JP2006003365A - 電気容量モニタリングを使用する液体の計測 - Google Patents

電気容量モニタリングを使用する液体の計測 Download PDF

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Abstract

【課題】 誘電率が既知または未知の液体の体積量を求めたり、液体中の気泡の存在を検出したりすることができる技術を提供する。
【解決手段】 本装置は、診断分析装置で使用されるような、吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための装置において、プローブ先端部の反対側同士にある二つの電極(電極と液体とが可変コンデンサを形成する)と、抵抗器と、電極と抵抗器とソレノイドとが、直列、並列または直列と並列との少なくとも一つで電気的に接続して、RLC回路を形成するための電源と、このRLC回路と電気的に接続して、電気信号をプローブ先端部にある液体の体積量に変換するためのマイクロプロセッサとを含んでなる。
【選択図】 図1A

Description

本発明は、ある体積量の液体のキャパシタンスを決定することによる、液体の計測の諸態様に関する。より詳しくは、本発明は、プローブ先端部にある液体の体積量または、プローブ先端部にある液体中の気泡の存在を決定するための、送出または吸引用のプローブでのキャパシタンスの使用、特に、自動分析装置(例えば化学分析装置または血液分析装置)における使用に関する。
化学的および生物学的なプロセスを利用する産業における進歩に伴い、商業的使用、実験室的使用および研究的使用のために、そして特に自動分析装置において、種々の量の液体を、正確かつ自動的に送出する能力に対するニーズが生まれた。一般的に、自動分析装置には、患者のサンプルを収納するリザーバーまたは試験管から、液体サンプルを自動的に吸引し、その液体を、反応キュベット等の他の容器に送出する自動液体計量システムが含まれる。この液体移動システムには、一般的に、ロボットアームのコントロール下に吸引機能と送出機能とを発揮するためのピペットまたはプローブが含まれる。
自動分析装置は、血液銀行センター、病院および臨床検査室で広く使用されている。行われる(すなわちHCV、HIV)検査に特有の化学試薬を使用する検査は、もう一つの容器、たとえば、テストされるサンプル(血清、血漿、血液)を収納する反応チャンバーに送出される。得られる反応生成物は、その後、分析され(すなわち、ルミネセンス、光学的性質、電気的性質)、そして、結果が得られる。一般的に、結果は電子的に保存され、チェックのために印刷される。
液体の吸引または送出のモニタリングとコントロールは、本技術分野で公知である。これを行うためのいくつかの方法と技術とが存在する。たとえば、特許文献1では、圧力をベースとする技術が使用されている。圧力トランスデューサを使用して、圧力がモニタリングされ(気柱または流体柱)、集められたデータが定量化され、流体の状態に関する決定がなされるのに使用される。特許文献2は、プローブが、吸引される液体に近接し接触した時を決定するのに、真空を使用することについて開示している。
他の方法としては、いつ液体が送出されたかについて確認するための、液体系の光学指数変化特性を定量化する光学計測系がある。他の既知の光学的アプローチでは、光学経路(ビーム)が使用され、光学経路が遮断されている時が、液体が送出されていることに対応するようになっている。
吸引または送出をモニタリングし、コントロールすることに関するその他の刊行物には、特許文献3〜特許文献9が含まれる。
液体の性状を計測するためにキャパシタンスやその他の計測方法を使用することも、本技術分野で公知である。容器における液面を検知し、ついで、その形状に基づいて容器中の液体の量を決定するために液面法が使用される。上記のように、液面法は、種々の技術(電気容量、光学、圧力)を使用して実行される。液面の電気容量決定の例には、特許文献10および特許文献11がある。キャパシタンスの他の使用には、プローブが液体に接触したときを決定するためのキャパシタンスの使用について開示する特許文献12がある。
公知技術には、吸引される液体の表面への計量プローブの近接をコントロールするだけのものが多い。しかしながら、これらの方法および技術は、吸引されるかまたは送出される液体の実際の体積量を計測するわけではない。これは、通常、間接的になされる。すなわち、多くの公知の吸引および送出プローブでは、液体を吸引するか送出するために、シリンジポンプをステッピングモーターと組み合わせて使用する。吸引されたまたは送出された液体の体積量は、ステッピングモーターで実行されるステップの数で計測される。これは、送出されつつあるか、吸引されつつあるものが本当に液体である限り、通常、液体の体積量の正確な決定になる。たとえば、プローブが完全には液体に浸漬していない場合や、あるいは、液体中に同伴する気泡が存在する場合には、問題が生じ得る。これらの条件では、両方とも、空気の体積量が液体の体積量として読みとられ、このため、意図されたより少ない液体が吸引され、または送出されることにつながる。液体の正確な計量は、診断用分析装置や血液分析装置等の用途で重要である。
公知技術の多くに関連する他の問題としては、吸引と送出とをモニタリングしコントロールするために使用する装置の堅牢性不足がある。すなわち、公知の系の多くが、機械的振動やその他の動揺に影響されやすい。さらに他の問題としては、公知の系では、構成部品を、吸引プローブやプローブの先端部から離しておくことが要求されることが多いという、吸引や送出をモニタリングする系のサイズの問題がある。たとえば、特許文献13、特許文献14では、ステッピングモーターとプローブとの間に圧力トランスデューサが必要とされる。このような理由から、吸引されるか、送出される液体の計測には、さらなる改善へのニーズがある。そのような計測を行うための系または装置の堅牢性や信頼性のさらなる改善、および、中心部、好ましくは計測の行われる点にそのような計測用部品を統合することへのさらなる改善ニーズもある。
