JP2005537785A - 新規キメラcd154 - Google Patents
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Abstract
Description
CD154(CD40リガンドとしても知られている)と、その同族受容体であるCD40との相互作用は、免疫認識において肝要である。(Banchereau J.ら、Annu.Rev.Immunol.12:881〜922、1994年;Laman J.D.ら、Crit.Rev.Immunol.16:59〜108、1996年)。CD154は、MHCクラスII分子を介した、抗原提示細胞のT細胞受容体への結合に続き、CD4+T細胞で一時的に発現される。(Roy M.ら、J.Immunol.、151:2497〜2510、1993年;Hepmann P.ら、Eur.J.Immunol.、23:961〜964、1993年;Castle B.E.ら、J.Immunol.、151:1777〜1788、1993年;Cantwell M.ら、Nat.Med.、3:984〜989、1997年)。これによって、次に、B細胞、樹枝状細胞、単球、及びマクロファージを含む、CD40発現性抗原提示細胞(APC)の活性化が引き起こされうる。(Ranheim E.A.ら、J.Exp.Med.、177:925〜935、1993年;Ranheim E.A.ら、Cell.Immunol.、161:226〜235、1995年)。そのようなCD40活性化細胞は、ウイルス又は腫瘍などの、外来抗原に対する、特異的かつ有効な免疫応答を導く、免疫活性化イベントのカスケードを引き起こすことができる。CD40のリガンドに遺伝的欠陥をもつ個体に、深刻な免疫不全があることが発見されたことによって、CD40とCD154との相互作用の重要さが強調される。(Korthauer J.ら、Nature、361:539〜541、1993年;Aruffo A.ら、Cell、72:291〜300、1993年)。そのような患者は、胚中心形成障害、イソタイプ転換不全、並びに様々な細菌性病原菌及びウイルス性病原菌に対する著しい感受性を伴った免疫不全症候群を患っている。
CD154は潜在的に強力な治療薬であるが、臨床治療で用いられるCD154の形態によって、安全性と有効性との両方が大きく影響されるであろう。
本明細書で使用する際、「CD154」又は「キメラISF構築体」という用語は、1つの種からのCD154の少なくとも1つのドメイン又はサブドメインと、別の種からのCD154の少なくとも1つのドメイン又はサブドメインからなるリガンドのことをいう。キメラCD154が由来する、この少なくとも2つの種は、ヒトCD154及びマウスCD154であることが好ましい。
上述のように、TNFスーパーファミリーのリガンド(「TNFリガンド」)は、いくつかのドメインからなる類似2次構造をもつ(Kippsら、国際公開WO98/76061、1998年6月18日公開)。TNFスーパーファミリーのリガンドのいくつかにおける、ドメイン境界を表1に示す。ヒトTNFαのエックス線結晶構造に基づいて、ヒトCD154の受容体結合部の予測二次構造が推定されている(Peitschら、Int.Immunol、5:233〜238、1993年)。他のTNFリガンドにおける受容体結合部の2次構造は、ヒトTNFαとの比較から、コンピューター解析を用いて推論した。
*これらのドメインは、cDNAにおける開始メチオニンの第1ヌクレオチドを、ヌクレオチド番号1として用い、ヌクレオチドにおける各ドメインの境界を示すことで特定される。
本発明によると、ここに示されたヌクレオチド境界は、既に特定されている境界からかなり変動する可能性があるが、それでもなお本発明において有用なドメインを画定するものである。
*このシリーズの構築体は、断片1のヌクレオチド321と、断片2のヌクレオチド322との間で、ヒトCD154には存在する27ヌクレオチドの領域(ヌクレオチド322〜348)、即ちヒトCD154のドメインIIIとドメインIVの一部におおよそ対応する領域を欠失している。
従って、コードされているキメラCD154は、非ヒトCD154第1サブドメインと、好ましくは、ヒトCD154の切断部位を置換するマウスCD154、及びCD154受容体に結合するヒトCD154第2サブドメインとを含む。この結果、このキメラCD154は、ヒトCD154に比べて、細胞表面から、より切断されにくくなっており、しかしそれにもかかわらず、自然なCD154がもつ同族受容体への結合能を保持している。このように細胞表面から切断されにくくなっていることは、キメラCD154の切断速度が、ヒトCD154の切断速度より、少なくとも90%は遅くなっていることに反映されている。
