JP2006109889A - パニペネム含有トリプルバッグ型製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 ベタミプロンとパニペネムとの配合変化を抑制できるとともに、パニペネムの経時安定性を維持できるパニペネム含有トリプルバッグ型製剤を提供すること。
【解決手段】 ２つの固形薬剤収容室３０Ａ，３０Ｂと溶媒収容室４０とを備えるとともに、これら３室３０Ａ，３０Ｂ，４０が、使用時に溶媒収容室４０および必要に応じて各固形薬剤収容室３０Ａ，３０Ｂを押圧することで開封して各収容室３０Ａ，３０Ｂ，４０を連通可能に形成された易開封性封止部２０によって隔離されてなり、各固形薬剤収容室３０Ａ，３０Ｂの一方には、パニペネム凍結乾燥品が充填されるとともに、他方には、ベタミプロンが充填され、溶媒収容室４０には、パニペネム凍結乾燥品およびベタミプロンの双方を溶解可能な水系溶媒が充填されたパニペネム含有トリプルバッグ型製剤。
【選択図】 図１

Description

本発明は、カルバペネム系抗生物質として有用なパニペネム含有トリプルバッグ型製剤に関し、さらに詳述すると、パニペネム凍結乾燥品とベタミプロンと水系溶媒とが、別々の収容室に充填されたパニペネム含有トリプルバッグ型製剤に関する。

パニペネムは、カルバペネム系抗生物質として、その合成法（特許文献１：特公昭６１−２９３５７号公報、特許文献２：特公昭６２−５４４２７号公報）も含めて広く知られている化合物である。
このパニペネムは、単独でヒトに投与した場合に腎毒性を示すことから、これを低減するためにベタミプロンを同時に投与する必要があるが、パニペネムとベタミプロンとの混合物は、配合変化により縮合物を生成することが知られている。

この問題を解決する手法として、ベタミプロンの凍結品の上にパニペネム含有溶液を注液し、これを凍結して二層凍結品とした後、得られた二層凍結品を一度に凍結乾燥する方法が提案されている（特許文献３：特許第２１３５７９６号公報）。
この手法で得られた二層凍結乾燥製剤は、ベタミプロン層とパニペネム層とが二層分離しており、前述の配合変化を抑制できることから、現在、実際に使用されているパニペネム製剤も、下層にベタミプロン層を、上層にパニペネム層を有する二層凍結乾燥製剤（カルベニン、三共（株）製）の形態で市販されている。

しかしながら、特許文献３の方法では、凍結したベタミプロン層の上にパニペネム溶液を分注する際に、ベタミプロン層表面が溶解することを完全に防止することが困難であるため、僅かながらもパニペネムとベタミプロンとが溶解混合した層が発生してしまうという問題がある。
のみならず、ベタミプロン溶液の分注、ベタミプロン溶液の凍結、パニペネム溶液の分注、パニペネム溶液の凍結、二層凍結品の凍結乾燥という連続工程を必要とする方法であるため、製造環境・装置および凍結・乾燥条件の設定が困難であり、特殊な装置を用い、作業環境を整備して初めて一度に大量の処理をこなすことが可能となるものである。

また、この製剤を患者に投与する際には、生理食塩水などの溶解液を別途準備し、これに製剤を溶解させるという手順が必要であることから、投与方法が煩雑であるという問題もある。
このため、ベタミプロンとパニペネムとの配合変化を抑制できるとともに、パニペネムの経時安定性を維持し得、しかも投与の簡便なパニペネム含有製剤、並びにこの製剤を特殊な装置および製造環境を必要とせず、簡便かつ効率的に製造できる新たな手法の開発が望まれている。