米国特許第6,158,269号明細書 米国特許第4,794,085号明細書 米国特許第6,250,130号明細書 米国特許第5,450,743号明細書 米国特許第6,121,049号明細書 米国特許第5,443,791号明細書 米国特許第6,317,696号明細書 米国特許第5,045,286号明細書 欧州特許出願公開第1209471 A2号明細書 国際公開第98/57132号パンフレット 欧州特許出願公開第1091198 A1号明細書 米国特許第4,897,244号明細書 米国特許第6,158,269号明細書 米国特許第6,484,556号明細書 米国特許出願公開第2003/0022380 A1号明細書 米国特許出願公開第2003/0104634 A1号明細書 国際公開第2004/027375号パンフレット 米国特許出願公開第2004/0067164号明細書 ユー・エス・イナン,エー・エス・イナン(U.S. Inan, A.S. Inan),「エンジニアリング・エレクトロマグネチックス(Engineering Electromagnetics)」,アディソン−ウェズリー(Addison-Wesley),1999年,第4.9節 ゼット・ガジック(Z. Gajic)「リニア・ダイナミック・システムズ・アンド・シグナルズ(Linear Dynamic Systems and Signals)」,プレンティス・ホール(Prentice Hall),アッパー・サドル・リバー(Upper Saddle River),2002年
本発明は、上記の、プローブにより吸引または送出される液体の計測の改善、特に、先端部またはプローブの液体の量を直接計測することによる液体の計測の改善、系の信頼性の向上および、計測が行われるプローブまたはプローブ先端部近傍の系の構成部品の統合度の向上の課題を解決する方法に関する。
本発明の一態様によれば、吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための装置において、プローブ先端部の反対側同士にある二つの電極であって、電極と液体とが可変コンデンサを形成するための電極と、抵抗器と、電源であって、電極と抵抗器とソレノイドとが、直列、並列または直列と並列との少なくとも一つで電気的に接続して、RC回路を形成するための電源と、RC回路と電気的に接続して、電気信号をプローブ先端部にある液体の体積量に変換するためのマイクロプロセッサとを含んでなる装置が提供される。好ましい形態では、プローブ先端部がプローブとは別個になっており、液体の吸引または送出用プローブの端部に取り付けられるようになっている。
他の好ましい一形態では、本装置が、さらにソレノイドを含み、電源、電極、抵抗器およびソレノイドが、直列、並列または直列と並列との少なくとも一つで電気的に接続して、RLC回路を形成し、マイクロプロセッサが、電気信号をプローブ先端部にある液体の体積量に変換するため、このRLC回路と電気的に接続している。
本発明の他の一態様によれば、吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある既知の誘電率を持つ液体の体積量を決定する方法が提供される。本方法には、上記の装置を準備し、プローブ先端部に既知の誘電率を持つ液体を与え、電源から既知の電圧(Ug)を印加し、コンデンサの電圧(U1)を計測し、可変コンデンサのキャパシタンス(C1)を決定し、このキャパシタンス(C2)と液体の誘電率εとに基づいて液体の体積量(V2)を決定することが含まれる。
本発明の他の一態様によれば、吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある未知の誘電率を持つ液体の体積量を決定する方法が提供される。本方法には、上記装置を準備し、計測または送出される液体の既知のキャパシタンス対既知の体積量のデータベースまたは較正曲線を準備し、プローブ先端部に液体を与え、電源から既知の電圧(Ug)を印加し、コンデンサの電圧(U1)を計測し、可変コンデンサのキャパシタンス(C1)を決定し、このキャパシタンス(C1)を、較正曲線またはデータベースの既知のキャパシタンスおよび体積量と比較し、キャパシタンス(C1)と既知のキャパシタンスとの比較に基づいて液体の体積量を決定することが含まれる。
本発明の他の一態様によれば、吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある気泡の存在を決定し、または、所望の体積量の液体がプローブ先端部にあるかどうかを決定する方法が提供される。本方法には、所望の体積量(V1)の液体の参照キャパシタンス(C1)を決定し、上記の装置を準備し、プローブ先端部に、ある体積量(V2)の液体を与え、電源から既知の電圧(Ug)を印加し、コンデンサの電圧(U2)を計測し、体積量(V2)についての可変コンデンサのキャパシタンス(C2)を決定し、決定されたキャパシタンス(C2)と参照キャパシタンス(C1)とを比較し、参照キャパシタンスと決定されたキャパシタンスとの差が所定の量を超えた場合に、エラー信号を発することが含まれる。
本発明の他の一態様によれば、液体を送出しまたは吸引するための装置が提供される。この装置には、プローブと、プローブの第一の端部に取り付けられるようになした、液体源中に挿入するためのプローブ先端部と、流体によってプローブと繋がれ、周囲の圧力との間に、液体の吸引と送出との少なくともいずれか一つを行うのに充分な圧力差を生じさせるための真空源および圧力源の少なくともいずれか一つと、プローブ先端部にある液体の体積量を決定するための上記装置とが含まれる。
本発明の他の一態様によれば、サンプル中の検体を分析するための分析装置が提供される。この分析装置には、サンプル供給装置と、サンプル供給装置からテストエレメント中またはテストエレメント上にサンプルを計量供給するための計量ステーションであって、上記のように吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための装置を含む計量ステーションと、サンプルの性質を計測するための計測ステーションとが含まれる。
本発明のさらに他の一態様によれば、選択された体積量の液体を送出し、吸引するための方法が提供される。本方法には、吸引すべき液体を収納する容器を準備し、流体によってプローブと繋がれ、周囲の圧力との間に、液体の吸引と送出とを行うのに充分な圧力差を生じさせるための真空源および圧力源を持つプローブであって、容器に近づき、また、容器から遠ざかれるように設置されたプローブを与え、プローブの第一の端部に取り付けられるようになした、液体中に挿入するためのプローブ先端部を与え、上記のようにプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための装置を与え、プローブ先端部の遠位端が液体中に浸漬するまで、プローブを容器の方向に移動させ、ある体積量(V1)の液体をプローブ先端部中に吸引し、可変コンデンサのキャパシタンス(C1)を決定し、この液体のキャパシタンス(C2)と誘電率εとに基づいて液体の体積量(V2)を決定することが含まれる。
本発明の他の一態様によれば、上記の方法が、コンピュータとインターフェースしたコンピュータプログラムによって実行される。本発明の他の一態様によれば、上記方法を実行するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードを持つ、コンピュータで使用可能な媒体を含む製品が提供される。
