JP2005535605A - トルイジンブルーo薬剤および形成異常組織のインビボ染色と化学療法処置におけるその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
<2mm――――95%
2〜9mm―――80%
>9mm――――65%
(ピーク8)
(1)ピーク7:該分子はN7,N7−ジメチル化されており、以下に示すようにC−4にメチル基が付いている:
(ピーク7)
(ピーク6)
し、また選択的に殺す両方の能力を有することが現在知られているので、製造手法の費用と複雑さを不当に複雑化することなく、TBO薬剤におけるこれら化合物の含量を最大化する方法を提供することが強く望まれる。
機酸の水溶性塩を含有する移動相を形成すること、HPLCカラムを移動相流で平衡化すること、およびサンプル溶液をHPLCカラムに注入することを含む。該改良点は:(1)イオン対試薬を含む組成物として移動相を形成すること;および(2)50容量%アルコールを含む第二移動相組成物を形成することである。
添付の図面は本発明の好適な態様を説明するものであり、この場合には出発原料がN,N−ジメチル−p−フェニレンジアミンである。当該図面は本発明を限定して、出発原料としてのN−ジメチル−p−フェニレンジアミンを排除しようとするものではなく、これを使用して、N,N−ジメチル−p−フェニレンジアミンが反応して、主としてピーク6を含むTBO生成物を形成する場合と殆ど同じ反応のモデルを提供するものである。
丸底フラスコ中、N,N−ジメチル−p−フェニレンジアミン二塩酸塩の粉末5gをUSP精製水155gに加え、300rpmで撹拌する。このN,N−ジメチル−p−フェニレンジアミン反応混合物(20)は≦10℃に維持すべきであり、10分間撹拌する。
硫酸アルミニウム溶液(32)を調製することにより酸とするが、この溶液は硫酸アルミニウム16水和物8.75gをUSP精製水15gに添加することにより調製する。この酸をインダミン二塩酸塩の反応混合物(30)に加え、10分間撹拌する。硫酸アルミニウム16水和物以外の酸でも適切であり得る。
。この酸化剤は滴下漏斗によりインダミン二塩酸塩の反応混合物(30)にゆっくり(20分を要して)加え、氷上で20分間撹拌する。
S−インダミニルチオ硫酸(40)は10℃以下に維持する。酸化剤は、滴下漏斗により、ゆっくり(20分を要して)S−インダミニルチオ硫酸(40)に滴下し、20分間撹拌する。現在、二クロム酸溶液(42)29.25gを酸化剤として使用するのが適当であると信じる。
当業者は最終の反応混合物がTBOとC−4−メチル位置異性体、およびその誘導体を含むことを理解されよう。溶液の精製法(56)については、米国特許第6,194,573号明細書に記載されているように、当業者既知であり、従って、参照により本明細書に含まれる。
a)ピーク8(10)/ピーク7(12)は約6:1である。
b)ピーク(8(10)+7(12))/ピーク(6(14)+5(16))は約7:である。
c)ピーク5(16)+6(14)+7(12)+8(10)は、色素含量の約95重量%である。
d)ピーク5(16)+6(14)+7(12)+8(10)は、不純物を含む総生成物の約75重量%である。
e)ピーク(3+6(14)+8(10))/(2+5(16)+7(12))は、約7:1である。
a)ピーク6/ピーク5は約6:1である。
b)ピーク(6+5)/ピーク(3+2)は約7:1である。
c)ピーク2+3+5+6は色素含量の約95重量%である。
d)ピーク2+3+5+6は不純物を含む総生成物の約75重量%である。
e)ピーク(3+6)/(2+5)は、約7:1である。
本実験室方法では、TBO生成物混合物とその誘導体の検出および定量のアッセイ手法につき記載する。クロマトグラフィーの専門家が理解しているように、様々の仕分けした計量ピペットとフラスコが、カラムおよびHPLC分析計とともに必要である。カラムとHPLC分析計については、5μmの充填物の250×4.6mmのC18ウオーターズ・シンメトリーカラムおよびHPLC分析計HP1100、1050またはその等価機器が適当である。