特公昭６１−２９３５７号公報 特公昭６２−５４４２７号公報 特許第２１３５７９６号公報

本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、ベタミプロンとパニペネムとの配合変化を抑制できるとともに、パニペネムの経時安定性を維持できるパニペネム含有トリプルバッグ型製剤を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、パニペネム凍結乾燥品と、ベタミプロンとを別々の収容室に充填し、さらにこれらを溶解するための水系溶媒を別の収容室に充填してなるパニペネム含有トリプルバッグ型製剤が、ベタミプロンとパニペネムとの配合変化を抑制できるとともに、パニペネムの経時安定性を維持し得ること、および特殊な製造装置・製造環境を必要とせず簡便に製造でき、薬剤投与も簡便であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
１．２つの固形薬剤収容室と溶媒収容室とを備えるとともに、これら各収容室が、使用時に前記溶媒収容室および必要に応じて前記各固形薬剤収容室を押圧することで開封して前記各収容室を連通可能に形成された易開封性封止部によって隔離されてなり、前記各固形薬剤収容室の一方には、パニペネム凍結乾燥品が充填されるとともに、他方には、ベタミプロンが充填され、前記溶媒収容室には、前記パニペネム凍結乾燥品およびベタミプロンの双方を溶解可能な水系溶媒が充填されることを特徴とするパニペネム含有トリプルバッグ型製剤、
２．前記パニペネム凍結乾燥品が、安定化剤を含むことを特徴とする１のパニペネム含有トリプルバッグ型製剤、
３．前記ベタミプロンが、ｐＨ調節剤を含むことを特徴とする１または２のパニペネム含有トリプルバッグ型製剤、
４．前記ベタミプロンが、凍結乾燥されたものであることを特徴とする１〜３のいずれかのパニペネム含有トリプルバッグ型製剤、
５．前記水系溶媒が、生理食塩水であることを特徴とする１〜４のいずれかのパニペネム含有トリプルバッグ型製剤
を提供する。

本発明のパニペネム含有トリプルバッグ型製剤によれば、パニペネム凍結乾燥品とベタミプロンとを、別々の収容室に充填する形態であるため、配合変化を完全に抑制できるとともに、パニペネムの経時安定性を維持し得る。
すなわち、この製剤は、パニペネム凍結乾燥品とベタミプロンとが、完全に別包装されているから、ベタミプロンとパニペネムとが物理的に接触しておらず、従来の二層凍結乾燥製剤のように各層が界面で密着している形態に比べて、配合変化を全く起こさない上、パニペネムの経時安定性をも維持し得る。
しかも、水系溶媒をさらにその他の収容室に充填したトリプルバッグ型製剤とすることで、従来品のように生理食塩水等を別途準備するという手間もかからず、薬剤の投与方法の簡便化を図ることもできる。

以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
本発明に係るパニペネム含有トリプルバッグ型製剤は、２つの固形薬剤収容室と溶媒収容室とを備えるとともに、これら各収容室が、使用時に溶媒収容室および必要に応じて各固形薬剤収容室を押圧することで開封して各収容室を連通可能に形成された易開封性封止部によって隔離されてなり、各固形薬剤収容室の一方には、パニペネム凍結乾燥品が充填されるとともに、他方には、ベタミプロンが充填され、溶媒収容室には、パニペネム凍結乾燥品およびベタミプロンの双方を溶解可能な水系溶媒が充填されることを特徴とする。
本発明において、パニペネムとは、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（３Ｓ）−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イルチオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸のことであり、上述した特許文献１，２に記載されているような公知の製法により製造することができる。また、ベタミプロンとは、Ｎ−ベンゾイル−β−アラニンのことである。

本発明の製剤に用いられるトリプルバッグとしては、２つの固形薬剤収容室と溶媒収容室とを備えるとともに、これら３つの収容室が、使用時に溶媒収容室および必要に応じて各固形薬剤収容室を押圧することで開封して各収容室を連通可能に形成された易開封性封止部によって隔離されてなるものであれば、特に限定はなく、従来公知の種々のトリプルバッグを用いることができる。具体的には、大塚製薬株式会社製ネオパレン用バッグなどと同一形態のものを用いることができ、これは公知の方法により、工業的に簡便に製造することができる。