本発明のその他の目的、特徴および利点は、以下の好ましい形態の詳細検討から当業者には明らかである。
本発明のユニークな特徴は、液体の全キャパシタンスに基づいて液体の体積量をモニタリングすることができる点、特に、吸引および送出しつつある液体をモニタリングすることができる点にある。これにより、上述のステッピングモーターの場合のような間接的なモニタリングと異なり、液体の体積量の直接的なモニタリングが可能となる。本発明のもう一つの利点は、本装置が、より自己収納型であって、機械系(ポンプ/モーターその他)とは独立にできることである。従って、電気容量プローブ先端部を含む本発明は、補助用の電子機器を用いて、多くの液体取扱用途に合うように装備することができる。本発明の特徴から生じるもう一つの利点、特に可動部分や故障しやすい電子機器がないことの利点、は、液体の体積量のモニタリングの信頼性が向上し、特に、機械的振動に対しその信頼性が向上することである。さらにもう一つの利点としては、吸引および送出プロセスの処理能力が向上する点である。これは、体積量が処理中に決められるからである。すなわち、圧力検出のような間接的決定とは異なり、計量中にリアルタイムで体積量を直接的に決定できるからである。これにより、プロセス(例えばアッセイ手順)を直ちに調整できる。たとえば、プロセスの下流でエラーを決定し、プロセスを放棄し再実行しなければならないやり方に対比して、吸引されつつある液体が当初意図したより多いか少ないかに合わせて、試薬またはサンプルの量を調整できる。
本発明は、概括的には、液体の吸引および送出用プローブのプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための装置および方法に関する。本発明では、プローブ先端部が可変コンデンサの働きをするように設計されている。液体が吸引および/または送出されるとき、体積量が変わると使い捨て先端部で検出されるキャパシタンスが変わる。このキャパシタンス変化は、液体が先端部にあるかないかを決定し、液体の誘電特性と全キャパシタンス値とに基づいて、液体の体積量を決定するのに用いることができる。
言い換えれば、本発明は、キャパシタンスと、コンデンサの電極間にある材料(すなわち、液体)のタイプおよび量との間の関係(後でさらに詳しく説明する)に依存している。この量は、プローブ先端部にある液体の体積量に関連する。液体のタイプ(すなわち誘電率)は、既知であってもなくてもよい。誘電率が既知の場合、キャパシタンス計測に基づく体積量の決定は、以下に説明するように、比較的容易である。誘電率が既知でない場合でも、その液体または類似の液体の体積量対キャパシタンスをプロットした較正曲線を使用して、体積量を決定することができる。
液体の体積量を決定するためのこの装置には、プローブ先端部の反対側同士にある電極が含まれる。プローブ先端部は、使い捨てのものも固定したものもあり得るが、(固定先端部の交差汚染問題のため)、使い捨てのものが好ましい。公知の使い捨ての先端部としては、オーソクリニカル・ダイアグノスティックス社(Ortho-Clinical Diagnostics)によって製造されている診断分析装置のVitros(登録商標)ラインで使用されるものがある。好ましい一形態では、先端部が改造され、二つの導電性領域(すなわち電極)が、先端部の外部表面または内部表面に埋設され絶縁されるようにして、先端部に設けられる。このような先端部は、金属電極を、先端部用の金型中にインサートし、ついで、射出成形により先端部を成形するインサート成形のような当技術分野で公知の方法により作製することができる。あるいは、電極を設置し得るホールまたはカラムを成形した先端部を形成することができる。短絡を防止するため、電極は、計量される液体との接触から隔離されるべきである。これにより、導電性領域が充電/放電し、対応するキャパシタンスが計測され得る。
上記のごとく、電極と電極間の液体とが可変コンデンサを形成する。図1は、この概念を示している。図1A中、参照番号Z1とZ2とは、プローブ先端部10にある液体のレベルに従い変化する導電性領域20を表す変数である。導電性領域と、導電性領域間の誘電性液体の量とが、先端部にある液体の量に従い変化するので、キャパシタンスも変化する。図1Bは、図1Aに示されるコンデンサの電気回路図である。
本装置には、図9に示される、抵抗器22、オプションでソレノイド21および電源23も含まれる。これらの構成部品は、それぞれ、当技術分野で周知である。電極、抵抗器、ソレノイドは、電気的に接続される。回路の構成は、直列、並列または直列と並列との組み合わせにでき、(ソレノイドのない)RC回路を形成するか、または、好ましくはRLC回路を形成する。図9で示される形態では、回路の要素が直列に配置されている。
電気信号をプローブ先端部の液体の体積量に変換するため、RC回路またはRLC回路と電気的に接続するマイクロプロセッサも提供される。これは、図9に番号30で模式的に示されている。マイクロプロセッサは、本発明の装置によって検出されつつある液体の実際の体積量に依存して、吸引されまたは送出されつつある液体の量をコントロールするために、プローブ先端部の(ピストンポンプのステッピングモーターのような)コントロール機構にフィードバックを与えることもできる。
上記に簡単に説明したように、キャパシタンスは、先端部の液体の体積量と、先端部の液体の誘電率値とに依存する。この関係は次のように表すことができる。
Figure 2006003365
ここで、C=キャパシタンス(F)
εo=8.854×10-12(F/m)
εr=誘電率
S=電極の表面積(m2
d=電極間距離(m)
キャパシタンスは、当技術分野で公知の方法によって計算することができる。たとえば、非特許文献1、非特許文献2(いずれも、参照によりその全体が本明細書に包含される)を参照されたい。
当初、プローブ先端部は誘電率が〜1の空気で満たされている。プローブ先端部が液体で満たされた後、空気に対する液体の誘電率(たとえば血液はεr〜50)の差によるキャパシタンスの変化が生じる。式(1)からCがεrに直接関連することは明らかである。表面積(S)と距離(d)を固定すると、キャパシタンスの変化が誘電率εrの変化に直接関係することになる。大抵の計量(あるいは「ピペット吸引」とも呼ばれる)用途では、計量される(例えば、吸引および/または送出される)液体が、空気よりずっと大きいεrを持つ試薬や血液製剤(血清および血漿)である。図2A〜図7Bには、計量サイクルの間中に得られるであろう期待データ(キャパシタンスに反比例する値である電圧で表されたキャパシタンス信号)およびこれに対応する先端部の液体の状態が示されている。図2A、図3A、図4Aは、吸引中に検知されると期待される信号であり、図2B、図3B、図4Bは、先端部の液体の状態を示している。図5A、図6A、図7Aは、送出中に検知されると期待される信号であり、図5B、図6B、図7Bは、先端部の液体の状態を示している。従って、図2A〜図7Bには、本発明に係る可変キャパシタンス先端部から得られる情報が示されている。
