濃度で放射能標識化基質を含むヒト血漿約400μlを加えた。クロットの導入を補助するために、粗いガラスロッドを反応バイアルに加えた。トロンビンおよび塩化カルシウムを省略するが、対照バイアルを同様に調製した。
クロットイメージの解析は、放射性医薬品の取込み速度とその血中/組織クリアランス速度との組み合わせに依存する。この理由から、幾つかの化合物の体内分布がラットにおいて測定されている。雄のWistar(100−150g)ラットに放射能標識化トレーサー溶液(8MBq/ml)0.1−0.2mlを静脈内注射して、注射した後の様々な時点で解剖した。選択された各々の組織における%IDを測定した。尿および糞便中に排泄された%IDを測定することができるよう、何匹かの動物を代謝ケージに閉じ込めた。薬剤に関して使用した解剖時間は、15、30、60、240分であった。データを%IDの平均(n=3)として示す。
ラット下大静脈(IVC)モデル
ラット(雄のWistar、250−350g)を15%ウレタンで麻酔にかけた。開腹した後、大静脈を単離して、周囲の脂肪組織を取り除いた。白金ワイヤー(1.5cm×0.5mm)を下大静脈に挿入して、手術してから5分後、前もってカニューレを挿入しておいた大腿静脈を通して、エラグ酸(1.2×10−4M)0.4mlを静脈内注射して、クロットを形成させた。このモデルにおいて形成されたクロットの平均重量は、約27mg、n=32(5−50mgの範囲)であった。導入後5分(新しいクロット)および60分(古いクロット)で、化合物を注射した。60分後、動物を犠牲として、クロットを取り除き、重量を測って、計算した。他の組織、例えば、血液、肺、心臓もまた解剖して、計算した。クロットへのトレーサーの取込みを相対濃度(用量/g 動物によるクロットのcpm/g)およびクロット対バックグラウンド組織として測定した。
新しいクロット
これらの実験に関しては、白金ワイヤーを頚静脈に配置したことを除き、クロットを雄のWistarラット(250−350g)において実施例17に記載したように誘発した。注射してから60分後に化合物を注射して、注射してから15−180分後の間に二次元イメージを得た。これらの実験に関しては、Park 医用 Isocam I γカメラを使用し、LEUHRまたはLEPH コリメーターを使用して、胸郭の300Kまたは150Kの計数を集めた。注射してから15分後より、クロットを視覚化した。化合物の迅速なクリアランスにより、注射してから180分後の時点で、最も高いクロット対バックグラウンドの比率に達した。
Ac アセチル。
Boc tert−ブチルオキシカルボニル。
Cmpd 化合物。
DMF ジメチルホルムアミド。
ES エレクトロスプレー。
FAB 高速原子衝撃。
Fmoc フルオレニルメトキシカルボニル。
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー。
MALDI−TOF 基質補助レーザー脱離イオン化 − 飛行時間。
Nal ナフチルアラニン。
RCP 放射化学的純度。
RP−HPLC 逆相高性能液体クロマトグラフィー。
TFA トリフルオロ酢酸。
TLC 薄層クロマトグラフィー。
Claims (12)
- 式:
Y−(CR2)n−X−NHJ
{式中、
Xは、C=OまたはCR2であり;
nは、数値1〜6の整数であり;
Yは、R1R2CR−であり;
[ここで、R1およびR2のうちの一方は、−NH(B)pZ1であって、他方は、
−CO(B)qZ2であり;
(ここで、pおよびqは、数値0〜45の整数であって、R1およびR2におけるアミノ酸残基の総数は2〜30の範囲であり;
各々のBは、Q(ここで、Qは、環状ペプチドである。)またはアミノ酸残基から独立して選択され;そして
Z1およびZ2は、ペプチドの生体内代謝を阻害または抑制する生体適合可な金属錯化基またはその他の保護基である。)]
Jおよび各々のR基は、H、C1−4 アルキル、C1−4 アルケニル、C1−4 アルキニル、C1−4 アルコキシアルキル、またはC1−4 ヒドロキシアルキルから独立して選択される。}
[ただし、
(i)XがCR2であるならば、Z2は金属錯化基であり;
(ii)R1およびR2の少なくとも1つは、非金属放射性同位体または放射性金属から選ばれた放射性医薬品イメージングのための少なくとも1つの検出可能な部分を有し;
(iii)R1またはR2は、少なくとも3個のアミノ酸残基を含む、α2−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、テタヌス、アミロイド、トラッピン、およびポリグルタミン残基のうちの1つ以上のペプチドフラグメントを含む、
ものとする。]
の化合物。 - ただし書き(iii)のペプチドフラグメントがα2−抗プラスミン由来のものである、請求項1に記載の化合物。
- ペプチドN末端からの2位におけるアミノ酸がグルタミンである、請求項2に記載の化合物。
- JがHである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 式:
Y−(CR2)x−(CH2)2CONH2またはY−(CR2)y−(CH2)4NH2
[式中、xは、数値0〜4の整数であり;そして
yは、数値0〜3の整数である。]
である、請求項4に記載の化合物。 - Z1およびZ2のうちの少なくとも一方が金属錯化基である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- Z2が金属錯化基であって、Z1は金属錯化基ではない、請求項6に記載の化合物。
- 請求項6または請求項7に記載の化合物の金属錯体。
- 金属が放射性金属である、請求項8に記載の金属錯体。
- 放射性金属が99mTcである、請求項9に記載の放射性金属錯体。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物または請求項8〜10のいずれかに記載の金属錯体を含んでなる、ヒトへの投与のための調製物。
- 請求項8〜10のいずれかに記載の金属錯体の調製において有用である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を含んでなるキット。
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