パニペネム凍結乾燥品は、パニペネム含有溶液を凍結乾燥してなるものである。
パニペネム含有溶液は、少なくともパニペネムを含有する溶液であればよく、従来公知のパニペネム含有溶液から適宜選択して使用することができ、例えば、パニペネムの５〜１０質量％水溶液等を用いることができる。
なお、パニペネム含有溶液は、パニペネムのみを含む溶液でもよいが、パニペネム自体は安定性が低いため、安定化剤が配合されていることが好ましい。
安定化剤としては、パニペネムの安定化作用を有し、人体に悪影響を及ぼさないものであれば、特に限定されるものではなく、例えば、塩化ナトリウム等が挙げられる。この場合、パニペネムと塩化ナトリウムとの配合比率は、モル比で、１：０．２５以上、好ましくは１：１である。

パニペネム含有溶液を凍結乾燥させる手法としては、特に限定されるものではなく、凍結庫や凍結乾燥庫を用いたり、液体窒素等の冷媒を用いたりする従来公知の各種方法を用いて凍結乾燥させればよい。具体的な条件としては、例えば、−５０〜−１０℃、好ましくは−５０〜−４０℃で、０．５〜２時間、好ましくは１時間で凍結させた後、０℃で乾燥させる手法を用いることができる。

ベタミプロンとしては、ベタミプロンのみでもよいが、ベタミプロン自体は水系溶媒への溶解性が低いため、これを改善すべく、ｐＨ調節剤が配合されていることが好ましい。ｐＨ調節剤としては、ベタミプロンの水系溶媒への溶解性改善作用を有し、人体に悪影響を及ぼさないものであれば、特に限定されるものではなく、例えば、水酸化ナトリウム等が好適である。なお、ベタミプロンと水酸化ナトリウムとの配合比率は、モル比で１：１以上、好ましくは１：１である。

また、ベタミプロンは、水系溶媒への溶解性を高めるため、凍結乾燥品を用いることが好ましい。より好ましくは、ｐＨ調節剤を含む凍結乾燥品である。
ｐＨ調節剤を含むベタミプロン凍結乾燥品の調製法としては、特に限定されるものではなく、例えば、ベタミプロンとｐＨ調節剤とを水または生理食塩水などの水系溶媒に溶かす方法、ベタミプロンを水または生理食塩水などの溶媒に懸濁した後、ｐＨ調節剤を加えることによりベタミプロン溶液する方法などにより、ｐＨ調節剤を含んだベタミプロン溶液を調製した後、これを−５０〜−１０℃、好ましくは−５０〜−４０℃で、０．５〜２時間、好ましくは１時間で凍結させた後、０℃で、好ましくは、０℃から徐々に昇温させて乾燥させる手法を用いることができる。この場合、ベタミプロンの含有量は、例えば、溶液中に５〜１０質量％程度とすることができる。

なお、パニペネム凍結乾燥品およびベタミプロン（凍結乾燥品）の形態は、固形であれば特に限定されるものではなく、粉状、粒状、フレーク状等の種々のものを用いることができるが、使用時に迅速に溶解させることができることから、粉状のものが好適である。
粉体化または粒体化の方法としては、公知の種々の方法を用いることができ、例えば、パワーミル、コーミル、サンプルミル等の粉砕機で粉砕する方法や、篩により篩過する方法等を用いることができる。
粉状物または粒状物の平均粒径としても、特に限定されるものではないが、水系溶媒に対する溶解性を考慮すると、５０μｍ以上、特に１００〜２００μｍであることが好ましい。

水系溶媒としては、パニペネムおよびベタミプロンの溶解作用を有し、人体に悪影響を及ぼさないものであれば、特に限定されるものではなく、注射用水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液などを用いることができるが、特に生理食塩水が好ましい。
なお、本発明のトリプルバッグ型製剤中におけるパニペネムおよびベタミプロンの含有比率は、現時市販されているカルベニン（三共（株）製）と同等とすればよく、例えば、質量比で１：１とすることができる。