*このシリーズの構築体は、断片1のアミノ酸107と、断片2のアミノ酸108との間で、ヒトCD154には存在する9アミノ酸の領域(アミノ酸108〜116)、即ちヒトCD154のドメインIIIとドメインIVの一部におおよそ対応する領域を欠失している。
本発明では、標的細胞中でキメラCD154を発現できる本発明のポリヌクレオチド配列を含む発現ベクター、又は他のどのような遺伝子構築体も考慮される。
本発明では、本発明のポリヌクレオチド配列を含む発現ベクター又は他の遺伝子構築体で、形質転換又は形質移入される様々な宿主細胞も考慮される。これらの宿主細胞は、原核細胞であっても、又は真核細胞であってもよい。
免疫応答の調節におけるCD154とその同族受容体との相互作用の重要性を認識して、本発明では、キメラCD154をコードするポリヌクレオチド配列を細胞内に導入することによって、CD40又は他のなんらかの同族受容体に結合できる膜安定化されたリガンドの濃度を増大し、これによって、キメラCD154が、自然なCD154より、細胞の表面から切断されにくくなっている方法も考慮される。キメラCD154は、タンパク質分解に対してより切断されにくいため、同族の受容体に結合して、細胞溶解反応又は免疫応答を誘導する機能が増強されている。
本発明は、腫瘍を治療する方法も目的としており、この方法は、本発明のポリヌクレオチド配列を腫瘍細胞に挿入して、コードされているキメラCD154が腫瘍細胞の表面に発現されるようにすることを含む。本発明では、ヒト腫瘍の生体内における治療、及びエクスビボにおける治療の両方が考慮される。
a.キメラアクセサリー分子リガンドの遺伝子を含む遺伝子構築体及び遺伝子療法ベクターの構築
配列番号1〜配列番号12のキメラアクセサリー分子リガンド遺伝子(別名、ISF 30〜ISF41)は以下の通り調製され、さらにクローニングされた。
i.2つの異なった遺伝子種からのドメインを用いるキメラアクセサリー分子リガンド遺伝子の調製
本発明のキメラ構築体は、遺伝子融合及び部位指定変異の、十分に特徴付けされている2つの方法で設計した。例えば、ヒトドメインIV領域と、マウスドメインIIIとの融合など、大きなドメインの置換は、Ho48によって記載された遺伝子融合技法によって実施した。比較的小さい遺伝子置換又はアミノ酸置換は、ストラタジーン社(Stratagene、Inc.(La Jolla、CA))によって記載された、「quickchange」部位指定変異プロトコールによって行った。キメラISF遺伝子は、pcDNA3真核細胞発現ベクター(インビトロジェン社(Invitrogen、Inc.、La Jolla、CA))にサブクローニングした。キメラISFインサートには、異種CMVプロモーター及びウシ成長ホルモンポリアデニル化配列が隣接する。
キメラISF−pcDNA3プラスミドを、制限酵素のNrul及びSma Iで消化し、pCDNA3からのCMVプロモーター、キメラCD154遺伝子、及びpCDNA3からのポリアデニル化シグナルを含むDNA断片を切り出した。消化したDNAを1%のアガロースゲルで分離にすることにより、この断片をゲル精製した後、アデノウイルスシャトルベクターMCS(SK)pXCX2のEcoRV部位に、このDNA断片を挿入、連結した。このプラスミドは、pBluescriptのポリリンカー配列がE1領域にクローニングされている、プラスミドpXCX2の改変プラスミドである(J.R.Tozer、UCSD、未公開データ、1993年9月)。キメラISF−MCS(SK)pXCX2プラスミドを精製した後、プロメガ(Promega)のリン酸カルシウムProfectionキットを用い、製造会社の指示に従って、このシャトルプラスミド5μgと、JM17プラスミドの5μgとを、293AC2細胞に同時導入した。形質移入に続き、これらの細胞を5日間培養して、相同組換及びウイルス合成を行わせた。その後、全細胞及び上清を採取し、凍結融解を3回行って、細胞随伴アデノウイルスの放出を行った。
i.発現