本発明の一形態が、ブロック図(図8)で示されている。このやり方では、計量事象(すなわち、吸引および/または送出)がなされる間に、キャパシタンスが直接計測される。これにより、キャパシタンス変化の直接かつリアルタイムの処理が可能となり、計量事象の実行可能性をモニタリングするためのその後の決定と取り決めを組み込むことができる。すなわち、リアルタイムで計測されつつあるキャパシタンスに基づいて、マイクロプロセッサが、液体を吸引するか、送出するかに用いられつつあるプローブをコントロールすることができる。これは、送出や吸引の後で計量の精密さや精度をモニタリングする公知技術に較べかなりの利点である。
ある好ましい形態では、二つの導電性電極、オプションでインダクタンスLのソレノイドと抵抗器Rの間に置かれた先端部を含む電気回路が与えられる。上記したように、電極付きの先端部は可変コンデンサCとして振る舞う。これら二つまたは三つの構成部品により、それぞれ、RCまたはRLC回路が形成される。これらは、直列(図9で示される好ましい形態)、並列またはその他の直列・並列の組み合わせに配置することができる。この回路は、交流(AC)発電機等の電源に接続される。当業者ならば、具体的な用途を基礎にし、また本出願を手引きにして、AC発電機のR,Lの値と周波数の値を調節することができる。
コンデンサ電極の間に空の先端部が置かれ、もしくは、電極が先端部の外側に置かれた場合には、そのキャパシタンスはC0である。先端部にある量の液体が吸引されると、コンデンサのキャパシタンスは増加してCになる。
図9のRLC回路のインピーダンスは、(複素数領域)で下記のように計算できる。
Figure 2006003365
ここで、X(s)=インピーダンス
s=ラプラス領域(s−領域)
Ls=インダクタンス
Cs=キャパシタンス
R=上記抵抗
先端部にある液体および気泡の存在の確認/計測を行うために、RLC回路の要素の一つにおける電圧変化を計測することができる。コンデンサの電圧変化の計測では次の式が与えられる。
Figure 2006003365
(sをjωで置き換えた)周波数領域では、この電圧は次の式で表せる。
Figure 2006003365
電圧|Uc(jω)|の大きさの変化が検討対象故、式(3)は次のように表すことができる。
Figure 2006003365
この電圧の大きさは、発電機Ug(jω)の角周波数ωに依存し、最大値を持つ。この最大値は次の条件で得られる。
Figure 2006003365
そこで、(4)と(5)とより式(6)が得られる。
Figure 2006003365
図10は、(a)先端部が空である(キャパシタンスC0)ケースと、(b)先端部が若干の液体を含み、若干の気泡が存在し得る(キャパシタンスC)ケースの二つのケースについての、|Uc(jω)|の周波数依存性を示している。
先端部が液体を含むと、電圧の最大値が左に(周波数の低い方に)シフトする。液体の量およびタイプならびの液体中の気泡の存在を検知するのにこの特徴を利用することができる。
先端部が空の場合には、式(5)と(6)は次のようになる。
Figure 2006003365
Figure 2006003365
角周波数ω0は、コンデンサ電圧|Uc(jω)|の大きさが最大値に達するまで発電機Ug(jω)の周波数を変えることによって、実験的に決定できる。その後、C0のキャパシタンスを式(7)から式(9)のように計算できる。
Figure 2006003365
0が計算されると、当業者ならば、他のどのようなタイプの液体についても、先端部のキャパシタンスおよび電圧を計算することができる。本発明では、(i)電圧ピークを採用する方法と、(ii)ω0における電圧降下の採用との二つの方法が、正確で好ましい方法として提案されている。これらの方法については後述する。これら方法は両方とも、較正曲線または文献から、計測される液体体積量の誘電率が既知であることを想定している。
I.電圧ピークのシフトの採用
先端部が、体積量Viで誘電率がεのある液体を収納しているとする。この液体のある先端部のキャパシタンスはCiである。これは次のようにして計算できる。
1.先端部コンデンサの端部で測定された電圧|Uc(jω)|が最大値|Uc(jω)|maxに達するまで入力電圧Ug(jω)の振動周波数を下げる(図10参照)。この角周波数をωiとする。
2.式(6)から式(10)のように液体のある先端部のキャパシタンスを計算する。
Figure 2006003365
入力電圧の大きさは一定値|Ug(jω0)|=|Ug(jωi)|であるので、液体のある先端部のキャパシタンスを、式(8)と式(10)の比から計算することができる。
Figure 2006003365
3.式(11)から、キャパシタンスが式(12)のように得られる。
Figure 2006003365
II.ω0における電圧降下の採用
本方法では、入力電圧の周波数は一定であり、液体のある先端部のキャパシタンスCiが、先端部の液体のコンデンサ電圧|Uc(jω0)|と、先端部が空の時の最大コンデンサ電圧|Uc(jω0)|maxとの比から計算される。式(4),(7)および(8)から式(13)が得られる。
Figure 2006003365
式(13)から得られる液体のある先端部のキャパシタンスの値は次の通りである。
Figure 2006003365
この方法では、Ciの計算のための式(14)は、方法Iの式(12)より複雑であるが、可変周波数入力電圧源を必要としない利点を有する。
先端部のキャパシタンスCiが既知になれば、先端部のキャパシタンスと先端部の体積量との間の関係を決めることができる。先端部の総容積をV0とすると、先端部の液体の任意の量は次のように表すことができる。
V=kV0,k∈[0,1] (15)
液体の未知の量がVである先端部のキャパシタンスは次のように表すことができる。
i=k・d・C0+(1−k)・C0 (16)
式(16)の最初の項(k・d・C0)は、液体で満たされた先端部の部分のキャパシタンスを表し、第二の部分は、空気で満たされた先端部の部分に対応するキャパシタンスを表している。先端部の液体のタイプによって誘電率εが決まる。ついで、式(15)と式(16)とから、容易に、液体の体積量と先端部のキャパシタンスの間の関係を見出すことができる。
Figure 2006003365
