JP2005534616A - Gasp1;フォリスタチンドメイン含有タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、増殖分化因子−8(growth and differentiation factor−8)(GDF−8)のレベルまたは活性を調節する、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質の使用に関する。より具体的には、本発明は、GDF−8のレベルまたは活性の調節に関連する障害を処置するための、少なくとも1つのフォリスタチンドメイン(フォリスタチン自体を除く)を含むタンパク質の使用に関する。本発明は、筋疾患および筋障害(特に、筋組織の増加が治療上有益である筋疾患および筋障害)を処置するために有用である。本発明はまた、代謝、脂肪組織、および骨変性に関連する疾患および障害を処置するために有用である。
増殖分化因子−8(GDF−8)(マイオスタチン(myostatin)としても公知である)は、構造的に関連する増殖因子のトランスホーミング増殖因子β(TGF−β)スーパーファミリーのメンバー(これらは全て、重要な生理学的増殖調節特性および形態形成特性を有する)である(Kingsleyら(1994)Genes Dev.,8:133−46;Hoodlessら(1998)Curr.Topics Microbiol.Immunol.,228:235−72)。GDF−8は、骨格筋量のネガティブレギュレーターであり、そしてその生物学的活性を調節する同定因子(identifying factor)への大きな関心が存在する。例えば、GDF−8は、発育中および成体の骨格筋において高く発現される。トランスジェニックマウスにおけるGDF−8ヌル変異は、骨格筋の顕著な肥大および過形成によって特徴付けられる(McPherronら(1997)Nature,387:83−90)。骨格筋量における同様の増加は、ウシにおけるGDF−8の天然に存在する変異から明らかである(Ashmoreら(1974)Growth,38:501−507;SwatlandおよびKieffer(1994)J.Anim.Sci.,38:752−757;McPherronおよびLee(1997)Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.,94:12457−12461;ならびにKambadurら(1997)Genome Res.,7:910−915)。最近の研究はまた、ヒトにおけるHIV感染に関連する筋衰弱が、GDF−8タンパク質発現の増加によって達成されることを示している(Gonzalez−Cadavidら(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,95:14938−43)。さらに、GDF−8は、筋特異的酵素(例えば、クレアチンキナーゼ)の産生および筋芽細胞増殖を調節し得る(WO 00/43781)。
従って、本発明は、独特な構造特性(すなわち、少なくとも1つのフォリスタチンドメインの存在)を含む、フォリスタチン以外のタンパク質に関する。フォリスタチン自体は、本発明によって包含されない。GDF−8タンパク質が、モノマー形態、ダイマー活性化形態であっても、GDF−8の潜伏複合体に複合体化されようとも、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質は、成熟GDF−8タンパク質またはそのフラグメントと特異的に反応する。少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質は、成熟GDF−8タンパク質上のエピトープに結合し得、この結合は、同じタンパク質によって結合されない成熟GDF−8タンパク質に対して、GDF−8に関連する1つ以上の生物学的活性の減少を生じる。
用語「フォリスタチンドメイン」とは、システインリッチ反復によって特徴付けられるアミノ酸ドメインをコードするアミノ酸ドメインまたはヌクレオチドドメインをいう。フォリスタチンドメインは、代表的に、65〜90のアミノ酸スパンを含み、そして10の保存されたシステイン残基、およびKazalセリンプロテアーゼインヒビタードメインに類似の領域を含む。一般に、システイン残基の間のループ領域は、フォリスタチンドメインにおける配列変動性を示すが、いくらかの保存が明らかである。4番目のシステインと5番目のシステインとの間のループは、通常小さく、1つまたは2つのアミノ酸のみを含む。7番目のシステインと8番目のシステインとの間のループにおけるアミノ酸は、一般に、最も高度に保存されており、(G,A)−(S,N)−(S,N,T)−(D,N)−(G,N)のコンセンサス配列、および引き続く(T,S)−Yモチーフを含む。9番目のシステインと10番目のシステインとの間の領域は、一般に、別のアミノ酸とは別の2つの疎水性残基(具体的には、V、I、またはL)を含むモチーフを含む。