(図3)は、HeLa細胞を、各ISF構築体をそれぞれ含むpcDNA3プラスミドで形質移入した後の、これらHeLa細胞における、ISF構築体(即ち、ISF30〜ISF39)のパネルの多数の発現を示す。HeLa細胞は、lipofectamine 2000(Gibco−BRL)を用いて、ISF−pcDNA3プラスミドで一過性に形質移入した。lipofectamine 2000は、HeLaへの効率的遺伝子導入を可能とするリポソームベースの形質移入試薬である。形質移入の2日後、細胞表面におけるキメラCD154の発現に関して、フローサイトメトリーにより細胞を分析した。簡潔には、培地を吸引し、分離溶液(10mMEDTAを含むPBS、pH8)を添加することによって、接着細胞をウェルから分離した。この分離溶液は、CD154がトリプシン感受性部位で非特異的に切断されると、発現の評価において偽陰性となる可能性があるため、それを避けるために、より一般的であるトリプシン処理緩衝液に代わって用いられる。細胞がプレートから分離した後、細胞をFACS染色緩衝液(3%FCS及び0.05%アジ化ナトリウムを含むPBSからなる)で一度洗浄し、FACS緩衝液中に細胞約107個/mlに再懸濁し、5×105(50μl)個の細胞を丸底のプラスチック製96ウェルマイクロウェルプレートに播種した。CD154に特異的なPE結合抗体(抗体クローンMR−1、Pharmingen、Inc.)を添加し、4℃に30分間置いた。細胞を二度FACS緩衝液で洗浄し、FACS緩衝液に再懸濁し、データを取得するためにFACSチューブに移した。非特異的抗体結合を対照とするために、すべての試料を適当なイソタイプ対照抗体で染色した。さらに、10ng/mlのヨウ化プロピジウムをすべての染色反応に添加することによって、死細胞及び残骸を分析から除外した。FACSCaliburフローサイトメーター(Becton Dickinson)を用いて、細胞のCD154発現をフローサイトメトリーによって分析した。
(図4)は、(図2)に記載したISFパネルのいくつかの構築体における、CD40陽性細胞系の1つであるRamos B細胞を活性化する機能的能力を示す。Ramos細胞は、ISF−pcDNA3で形質移入されたHeLa細胞の上に、上述の通りに重層した。重層した1日後、接着していないラモス細胞を採取し、CD70発現及びCD95発現をフローサイトメトリーによって分析した。これらの2つの細胞表面マーカーは、CD40活性化後に、より高いレベルで発現されている。(Kato K.ら、J.Clin.Invest.、104:947〜955、1999年)。このデータは、全てのISF構築体が、自然なマウスCD154と同程度の強度でRamos細胞を活性化することを示す。これは、キメラCD154構築体において、CD154の全体的なタンパク質三次構造と、受容体特異性とが維持されていることのさらなる証明である。
(図5)は、自然なマウスCD154の機能を中和できる抗体を含んだCLL患者血漿(第一相CD154臨床試験から収集した)に対する、ISF構築体の感受性示す。簡潔には、(図3)に記載したようにISF−pcDNA3で形質移入されたHeLa細胞の上にRamos細胞を重層した。同時に、mCD154中和抗体を含む患者血漿を、同時インキュベーション中に添加した。1日インキュベーションした後、(図4)に記載したように、Ramos細胞を採取し、CD70及びCD95の細胞表面発現に関して分析した。このデータは、患者血漿が、予想通り、mCD154によるRamosの活性化を阻害することを示す。対照的に、ISFの機能は、患者血漿によって阻害されなかった。
ISF導入遺伝子のそれぞれをコードする組換えアデノウイルスが、HeLa細胞に感染して、ISFの細胞表面発現を導く活性をテストした。アデノウイルスで、感染多重度(M.O.I)比を増大させながらHeLa細胞を感染させた際の、HeLa細胞における、選択されたISF構築体の発現を、マウスCD154をコードするアデノウイルス(Ad−mCD154)で感染させた細胞と比較して、(図7)に示す。第1に、このデータは、これらアデノウイルスベクターが無傷であり、かつ所定のISF導入遺伝子を含むものであることを示す。第2に、このデータは、ISF構築体がmCD154と少なくとも同程度の強度で発現されることをさらに確認する。従って、ISF構築体がキメラである状態は、アデノウイルス感染及びCD154発現に対して、高度の許容性をもつ細胞系での発現に有害とならない。
Claims (57)
- キメラCD154をコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、ヒトCD154の切断部位を置換する非ヒトCD154細胞外サブドメインをコードする第1のヌクレオチド配列と、ヒトCD154受容体に結合するヒトCD154細胞外サブドメインをコードする第2のヌクレオチド配列とを含む単離ポリヌクレオチド配列。