式(17)が直線的な関係を示すことに留意されたい。従って、体積量はキャパシタンスに直線的に比例する。液体のある先端部のキャパシタンスは、次のものに依存する。
−先端部の液体の体積量。
−先端部の液体のタイプ(誘電率)。上述のごとく、これらの方法は、両方とも、計測される液体の誘電率が既知であることを前提としている。
誘電率が不明で、気泡の存在(および量)も不明な場合の先端部の液体の体積量をモニタリングするために本発明を使用する好ましい方法について以下に説明する。
まず、体積量を測定した特定の液体について較正曲線を作成する。これを行うには、同じ液体の体積量を変え、それぞれの体積量について液体を有する先端部のキャパシタンスを計測する。液体中に気泡が確実に存在しないようにすることが重要である。計測されたキャパシタンスと体積量の対(V,C)を、例えばマイクロプロセッサ・ユニットのメモリに保存する。更に他の異なる誘電率を有する異なる液体について計測する場合には、上記の手順を繰り返すことができる。図11は種々の液体についての較正曲線である。これらの較正曲線は、保存して、高速自動液体吸引/送出における参照値として使用することができる。吸引/送出されつつある液体の誘電率が(ここで説明した較正曲線の解釈から)既知であるとして、これらの較正曲線を、先端部に吸引される液体の体積量のエラーの検出に使用することができる。このエラーは、液体中の気泡の存在に帰因し得る。あるいは、液体の体積量の計測の不正確さのインジケータとなり得る。
図12は、100μLの液体を先端部に吸引することが必要な場合の例を示す図である。較正曲線によれば、この液体の量は、キャパシタンスCrefが1.4(不特定単位)である。しかしながら、この例では、吸引された液体が気泡を含んでいるため、液体のキャパシタンスがCactualと小さくなる。このキャパシタンスを参照線に投影すると、先端部の液体の実際の体積量が得られる。この場合は80μLになる。これは、吸引エラーが20μLあることを意味している。上記の例から分かるように、本発明を用いれば、サンプルの体積量の決定、サンプリングエラーおよび液体中の気泡の存在の発見を容易に行うことができる。
上記のごとく、従来法に勝る大きな利点は、本発明が、吸引され、送出されつつある液体を先端部のみでモニタリングできることである。もう一つの利点としては、吸引および/または送出の正しさを確立するのに、キャパシタンスの変化を使用することがある。液体の誘電特性(すなわち誘電率)が未知の場合でも、上記の較正曲線を使用して、吸引されつつある液体の体積量をモニタリング/計測することができる。
本発明のもう一つ他の利点としては、計測される波形のピーク値をモニタリングして液面を検出できることがある。この波形は、計測される任意の特性値(電圧、キャパシタンス、その他)対時間の波形である。その急激な変化は、先端部が、異物質に入った/から出たことを示す(すなわち、先端部が液体に接触したことを示す)。
ある一形態では、液体が水で、先端部のキャパシタンスの範囲が、ほぼ、2pF(先端部が空)から15pF(先端部に水が充満している)の範囲である。他の液体で満たされた先端部については、このキャパシタンスの値が異なることになる。
下記は、液体の送出操作を実行する場合の好ましいアルゴリズムである。
(アルゴリズム1:液体の送出)
入力データ:初期体積量Vinitが既知である。
事前に作成した較正曲線(図13)または参照テーブルから、初期キャパシタンスCinitを計算する。
送出すべき体積量,Vdispを選択する。
新しい目標体積量Vreqと目標キャパシタンスCreqを計算する。
req=Vinit−Vdisp (20)
較正曲線または参照テーブルから目標キャパシタンスを計算する。
先端部から液体の送出を開始する。同時に、実際のキャパシタンスCactualと目標キャパシタンスCreqの間の差異をモニタリングする。
εdisp=Cactual−Creq (21)
エラーεdispが所定の許容値δより小さくなったら送出を止める。
上記アルゴリズムでは、電圧ピークのシフト(上記式(12))を使用して、または、電圧降下法(上記式(14))によって、実際のキャパシタンスCactualを計算することができる。
下記は、エラーの検出および修正付きの液体吸引のための好ましいアルゴリズムである。
(アルゴリズム2:液体の吸引)
液体のタイプと吸引する体積量Vreqを選択する。較正曲線または参照テーブルから、目標のキャパシタンスCreqを見つける。
必要量を吸引する。
上記方法(すなわち、式(12)の電圧ピークのシフトまたは式(14)の電圧降下法)の一つを用い、実際のキャパシタンスCactualを計算する。
較正曲線(図9)または参照テーブルから実際の電圧Vactualを計算する。
エラーを計算する。
εasp=Vreq−Vactual (22)
エラーが、|εasp|<δ(δは小さい許容値)の場合は停止し、そうでない場合は続行する。
εasp<0(すなわち、Vreq<Vactual)の場合は、必要より多くの液体吸引されたことになる。アルゴリズム1を適用して余分の液体を送出する。
εasp>0(すなわち、Vreq>Vactual)の場合は、液体の吸引量が不十分である。気泡が存在する。気泡の体積量は
ΔV=Vreq−Vactual (23)
に等しい。
ステップ2に行き、このエラーを修正する。
次に、図15〜図17に示される好ましい形態を参照して説明する。これらの形態は本発明の範囲を制限するものではない。
図15は好ましい一形態を示す図である。図中、ソレノイド41は、コンデンサプレート43aと43bとを持つ電気容量先端部42から離されている。ソレノイドのインダクタンスが、L=0.1mHであるとして、コンデンサ電圧のピーク(式(7)でω=2πf)は、下記の周波数で得られる。
Figure 2006003365
同様に、先端部が液体44で満たされると、最大コンデンサ電圧の周波数は下記に等しくなる。
Figure 2006003365
周波数f0とffullは、特に低コスト機器では、計測には高すぎる場合もある。これは、より高いインダクタンスLを持つソレノイドを利用すれば矯正することができる。図16は、容量先端部がコアとして用いられる、好ましい一形態を示す図である。コンデンサの電極は金属であるので、インダクタンスを、ソレノイドだけの場合のL=0.1mHの当初値に較べ、容易に10倍以上上げることができる。
このようにして、新しく得られたインダクタンスをL=1mHであるとして、周波数f0とffullが、それぞれ、3.56MHzと1.3MHzになったとする。これらのより低い周波数により、より低コストの電子部品でコンデンサ電圧の計測を行うことができる。図17は図15の好ましい一形態図で、先端部と電極とがソレノイドの中心に挿入されている。