(少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質)
本発明は、独特の構造特徴(すなわち、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含む)を有する、フォリスタチン以外のタンパク質に関する。フォリスタチン自体は、本発明によって包含されない。少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質は、GDF−8を結合し、そしてGDF−8を阻害すると考えられる。少なくとも1つのフォリスタチンドメインを有するタンパク質の例としては、フォリスタチン様関連遺伝子(FLRG)、FRP(flik、tsc36)、アグリン、オステオネクチン(SPARC、BM40)、ヘビン(SC1,mast9、QR1)、IGFBP7(mac25)、およびU19878が挙げられるが、これらに限定されない。GASP1(図6および7に提供されるヌクレオチド配列およびアミノ酸の配列を含む)ならびにGASP2(図8および9に提供されるヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を含む)は、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質の、他の例である。
必ずしも必要ではないが、所望であれば、当業者は、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含む新規タンパク質のアミノ酸または核酸の配列を決定し得る。例えば、本発明は、図6〜9に示されるように、GASP1およびGASP2のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を提供する。
本発明は、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質のフラグメントを包含する。このようなフラグメントは、フォリスタチンドメインの全てまたは一部を含む可能性が高い。フラグメントは、フォリスタチンドメインとN末端との間、および/またはフォリスタチンドメインとC末端との間の配列を全て含んでも、一部含んでも、または含まなくてもよい。
安定化改変は、タンパク質を安定化し得るか、タンパク質のインビトロおよび/またはインビボの半減期を増強し得るか、タンパク質の循環半減期を増強し得るか、そして/あるいはタンパク質のタンパク質分解性の分解を減少し得る。このような安定化改変としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:融合タンパク質、グリコシル化部位の改変、および炭水化物部分の改変。安定化タンパク質は、改変されたGDFプロペプチドの全体的な安定性を増強する、任意のタンパク質であり得る。当業者に認識されるように、このような融合タンパク質は、必要に応じて、プロペプチド部分と安定化部分との間のリンカーペプチドを含み得る。当該分野で周知なように、得られた翻訳されたタンパク質が第一のタンパク質および第二のタンパク質の両方を含むように、第二のタンパク質が第一のタンパク質とインフレームで融合されるように、融合タンパク質が調製される。例えば、本発明において、融合タンパク質は、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質が、第二のタンパク質(例えば、安定化タンパク質部分)と融合されるように、調製され得る。このような融合タンパク質は、得られた翻訳されたタンパク質が、プロペプチド部分および安定化部分の両方を含むように、調製される。
本発明は、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質を含有する組成物を提供する。このような組成物は、薬学的使用および患者への投与に適切であり得る。これらの組成物は、代表的に、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含む1つ以上のタンパク質、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する。本明細書中で使用する場合、句「薬学的に受容可能な賦形剤」は、薬学的投与と適合性の、任意または全ての、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。これらの組成物はまた、補充的な、さらなる、または増強された治療機能を提供する、他の活性化合物を含み得る。これらの薬学的組成物はまた、投与のための指示書と共に、容器、パックまたはディスペンサー中に含まれ得る。