- 細胞による前記CD154の発現に肝要な、非ヒトCD154細胞外サブドメインを、前記第1のヌクレオチド配列がさらにコードする、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 前記細胞がヒトCD40+細胞である、請求項2に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 前記ヒトCD40+細胞がヒトCLL細胞である、請求項3に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 抗マウスCD154抗体に結合することによって、前記キメラCD154の発現を検出する細胞外サブドメインを、前記第1のヌクレオチド配列がさらにコードする、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、非ヒトCD154のドメインIV内サブドメインをさらにコードする、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、非ヒトCD154のドメインIII又はドメインIII内サブドメインをさらにコードする、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- ヒトCD154の切断部位を置換するドメインIII内サブドメインを、前記第1のヌクレオチド配列がコードする、請求項7に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、非ヒトCD154のドメインII又はドメインII内サブドメインをコードする、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、非ヒトCD154のドメインI又はドメインI内サブドメインをコードする、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、非ヒトCD154のドメインI、II、及びIIIをさらにコードする、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 前記非ヒトCD154がマウスCD154である、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 機能阻害性の抗CD154抗体が結合するヒトCD154細胞外サブドメインを、前記第2のヌクレオチド配列がさらにコードする、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 前記第2のヌクレオチド配列が、ヒトCD154のドメインIV内サブドメインをコードする、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、及び12からなる群から選択された配列である、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- 配列番号13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、及び24からなる群から選択されたアミノ酸配列をコードする、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列。
- ヒトCD154の切断部位を置換する、非ヒトCD154第1サブドメインと、CD154受容体に結合するヒトCD154第2サブドメインとを含む、キメラCD154。
- そのポリペプチドが、ヒトCD154に比べて、細胞表面から、より切断されにくい、請求項17に記載のキメラCD154。
- 前記CD154の切断速度が、ヒトCD154の切断速度に比べて、少なくとも90%は小さい、請求項18に記載のキメラCD154。
- 前記第1サブドメインが、細胞による前記キメラCD154の発現に肝要である、請求項17に記載のキメラCD154。
- 前記細胞がヒトCD40+細胞である、請求項20に記載のキメラCD154。
- 前記ヒトCD40+細胞がCLL細胞である、請求項21に記載のキメラCD154。
- 前記第1サブドメインが、抗マウスCD154抗体に結合することによって、前記キメラCD154の発現を検出する、請求項17に記載のキメラCD154。
- 免疫原性がなく、そのため、抗CD154抗体による中和を受けない請求項17に記載のキメラCD154。
- 前記第1サブドメインが、非ヒトCD154ドメインIV内サブドメインを含む、請求項17に記載のキメラCD154。
- 前記第1サブドメインが、非ヒトCD154のドメインIII又はドメインIII内サブドメインをさらに含む、請求項17に記載のキメラCD154。
- 前記第1サブドメインが、ヒトCD154の切断部位の一部を置換する請求項26に記載のキメラCD154。
- 前記第1サブドメインが、非ヒトCD154のドメインII、又はサブドメイン若しくはドメインIIをさらに含む、請求項17に記載のキメラCD154。