組成物の分離を容易にするものである。さらに、ヘプタンスルホン酸ナトリウム塩は他の化合物、とりわけ酸性またはカチオン性化合物の分離を容易にする。すでに開示されているイオン対試薬では、TBO有機色素に対応するピークと分解生成物に対応するピークとの間の分解能を達成することができない。
[A]:10mM酢酸アンモニウム@1.0g/Lの1−ヘプタンスルホン酸ナトリウム塩によりpH3.5;および
[B]:50:50のACN/メタノール;および
(6)以下の流れ勾配:
時間(分) 移動相B%
0.0 30.0
15.0 30.0
20.0 29.0
56.0 29.0
63.0 50.0
75.0 50.0
76.0 30.0
83.0 30.0
以下にはTBO組成物の別個の成分を分析するHPLC分析法の好適な態様について記載する。改良HPLC法を実施するために必要な試薬は以下のとおりである:精製水、移動相溶媒(例えば、HPLC用基準アセトニトリル(ACN))、バッファー塩(例えば、酢酸アンモニウム(CH3COONH4))、試薬用の酸(例えば、氷酢酸)、試薬用の塩基(例えば、水酸化アンモニウム(NH4OH))、第二基準(Z97231A.DS)または等価物、およびヘプタンスルホン酸ナトリウム塩。
動相溶媒とアルコールを記載しているが、明らかにしておくべきことは、操作条件と他のパラメーターによっては移動相とアルコール間の容量測定比の異なる第二移動相をも包含することである。
最初に標準溶液20μLずつを少なくとも5回HPLCに注入し、繰返し注入に対する活性ピーク面積≦2.0%RSDの総ピーク面積応答を得る。次に、各サンプル調製物を2回ずつ、標準検定に使用されると同じクロマトグラフ条件下で、HPLCに注入する。
*ピーク5(16)[TBO]、%w/w=(Cn/Csx)(Rsx/Rstd)
(標準におけるピーク5(16)の重量%)
式中、
Cn=標準品におけるTBOの濃度、mg/mL
Csx=サンプル調製品におけるTBO生成物混合物の濃度、mg/mL
Rsx=サンプル調製品におけるTBO生成物混合物の平均ピーク5(16)の面積
Rstd=標準調製品におけるTBOの平均ピーク5(16)の面積
*標準におけるこれらピークの対応する重量パーセントを用い、ピーク6(14)、7(12)、および8(10)についての計算を繰り返す。
総アッセイ値=%w/wピーク5(16)+%w/wピーク6(16)+
%w/wピーク7(12)+%w/wピーク8(10)
面積%純度=[サンプル中ピークの平均合計(5(16)、6(14)、7(12)、8(10))]/(サンプル中すべてのピークの平均合計) × 100%
Claims (23)
- (a)第一反応混合物において、出発原料のN,N−ジメチル−p−フェニレンジアミンを酸化する工程、
(b)該第一反応混合物にイオウ含有求核試薬源を導入して、第一中間体の置換S−フェニルチオ硫酸を形成する工程、
(c)さらに該第一中間体をo−トルイジンにより酸化し、縮合させて、第二中間体の置換S−インダミニルチオ硫酸を形成する工程、
(d)さらに該第二中間体を酸化し、第三反応混合物中にTBO−含有反応生成物を形成する工程、
(e)少なくとも該反応混合物の一つにTBO−錯化剤を導入する工程、および
(f)該第三反応混合物からTBO−含有反応生成物を分離する工程
を連続的に含むTBO生成物の製造方法において、改良点が
(a)第一反応混合物において、N,N−ジメチル−p−フェニレンジアミンおよびN−ジメチル−p−フェニレンジアミンからなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含有する出発原料をo−トルイジンの存在下に酸化して、S−フェニルチオ硫酸を形成することなしに、第一中間体のインダミンを形成する工程、および次いで、