少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質は、ヒトまたは動物における種々の医学的障害を、予防、診断または処置するために有用である。従って、本発明は、筋細胞および組織に関連する疾患および障害を処置するための方法を提供し、この方法は、疾患の症状を緩和するのに十分な量で、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含む少なくとも1種のタンパク質を含有する組成物を、被験体に投与する工程による。このような障害としては、以下が挙げられる:筋ジストロフィー(以下が挙げられるが、これらに限定されない:重篤もしくは良性のX連鎖筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー(myotinic dystrophy)、遠位筋ジストロフィー、進行性ジストロフィー性眼筋麻痺(dystrophicophthalmoplegia)、眼咽頭筋ジストロフィー、デュシェーヌ筋ジストロフィーおよびフクヤマ型先天性筋ジストロフィー);筋萎縮性側索硬化症(ALS);筋萎縮症;器官萎縮症;脆弱性(frailty);手根管症候群;うっ血性閉塞性肺疾患;先天性ミオパシー;先天性ミオトニー;家族性周期性四肢麻痺;発作性ミオグロビン尿症;重症筋無力症;イートン−ランバート症候群;続発性筋無力症;脱神経萎縮症;発作性筋萎縮症;ならびに筋肉減少症(sarcopenia)、悪液質および他の筋るいそう症候群。本発明はまた、筋肉組織に対する外傷性または慢性の損傷に関連する。
少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質は、GDF−8タンパク質(モノマー形態でも、ダイマーの活性化形態でも、GDF−8の潜在的複合体に複合体化されても)に関連する1つ以上の活性を、同じタンパク質が結合していないGDF−8タンパク質と比較して、阻害または低減するために使用され得る。1実施形態において、成熟GDF−8タンパク質の活性は、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質が結合した場合、フォリスタチンドメインを有するタンパク質が結合していない成熟GDF−8タンパク質と比較して、少なくとも50%、または少なくとも60、62、64、66、68、70、72、72、76、78、80、82、84、86もしくは88%、または少なくとも90、91、92、93もしくは94%、または少なくとも95%〜100%、阻害される。
本発明はまた、少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質のインビボ産生のための遺伝子療法を提供する。このような治療は、本明細書中に列挙されるような障害を有する細胞または組織へのポリヌクレオチド配列の導入によって、その治療効果を達成する。
少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質は、インビボまたはインビトロで、GDF−8の存在またはレベルを検出するために使用され得る。これらのタンパク質の存在またはレベルを、医療状態と相関させることにより、当業者は、関連する医療状態を診断し得る。少なくとも1つのフォリスタチンドメインを含むタンパク質によって診断され得る医療状態は、本明細書中に示される。
N−ヒドロキシスクシンイミジル−活性化ビーズ(4%ビーズ化アガロース、Sigma H−8635,St Louis MO)を、MilliQ−H2O中で洗浄し、10mg JA16/ml樹脂の最終濃度を可能にする比で、抗−GDF−8 JA16モノクローナル抗体(100mM MOPS(pH7.5)中、3〜4μg/μl)と共に4℃で4時間インキュベートした。ビーズを、100mM MOPS(pH7.5)およびリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で徹底的に洗浄し(Ausubelら(1999)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons)、使用するまで、4℃でPBS中で保存した。コントロールビーズを、JA16抗体を使用せずに同様に調製した。
JA16−結合体化ビーズまたはコントロールビーズをパックした全40μlを、4℃で3時間、15mlの正常Balb/Cマウス血清(Golden West Biologicals,Temecula CA)または30mlのプールされた正常ヒト血清(ICN Biomedical,Aurora OH)と共にインキュベートした。ビーズを、約10mlの冷1%Triton X−100/PBS中で2回洗浄し、約10mlの冷0.1%Triton X−100/PBS中で2回洗浄し、そして約1mlの冷PBSで2回洗浄した。タンパク質を、3回の連続工程において、ビーズから溶出した。第1に、ビーズを、「モック溶出」に処理し、ここで、100μlのPBSを、ビーズに添加し、4℃で30分インキュベートした。上清を、回収し、30μlの4×LDSサンプル緩衝液(Invitrogen,Carlsbad CA)と合わせた。第2に、ビーズを、「ペプチド溶出液」に供し、100μlのPBS中、1μg/μlの競合ペプチド(配列:DFGLDSDEHSTESRSSRYPLTVDFEAFGWD−COOH(配列番号12))を、ビーズに添加し、再度、4℃で30分間インキュベートした。上清を、前記のように回収した。第3に、ビーズを、「SDS溶出」技術を用いて処理し、ここで、30μlの4×LDS緩衝液(Invitrogen)および100μlのPBSを、ビーズに添加し、80℃まで10分間加熱し、その後、この上清を新鮮なチューブに移した。