- 前記第1サブドメインが、非ヒトCD154のドメインI又はドメインI内サブドメインをさらに含む、請求項17に記載のキメラCD154。
- 前記第1サブドメインが、非ヒトCD154のドメインI、II、及びIIIをさらに含む、請求項17に記載のキメラCD154。
- 前記非ヒトCD154がマウスCD154である、請求項17に記載のキメラCD154。
- 前記第2サブドメインが、ヒトCD154ドメインIV内サブドメインを含む、請求項17に記載のキメラCD154ポリペプチド。
- 請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列を含む発現ベクター。
- ヒトCD154の切断部位を置換するマウスCD154ドメインIV内サブドメインと、CD154受容体に結合するヒトCD154ドメインIV内サブドメインとを含むキメラCD154を、前記ポリヌクレオチド配列がコードする、請求項33に記載の発現ベクター。
- ヒト細胞での前記マウスCD154の発現に肝要な、マウスCD154ドメインIV内サブドメインをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む請求項33に記載の発現ベクター。
- マウスCD154の、ドメインIII又はドメインIII内サブドメインをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む請求項33に記載の発現ベクター。
- マウスCD154の、ドメインII又はドメインII内サブドメインをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む請求項33に記載の発現ベクター。
- マウスCD154の、ドメインI又はドメインI内サブドメインをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む請求項33に記載の発現ベクター。
- 前記ポリヌクレオチド配列が、マウスCD154のドメインI、II、及びIIIをさらにコードする、請求項33に記載の発現ベクター。
- ウイルスDNA、又は細菌DNAをさらに含む請求項33に記載の発現ベクター。
- 前記ウイルスDNAが、アデノウイルスDNA、又はレトロウイルスDNAからなる群から選択された、請求項40に記載の発現ベクター。
- 少なくとも一部がアデノウイルスDNAを含む請求項41に記載の発現ベクター。
- プロモーター領域をさらに含む請求項33に記載の発現ベクター。
- ポリアデニル化シグナル領域をさらに含む請求項43に記載の発現ベクター。
- プロモーター配列と、ポリアデニル化シグナル配列とに作用可能に連結した、請求項1に記載の単離ポリヌクレオチド配列を含む遺伝子構築体。
- 請求項33に記載の発現ベクター、又は請求項45に記載の遺伝子構築体を含む宿主細胞。
- 哺乳類細胞である、請求項46の宿主細胞。
- ヒト細胞である、請求項47の宿主細胞。
- 腫瘍細胞である、請求項46の宿主細胞。
- 抗原提示細胞である、請求項46の宿主細胞。
- 請求項17に記載のキメラCD154を生成する方法であって、そのタンパク質を発現するのに適した条件下で、請求項46に記載の宿主細胞を培養することを含む方法。
- 細胞の表面のCD154受容体に結合可能なリガンドの濃度を上昇させる方法であって、請求項1に記載の、キメラCD154をコードする単離ポリヌクレオチド配列を前記細胞に導入することを含み、これにより、前記キメラCD154が、ヒトCD154に比べて、前記細胞の表面から、より切断されにくくなる方法。
- 前記単離ポリヌクレオチド配列が、請求項33に記載の発現ベクター、又は請求項45に記載の遺伝子構築体を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記細胞がその表面にCD154受容体を発現する、請求項52に記載の方法。
- 免疫系細胞の活性化を引き起こす方法であって、請求項1に記載の、キメラCD154をコードする単離ポリヌクレオチド配列を、前記細胞内に導入して、前記キメラCD154を前記細胞の表面に発現することを含む方法。
- 患者の腫瘍を治療する方法であって、請求項1に記載の、キメラCD154をコードする単離ポリヌクレオチド配列を、腫瘍細胞内に導入して、前記キメラCD154を前記細胞の表面に発現することを含む方法。
- ヒト患者から前記腫瘍細胞を得ること;及び
前記キメラCD154をコードする前記ポリヌクレオチド配列を前記細胞内に導入した後、前記腫瘍細胞を前記ヒト患者に、注入によって戻すこと
をさらに含む請求項56に記載の方法。
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