本発明に係る装置は、また、液体の精密な計測が要求されるどのような操作にでも用いることができる。特に、本技術分野で周知であり、特許文献15〜特許文献17に記載されているような、血液分析装置、臨床分析装置または化学分析装置等のサンプルを分析するための分析装置、または、特許文献18に記載されているような、免疫診断分析装置と関連して用いることができる。なお、これらの文献については、参照によりその全体が本明細書に包含される。本分析装置には、サンプル供給装置、オプションで試薬供給装置、上記装置を含む計量ステーションおよび計測ステーション、ならびに、スライド、キュベットまたはカップ等のテストエレメントが含まれる。好ましい一形態では、計測ステーションとして、分光光度計、光度計、反射率計、電位計、または化学発光を計測するための照度計が使用される。
サンプルの計量のための計量ステーションと試薬のための計量ステーションとが異なる形態もあり得る。分析装置のこれらの態様は、全て、本技術分野では周知であり、これ以上詳細な説明は不要である。
本発明に係る方法は、コンピュータ読み取り可能なプログラムコードを持ち、本技術分野で公知の分析装置のコンピュータコントローラとインターフェースしたコンピュータプログラムによって実行することができる。
本発明の化合物、組成物およびプロセスに種々の変更とバリエーションが可能であることは当業者にとって明瞭である。すなわち、本発明は、付随するクレームおよびその均等物の範囲内に入るものであれば、そのような変更やバリエーションをカバーするように意図されている。
上記引用刊行物の開示は、それらが個々の参照により包含されると同程度に、参照によりその全体が明示的に包含される。
本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
(1)吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための装置において、当該プローブ先端部の反対側同士にある二つの電極であって、当該電極と液体とが可変コンデンサを形成するための電極と、抵抗器と、電源であって、当該電極と抵抗器とソレノイドとが、直列、並列または直列と並列との少なくとも一つで電気的に接続して、RC回路を形成するための電源と、当該RC回路と電気的に接続して、電気信号を当該プローブ先端部にある液体の体積量に変換するためのマイクロプロセッサとを含んでなる装置。
(2)実施態様(1)に記載のプローブ先端部と装置との組み合わせ。
(3)前記プローブ先端部が前記プローブとは別個になっており、液体の吸引および送出用プローブの端部に取り付けられるようになっている、実施態様(1)に記載のプローブ先端部と装置との組み合わせ。
(4)前記プローブ先端部が、前記プローブに取り付けるための第一のより大きな端部と、液体を吸引および送出するための開口部を持つ、第二のより小さい端部とを有し、前記電極が、当該第一の端部および第二の端部の間のプローブの表面領域の形状に従うように造られている、実施態様(3)に記載のプローブ先端部と装置との組み合わせ。
(5)吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための、実施態様(1)に記載の装置において、さらに、ソレノイドを含み、前記電源、電極、抵抗器およびソレノイドが、直列、並列または直列と並列との少なくとも一つで電気的に接続して、RLC回路を形成し、前記マイクロプロセッサが、電気信号を当該プローブ先端部にある液体の体積量に変換するため、当該RLC回路と電気的に接続している、装置。
(6)吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある既知の誘電率を持つ液体の体積量を決定する方法において、実施態様(1)に記載の装置を準備し、前記プローブ先端部に既知の誘電率を持つ液体を与え、前記電源から既知の電圧(Ug)を印加し、前記コンデンサの電圧(U1)を計測し、前記可変コンデンサのキャパシタンス(C1)を決定し、当該キャパシタンス(C2)と当該液体の誘電率εとに基づいて、当該液体の体積量(V2)を決定する、ことを含む方法。
(7)吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある未知の誘電率を持つ液体の体積量を決定する方法において、実施態様(1)に記載の装置を準備し、計測または送出される液体について既知のキャパシタンス対既知の体積量のデータベースまたは較正曲線を準備し、当該プローブ先端部に当該液体を供給し、前記電源から既知の電圧(Ug)を印加し、前記コンデンサの電圧(U1)を計測し、前記可変コンデンサのキャパシタンス(C1)を決定し、当該キャパシタンス(C1)を、当該較正曲線またはデータベースの既知のキャパシタンスおよび体積量と比較し、当該キャパシタンス(C1)と当該既知のキャパシタンスとの比較に基づいて当該液体の体積量を決定する、ことを含む方法。
(8)吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある気泡の存在を決定し、または、所望の体積量の液体がプローブ先端部にあるかどうかを決定する方法において、所望の体積量(V1)の液体の参照キャパシタンス(C1)を決定し、実施態様(1)に記載の装置を準備し、当該プローブ先端部に、ある体積量(V2)の液体を供給し、前記電源から既知の電圧(Ug)を印加し、前記コンデンサの電圧(U2)を計測し、体積量(V2)についての前記可変コンデンサのキャパシタンス(C2)を決定し、当該決定されたキャパシタンス(C2)と当該参照キャパシタンス(C1)とを比較し、当該参照キャパシタンスと当該決定されたキャパシタンスとの差が所定の量を超えた場合に、エラー信号を発する、ことを含む方法。
(9)吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある気泡の存在を決定し、または、所望の体積量の液体がプローブ先端部にあるかどうかを決定する、実施態様(8)に記載の方法において、前記液体の誘電率が既知であり、前記参照キャパシタンスが当該誘電率を用いて計算される、方法。
(10)吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある気泡の存在を決定し、または、所望の体積量の液体がプローブ先端部にあるかどうかを決定する、実施態様8に記載の方法において、前記液体の誘電率が未知であり、前記参照キャパシタンスが、前記液体についての既知のキャパシタンス対既知の体積量のデータベースまたは較正曲線から決められる、方法。