サンプルは、NuPage 10×還元剤(Invitrogen)を用いて、10分間、80℃で還元し、そして110μMヨードアセトアミドを用いて、暗室中で30分間、22℃でアルキル化した。サンプルは、製造元の推奨(Invitrogen)に従って、10%NuPageBis−Trisゲルで、MES緩衝液系を用いて直ちに泳動し、そしてグルタルアルデヒドを含まない系(Shevchenkoら、(1996)Anal.Chem.,68:850〜858)を用いて銀染色した。バンドを、Sequencing Grade Modified Trypsin(Promega,Madison WI)を用いて、Abimed Digest Pro(Langenfeld,Germany)またはPro Gest Investigator(Genomics Solutions,Ann Arbor MI)内で切除および消化した。消化されたサンプルの量は、エバポレーションにより減少するので、最終量が約20μlになるように、1%酢酸を補充した。サンプル(5〜10μl)を、Picofrit針(New Objectives,Woburn MA)に詰め、10cm×内径75μmC18逆相カラム上にロードした。MS/MSデータを、LCQ DecaあるいはLCQ Deca XP(Finnigan,San Jose CA)質量分析計を用いて回収し、Sequestプログラム(Finnigan)を用いて、NCBI非重複データベースに対して検索した。他に記載されない限り、本明細書中に列挙している全てのペプチド配列は、点検マニュアルによって質が高いと判断され、そしてSequest評価システムによって、2.5以上のXcorrスコアを生成したMS/MSスペクトルに対応した。
タンパク質を、0.45μmのニトロセルロース膜(Invitrogen)に転写し、ブロッキング緩衝液(Tris緩衝生理食塩水(TBS:10mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl)に5%脱脂粉乳を加えたもの)の中で、4℃で一晩、ブロッキングした。次いで、ブロットを、ブロッキング緩衝液で、1:1000の割合に希釈した一次抗体と、室温で1〜3時間プローブし、TBSで5回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化二次抗体とブロッキング緩衝液とを、室温で1〜3時間プローブし、前回と同様に洗浄する。シグナルを、West Pico Substrate(Pierce)を用いて、オートラジオグラフィーによって検出した。
前述の実施例で記載された方法を用いた実験により、GDF−8を単離した。GDF−8の還元された形態は12kDaであるので、発明者らは、図1で示された銀染色ゲル由来の下側のバンド中のタンパク質を、成熟型GDF−8であると推測した。この仮説を確かめるため、発明者らはこのバンドを切除し、トリプシンで消化し、LC−MS/MSによって得られたペプチドのMS/MSスペクトルを得た。6つのトリプシンによって得られたペプチドに対応するMS/MSスペクトルは、図2Aおよび表1に示されるように、成熟型GDF−8がゲルのこの領域から、単離されたことを確認した。
一旦、アフィニティー精製技術によって、正常なマウス血清からGDF−8が首尾よく単離し得ることが確認されると、本発明者らは、自然の状態でGDF−8に結合するタンパク質の同定を進めた。図1に示されている銀染色ゲル上の36kDaのバンドを、上記のように分析した。マススペクトロメトリーによって、JA16免疫精製サンプルに特異的であるゲルのこの領域中において、2つのタンパク質を同定した。これらは、GDF−8プロペプチドおよびフォリスタチン様関連遺伝子(FLRG)であることが決定された。これらのタンパク質のそれぞれから同定されたペプチドを、表1に示す(配列番号13〜27)。高品質なMS/MSスペクトルが、GDF−8プロペプチド由来の6つの独特のペプチドおよびFLRG由来の3つの独特のペプチドを見出した;代表的なペプチドを、図3Aおよび図3Cに示す。さらに、これらのタンパク質の両方の存在を、GDF−8プロペプチドおよびFLRGのそれぞれに特異的なポリクローナル抗体を使用したウエスタンブロッティングによって確認した(図3Bおよび図3D)。従って、循環GDF−8は、インビボでGDF−8プロペプチドおよびFLRGに結合しているようである。