本発明のトリプルバッグ型製剤中には、上述の安定化剤やｐＨ調節剤の外に、一般の注射剤等に用いられるその他の添加剤をさらに配合することもできる。具体例としては、塩酸，水酸化ナトリウム，リン酸塩などのその他のｐＨ調節剤、塩化ナトリウム，ブドウ糖などの等張化剤、ブドウ糖などの賦形剤等を配合することができる。これらの添加剤は、パニペネム凍結乾燥品に配合しても、ベタミプロン（凍結乾燥品）に配合しても、水系溶媒に配合してもよい。

以下、図面を参照しつつ、本発明の一実施形態を説明する。
図１に示されるように、本発明に係るパニペネム含有トリプルバッグ型製剤１は、略矩形状の２枚のポリオレフィン樹脂等からなる樹脂製フィルム１０が、その各短縁１０Ａおよび各長縁１０Ｂの４周縁で熱溶着等により封止された袋体１１の内部に、易開封製封止部２０により隔離された第１および第２の固形薬剤収容室３０Ａ，３０Ｂと溶媒収容室４０とを備えるものである。第１の固形薬剤収容室３０Ａには、パニペネム凍結乾燥品が充填され、第２の固形薬剤収容室３０Ｂには、パニペネム凍結乾燥品が充填され、溶媒収容室４０には、生理食塩水が充填されている。

易開封製封止部２０は、熱溶着や公知の接着剤等で表裏の樹脂製フィルム１０を接合することにより形成されている。この易開封性封止部２０により、通常は、第１の固形薬剤収容室３０Ａに充填されたパニペネム凍結乾燥品と、第２の固形薬剤収容室３０Ｂに充填されたベタミプロン凍結乾燥品とは隔離されているが、使用時に溶媒収容室４０および各固形薬剤収容室３０Ａ，３０Ｂを押圧することでこれが開封し、各収容室３０Ａ，３０Ｂ，４０を連通させる。これにより、パニペネム凍結乾燥品およびベタミプロン凍結乾燥品が袋体１１の内部で生理食塩水に溶解・混合し、均一化する。

また、このように混合均一化した薬剤を、袋体１１の外部を取り出すことができるように、溶媒収容室４０と、袋体１１の外部とを連通させる薬液吐出口５０が、袋体１１における溶媒収容室４０側の短縁１０Ａに設けられている。
この薬液吐出口５０は、略円筒状の樹脂成形体等により形成されるとともに、その開口端部５０Ａは、図示しない蓋部材で通常は密閉され、薬剤混合後、混合薬剤を外部へ取り出す際に蓋部材が取り外される。
薬液吐出口５０の袋体１１への取り付けは、例えば、短縁１０Ａを封止する際に、２枚の樹脂製フィルム１０の間に薬液吐出口５０を介在させた状態で、これらを熱溶着等で一体化させる等の手法を採用できる。

以上で説明したパニペネム含有トリプルバッグ型製剤１の製法としては、例えば、上述のようにして調製したパニペネム凍結乾燥層品を第１の固形薬剤収容室３０Ａに、上述のようにして別途調整したベタミプロン凍結乾燥品を第２の固形薬剤収容室３０Ｂに、それぞれ粉末充填等により装填し、生理食塩水を溶媒収容室４０に液充填する方法を用いることができ、この場合、充填方法としては、公知の手法により行うことができる。
一例を挙げると、まず、樹脂性フィルム１０における２つの長縁１０Ｂ，１０Ｂおよび易開封性封止部２０を封止して２つの短縁１０Ａが開放し、内部が易開封性封止部２０で隔離された形態とする。このようにして隔離された３室のうち、短縁１０Ａに沿う方向に並列する２室の１つにパニペネム含有凍結品を充填し、並列するもう一方にベタミプロン凍結乾燥品を充填した後、その側の短縁１０Ａを封止し、さらに空いている１室に生理食塩水を充填した後、その側の短縁１０Ａを薬液吐出口５０とともに封止する方法があるが、これに限られるものではない。
なお、パニペネム凍結乾燥品とベタミプロン凍結乾燥品の調製・充填順序は、任意である。