(b)該第一反応混合物にイオウ含有求核試薬源を導入して、第二中間体のS−インダミニルチオ硫酸を形成する工程
を連続的に含むことである製造方法。 - 新規組成物であって、C−2位置に環上メチル基を有するTBOを、該組成物の総有機色素含量の少なくとも73重量%含む組成物。
- 請求項2に記載の組成物の製造方法であって、
(a)インダミンを合成する工程、および
(b)S−インダミニルチオ硫酸を合成する工程
を含む製造方法。 - 該インダミンを合成する工程が、さらにo−トルイジン溶液とN,N−ジメチル−p−フェニレンジアミン溶液とを酸および酸化剤の存在下に酸化する工程を含む請求項4記載の製造方法。
- ヒト組織に請求項2記載のTBO生成物を投与する工程を含む形成異常組織の同定方法。
- ヒト組織に請求項2記載のTBO生成物を投与する工程を含む形成異常組織の処置方法。
- さらに光毒性作用を制御するために光発生率を変更することを含む請求項6記載の形成異常組織の処置方法。
- さらに化学療法剤と請求項4記載のTBO生成物とを混合する工程を含む請求項6記載の形成異常組織の処置方法。
- TBOのN−デメチル化誘導体を含む新規組成物であって、該N−デメチル化誘導体がC−2位置に環上メチル基をもち、該組成物の総有機色素含量の少なくとも73重量%を含む組成物。
- 請求項9に記載の組成物の製造方法であって、
(a)インダミンを合成する工程、および
(b)S−インダミニルチオ硫酸を合成する工程
を含む製造方法。 - 該インダミンを合成する工程が、さらにo−トルイジン溶液とN−ジメチル−p−フェニレンジアミン溶液とを酸および酸化剤の存在下に酸化する工程を含む請求項11記載の方法。
- ヒト組織に請求項9記載のTBO生成物を投与する工程を含む形成異常組織の同定方法。
- ヒト組織に請求項9記載のTBO生成物を投与する工程を含む形成異常組織の処置方法。
- さらに光毒性作用を制御するために光発生率を変更することを含む請求項13記載の形成異常組織の処置方法。
- さらに化学療法剤と請求項9記載のTBO生成物とを混合する工程を含む請求項13記載の形成異常組織の処置方法。
- C−2位置に環上メチル基をもつTBO、およびC−2位置に環上メチル基をもつTBOのN−デメチル化誘導体を含む新規組成物であって、該TBOとN−デメチル化誘導体を該組成物の総有機色素含量の少なくとも70重量%含む組成物。
- 請求項16に記載の組成物の製造方法であって、
(a)インダミンを合成する工程、および
(b)S−インダミニルチオ硫酸を合成する工程
を含む製造方法。 - 前記インダミンを合成する工程が、さらにo−トルイジン溶液およびN,N−ジメチル−p−フェニレンジアミンとN−ジメチル−p−フェニレンジアミン溶液とを酸および酸化剤の存在下に酸化する工程を含む請求項17記載の方法。
- ヒト組織に請求項16記載のTBO生成物を投与する工程を含む形成異常組織の同定方法。
- ヒト組織に請求項16記載のTBO生成物を投与する工程を含む形成異常組織の処置方法。
- さらに光毒性作用を制御するために光発生率を変更することを含む請求項20記載の形成異常組織の処置方法。
- さらに化学療法剤と請求項16記載のTBO生成物とを混合する工程を含む請求項20記載の形成異常組織の処置方法。
- TBO色素生成物のHPLC分析方法であって、該分析方法が
(a)TBOサンプル溶液を調製する工程、
(b)有機酸の水溶性塩を含む移動相を形成する工程、
(c)HPLCカラムを移動相流により平衡化する工程、および
(d)該サンプル溶液をHPLCカラムに注入する工程
を含み、サンプル色素成分を同定し、また該サンプルの純度をアッセイし、定量するための改良点が、
ヘプタンスルホン酸を含む組成物として該移動相を形成する工程、および
50容量%アルコールを含む第二移動相組成物を形成する工程
を含む分析方法。
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