(11)液体を送出または吸引するための装置であって、プローブと、当該プローブの第一の端部に取り付けられるようになした、液体源中に挿入するためのプローブ先端部と、流体によって当該プローブと繋がれ、周囲の圧力との間に、液体の吸引と送出との少なくともいずれか一つを行うのに充分な圧力差を生じさせるための真空源および圧力源の少なくともいずれか一つと、プローブ先端部にある液体の体積量を決定するための、実施態様(1)に記載の装置とを含む装置。
(12)さらに、前記プローブを前記液体源に近づけ、前記液体源から遠ざけるためのプローブ運搬装置を含む、実施態様(11)に記載の装置。
(13)サンプル中の検体を分析するための分析装置であって、サンプル供給装置と、当該サンプル供給装置からテストエレメント中またはテストエレメント上にサンプルを計量供給するための計量ステーションであって、吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための、実施態様(1)に記載の装置を含む計量ステーションと、当該サンプルの性質を計測するための計測ステーションとを含む、分析装置。
(14)さらに、試薬源と、試薬を計量するための別個の計量ステーションを含む、実施態様(13)に記載の分析装置。
(15)前記計測ステーションが、分光光度計、光度計、反射率計、電位計、または照度計の一つ以上を含む、実施態様(13)に記載の分析装置。
(16)選択された体積量の液体を送出し、吸引するための方法において、吸引すべき液体を収納する容器を準備し、流体によってプローブと繋がれ、周囲の圧力との間に、当該液体の吸引と送出とを行うのに充分な圧力差を生じさせるための真空源および圧力源を持つプローブであって、当該容器に近づき、また、当該容器から遠ざかれるように設置されたプローブを与え、当該プローブの第一の端部に取り付けられるようになした、液体中に挿入するためのプローブ先端部を与え、プローブ先端部にある液体の体積量を決定するための、実施態様(1)に記載の装置を与え、当該プローブ先端部の遠位端が当該液体中に浸漬するまで、当該プローブを当該容器の方向に移動させ、ある体積量(V1)の液体を当該プローブ先端部中に吸引し、前記可変コンデンサのキャパシタンス(C1)を決定し、当該液体のキャパシタンス(C2)と誘電率εとに基づいて当該液体の体積量(V2)を決定する、ことを含む方法。
(17)さらに、前記プローブ先端部が前記液体に近づいたときを検出し、前記液体中に入ったときに当該プローブ先端部の前進を止めるための検出器を与えることを含む、実施態様(16)に記載の方法。
(18)コンピュータとインターフェースしたコンピュータプログラムによって実行される、実施態様(16)に記載の方法。
(19)実施態様(16)に記載の方法を実行するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードを持つ、コンピュータで使用可能な媒体を含む製品。
コンデンサ回路でプレートの働きをする電気導電性電極の付いたプローブ先端部の模式的側面図である。 図1Aの先端部の電気回路図である。 Aはプローブ先端部にある液体の量(図2B)と対応する電圧との関係を示す図であり、Bはプローブ先端部にある液体の量を示す図である。 Aはプローブ先端部にある液体の量(図3B)と対応する電圧との関係を示す図であり、Bはプローブ先端部にある液体の量を示す図である。 Aはプローブ先端部にある液体の量(図4B)と対応する電圧との関係を示す図であり、Bはプローブ先端部にある液体の量を示す図である。 Aはプローブ先端部にある液体の量(図5B)と対応する電圧との関係を示す図であり、Bはプローブ先端部にある液体の量を示す図である。 Aはプローブ先端部にある液体の量(図6B)と対応する電圧との関係を示す図であり、Bはプローブ先端部にある液体の量を示す図である。 Aはプローブ先端部にある液体の量(図7B)と対応する電圧との関係を示す図であり、Bはプローブ先端部にある液体の量を示す図である。 吸引および送出プロセスをモニタリングするために本発明を利用する際のフローチャートである。 プローブ先端部とコンデンサとしての電極とを有するRLC回路を示す図である。 二つのケース:(a)先端部が空である(キャパシタンスC0)および(b)先端部が若干の液体を含んでおり、気泡が混ざっている可能性がある(キャパシタンスC)、についての|Uc(jω)|の周波数依存性を示すグラフである。 種々の液体についての、キャパシタンスと体積量との関係を示す較正曲線である。 吸引されつつある液体におけるエラーを決定するためのグラフである。 好ましい一形態による送出プロセスを説明するためのグラフである。 好ましい一形態による吸引プロセスを説明するためのグラフである。 本発明の好ましい一形態による、プローブ先端部、コンデンサ電極およびソレノイドの斜視図である。 図15に示されるプローブ先端部とソレノイドとの組み合わせの上面図である。 本発明の一形態による、プローブ先端部とコンデンサ電極とが、ソレノイド中に挿入された様子を示す図である。
符号の説明
10 プローブ先端部
20 導電性領域
21 ソレノイド
22 抵抗器
23 電源
30 マイクロプロセッサ
41 ソレノイド
42 電気容量先端部
43a コンデンサプレート
43b コンデンサプレート
44 液体

Claims (19)

  1. 吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための装置において、
    当該プローブ先端部の反対側同士にある二つの電極であって、当該電極と液体とが可変コンデンサを形成するための電極と、
    抵抗器と、
    電源であって、当該電極と抵抗器とソレノイドとが、直列、並列または直列と並列との少なくとも一つで電気的に接続して、RC回路を形成するための電源と、
    当該RC回路と電気的に接続して、電気信号を当該プローブ先端部にある液体の体積量に変換するためのマイクロプロセッサと
    を含んでなる装置。
  2. 請求項1に記載のプローブ先端部と装置との組み合わせ。
  3. 前記プローブ先端部が前記プローブとは別個になっており、液体の吸引および送出用プローブの端部に取り付けられるようになっている、請求項1に記載のプローブ先端部と装置との組み合わせ。
  4. 前記プローブ先端部が、前記プローブに取り付けるための第一のより大きな端部と、液体を吸引および送出するための開口部を持つ、第二のより小さい端部とを有し、前記電極が、当該第一の端部および第二の端部の間のプローブの表面領域の形状に従うようにつくられている、請求項3に記載のプローブ先端部と装置との組み合わせ。
  5. 吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための、請求項1に記載の装置において、