なお、上記実施形態では、２枚の樹脂製フィルム１０の４周縁１０Ａ，１０Ｂを熱溶着等により封止して作成された袋体１１を用いていたが、これに限られるものではなく、ブロー成形で得られた円筒状成形体の２つの開口部を封止してなる袋体等を用いてもよい。
また、ベタミプロンとして、ベタミプロン凍結乾燥品を用いていたが、これは凍結乾燥されたものでなくてもよく、水系溶媒として用いられていた生理食塩水は、注射用水や、ブドウ糖水溶液であってもよい。
さらに、薬液吐出口５０は溶媒収容室４０側の短縁１０Ａに設けられていたが、これに限られず、その位置は任意であり、固形薬剤収容室側の短縁や長縁に設けられていてもよい。
その他、各部材を構成する具体的な材料や、形状・構造等は、上記説明のものに限定されず、本発明の目的を達成できる限りにおいて、適宜変更することができる。

以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
パニペネム５０ｇおよび塩化ナトリウム１０ｇを１０００ｍＬのガラス製容器中で水４４０ｇに溶解した。この液を金属性バットに注ぎ、−４０℃で、１時間凍結した後、０℃で３０時間乾燥し、パニペネム凍結乾燥品を得た。
これとは別に、ベタミプロン５０ｇを水２００ｍＬに懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを滴下して溶解し、ｐＨ７．０に調整した。この液を金属性バットに注ぎ、−４０℃で、１時間凍結した後、０℃で３０時間乾燥し、ｐＨ調節剤を含むベタミプロン凍結乾燥品を得た。

上記で得られたパニペネム凍結乾燥品０．６ｇをトリプルバッグの固形薬剤収容室の１つに粉末充填し、さらにベタミプロン凍結乾燥品約０．５６ｇを固形薬剤収容室の他の１室に粉末充填し、さらに生理食塩水１００ｍＬを残りの１室（溶媒収容室）に液充填し、トリプルバッグ型製剤を得た。
この製剤は、パニペネム凍結乾燥品と、ベタミプロン凍結乾燥品とがバッグの易開封性封止部にて物理的に完全に分離されており、両者の接触はないものである。また、生理食塩水が、溶媒収容室に充填されているため、使用時は溶媒収容室を押圧して各室の境界に設けた封止部を開封させて各収容室を連通させるという簡便な操作で、薬剤および溶媒を混合でき、パニペネムおよびベタミプロンを溶媒中に溶解させることができる。

本発明の一実施形態に係るパニペネム含有トリプルバッグ型製剤を示す上面図である。

符号の説明

１ パニペネム含有トリプルバッグ型製剤
２０ 易開封性封止部
３０Ａ 第１の固形薬剤収容室
３０Ｂ 第２の固形薬剤収容室
４０ 薬剤溶液収容室

Claims (5)

1. ２つの固形薬剤収容室と溶媒収容室とを備えるとともに、これら各収容室が、使用時に前記溶媒収容室および必要に応じて前記各固形薬剤収容室を押圧することで開封して前記各収容室を連通可能に形成された易開封性封止部によって隔離されてなり、
   前記各固形薬剤収容室の一方には、パニペネム凍結乾燥品が充填されるとともに、他方には、ベタミプロンが充填され、前記溶媒収容室には、前記パニペネム凍結乾燥品およびベタミプロンの双方を溶解可能な水系溶媒が充填されることを特徴とするパニペネム含有トリプルバッグ型製剤。
2. 前記パニペネム凍結乾燥品が、安定化剤を含むことを特徴とする請求項１記載のパニペネム含有トリプルバッグ型製剤。
3. 前記ベタミプロンが、ｐＨ調節剤を含むことを特徴とする請求項１または２記載のパニペネム含有トリプルバッグ型製剤。
4. 前記ベタミプロンが、凍結乾燥されたものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のパニペネム含有トリプルバッグ型製剤。
5. 前記水系溶媒が、生理食塩水であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のパニペネム含有トリプルバッグ型製剤。

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