    さらに、ソレノイドを含み、前記電源、電極、抵抗器およびソレノイドが、直列、並列または直列と並列との少なくとも一つで電気的に接続して、RLC回路を形成し、前記マイクロプロセッサが、電気信号を当該プローブ先端部にある液体の体積量に変換するため、当該RLC回路と電気的に接続している、装置。
  6. 吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある既知の誘電率を持つ液体の体積量を決定する方法において、
    請求項1に記載の装置を準備し、
    当該プローブ先端部に既知の誘電率を持つ液体を与え、
    前記電源から既知の電圧(Ug)を印加し、
    前記コンデンサの電圧(U1)を計測し、
    前記可変コンデンサのキャパシタンス(C1)を決定し、
    当該キャパシタンス(C2)と当該液体の誘電率εとに基づいて、当該液体の体積量(V2)を決定する、
    ことを含む方法。
  7. 吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある未知の誘電率を持つ液体の体積量を決定する方法において、
    請求項1に記載の装置を準備し、
    計測または送出される液体について既知のキャパシタンス対既知の体積量のデータベースまたは較正曲線を準備し、
    当該プローブ先端部に当該液体を供給し、
    前記電源から既知の電圧(Ug)を印加し、
    前記コンデンサの電圧(U1)を計測し、
    前記可変コンデンサのキャパシタンス(C1)を決定し、
    当該キャパシタンス(C1)を、当該較正曲線またはデータベースの既知のキャパシタンスおよび体積量と比較し、
    当該キャパシタンス(C1)と当該既知のキャパシタンスとの比較に基づいて当該液体の体積量を決定する、
    ことを含む方法。
  8. 吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある気泡の存在を決定し、または、所望の体積量の液体がプローブ先端部にあるかどうかを決定する方法において、
    所望の体積量(V1)の液体の参照キャパシタンス(C1)を決定し、
    請求項1に記載の装置を準備し、
    当該プローブ先端部に、ある体積量(V2)の液体を供給し、
    前記電源から既知の電圧(Ug)を印加し、
    前記コンデンサの電圧(U2)を計測し、
    体積量(V2)についての前記可変コンデンサのキャパシタンス(C2)を決定し、
    当該決定されたキャパシタンス(C2)と当該参照キャパシタンス(C1)とを比較し、
    当該参照キャパシタンスと当該決定されたキャパシタンスとの差が所定の量を超えた場合にエラー信号を発する、
    ことを含む方法。
  9. 吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある気泡の存在を決定し、または、所望の体積量の液体がプローブ先端部にあるかどうかを決定する、請求項8に記載の方法において、
    前記液体の誘電率が既知であり、前記参照キャパシタンスが当該誘電率を用いて計算される、方法。
  10. 吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある気泡の存在を決定し、または、所望の体積量の液体がプローブ先端部にあるかどうかを決定する、請求項8に記載の方法において、前記液体の誘電率が未知であり、前記参照キャパシタンスが、前記液体についての既知のキャパシタンス対既知の体積量のデータベースまたは較正曲線から決められる、方法。
  11. 液体を送出または吸引するための装置であって、
    プローブと、
    当該プローブの第一の端部に取り付けられるようになした、液体源中に挿入するためのプローブ先端部と、
    流体によって当該プローブと繋がれ、周囲の圧力との間に、液体の吸引と送出との少なくともいずれか一つを行うのに充分な圧力差を生じさせるための真空源および圧力源の少なくともいずれか一つと、
    プローブ先端部にある液体の体積量を決定するための、請求項1に記載の装置と
    を含む装置。
  12. さらに、前記プローブを前記液体源に近づけ、前記液体源から遠ざけるためのプローブ運搬装置を含む、請求項11に記載の装置。
  13. サンプル中の検体を分析するための分析装置であって、
    サンプル供給装置と、
    当該サンプル供給装置からテストエレメント中またはテストエレメント上にサンプルを計量供給するための計量ステーションであって、吸引または送出用プローブのプローブ先端部にある液体の体積量を決定するための、請求項1に記載の装置を含む計量ステーションと、
    当該サンプルの性質を計測するための計測ステーションと
    を含む、分析装置。
  14. さらに、試薬源と、試薬を計量するための別個の計量ステーションを含む、請求項13に記載の分析装置。
  15. 前記計測ステーションが、分光光度計、光度計、反射率計、電位計、または照度計の一つ以上を含む、請求項13に記載の分析装置。
  16. 選択された体積量の液体を送出し、吸引するための方法において、
    吸引すべき液体を収納する容器を準備し、
    流体によってプローブと繋がれ、周囲の圧力との間に、当該液体の吸引と送出とを行うのに充分な圧力差を生じさせるための真空源および圧力源を持つプローブであって、当該容器に近づき、また、当該容器から遠ざかれるように設置されたプローブを与え、
    当該プローブの第一の端部に取り付けられるようになした、液体源中に挿入するためのプローブ先端部を与え、
    プローブ先端部にある液体の体積量を決定するための、請求項1に記載の装置を与え、
    当該プローブ先端部の遠位端が当該液体中に浸漬するまで、当該プローブを当該容器の方向に移動させ、
    ある体積量(V1)の液体を当該プローブ先端部中に吸引し、
    前記可変コンデンサのキャパシタンス(C1)を決定し、
    当該液体のキャパシタンス(C2)と誘電率εとに基づいて当該液体の体積量(V2)を決定する、
    ことを含む方法。
  17. さらに、前記プローブ先端部が前記液体に近づいたときを検出し、前記液体中に入ったときに当該プローブ先端部の前進を止めるための検出器を与えることを含む、請求項16に記載の方法。
  18. コンピュータとインターフェースしたコンピュータプログラムによって実行される、請求項16に記載の方法。
  19. 請求項16に記載の方法を実行するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードを持つ、コンピュータで使用可能な媒体を含む製品。
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