インビボで循環GDF−8複合体の主要な構成成分を特徴付けるために、野生型のマウス血清由来のネイティブなGDF−8およびその関連タンパク質を、アガロース結合体化抗GDF−8モノクローナル抗体(JA16)を使用したアフィニティー精製により単離した。JA16結合タンパク質を、PBS緩衝液のみを使用した溶出工程(モック溶出)、JA16の結合のためのGDF−8と競合し得るペプチドを使用した溶出、およびSDS界面活性剤を使用した溶出の溶出工程に供した。これらのサンプルを濃縮し、一次元SDS−PAGEゲル上で泳動して、銀染料で可視化した(図4)。JA16精製サンプルに独特な2つのバンド(GDF−8として同定された12kDaのバンド、ならびにGDF−8プロペプチドおよびFLRGの両方を含む36kDaのバンド)が見られる。
ヒト血清中のGDF−8濃度は、マウス血清に見られるものよりもかなり低い。GDF−8は治療上の標的としての可能性を有しているので、ヒトにおける循環するGDF−8複合体の組成を決定することが目的であった。この知識により、マウスモデルの妥当性を決定し、潜在的に別の治療上の標的を同定する。したがって、JA16ベースのGDF−8のアフィニティー精製をヒト血清を使用して繰り返した。マウスと比較してヒト血清におけるGDF−8が低レベルであることに起因して、成熟GDF−8およびGDF−8プロペプチド/FLRGに対応するバンドは見えなかった(図11A)。しかし、GDF−8の成熟領域を認識するポリクローナル抗体を使用したウエスタンブロティングにより、JA16精製サンプル中での成熟GDF−8および未処理のGDF−8の存在が明らかになった(図11B)。
推定GASP1配列を同定した後、マウスGASP1の実際の配列を決定することが目的であった。セレラ推定配列に基づいて、GASP1コード配列を、以下のプライマー(順方向プライマー:5' CACCATGTGTGCCCCAGGGTATCATCGGTTCTGG 3'(配列番号50);逆方向プライマー:5' TTGCAAGCCCAGGAAGTCCTTGAGGAC 3'(配列番号51))を使用するPfuTurboポリメラーゼ(Stratagene)を用いたPCRによって、マウスの心臓のQUICKCLONE cDNA(Clontech)から増幅した。この反応由来のPCR産物は、1%アガロースゲル上で、おおよそ1700塩基対の単一の主要なバンドとして泳動した。次いで、増幅されたDNAを、インフレームのC末端V5−Hisタグを含むように、製造者の推奨に従ってpcDNA3.1D/V5−His−TOPOベクター(Invitrogen)のTOPO部位にクローニングした。全長cDNA挿入物を、両方の鎖について配列決定した。マウスGASP1クローンのヌクレオチド配列を図13に示す。推定アミノ酸配列(すなわち、288C:G;294G:A;615G:A;738A:G;768C:T;1407A:G;1419A:G;および1584C:G、ここで示されている位置の最初の塩基がセレラによって報告された塩基であり、2番目の塩基はクローンの配列決定から得られた塩基である;図6AおよびBを参照のこと)を変化させないウォッブルコドンにおける数塩基の置換を除いて、このクローンは推定セレラ配列に一致した。
次に、組換え産生されたGASP1が、マウス血清から単離されたGASP1と同様のGDF−8に対する結合パターンを有していることを決定した。組換えタンパク質を用いた免疫沈降のために、ベクターまたはGASP1を用いてトランスフェクトされた細胞由来の条件つき培地(400μl)を、1.2μgの組換え精製されたGDF−8タンパク質および/またはGDF−8プロペプチドタンパク質と組み合わせた(Thiesら、2001)。JA16(10μlパック量)または抗V5(30μl)と結合体化したアガロースビーズを、補充された条件つき培地と共に、4℃で2時間、インキュベートし、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中の1% 冷Tritonで2回、そしてPBSで2回洗浄した。ビーズを、DTTを含む1×LDS緩衝液(50μl)に再懸濁した。ウエスタンブロットを、先に記述したように行った(Hillら、2002)。
ルシフェラーゼレポーター構築物、pGL3−(CAGA)12(配列番号53)(Dennlerら、(1998)EMBO J.,17:3091−3100)を、A204またはRD横紋筋肉腫細胞に過渡的にトランスフェクトした。ベクターまたはGASP1トランスフェクトされた細胞由来の馴化培地の希釈液を、37℃で30分間10ng/ml GDF−8、10ng/ml BMP−11、10ng/ml rhアクチビンA(R&D Systems)、または0.5ng/ml rh TGF−β1(R&D Systems)と共にインキュベートした。ルシフェラーゼ活性を、Thiesら、(2001)Growth Factors,18:251−259およびZimmersら、(2002)Science,296:1486−1488に従って測定した。このアッセイにおいて、A204細胞は、GDF−8、BMP−11およびアクチビンに応答するが、TGF−β1にあまり応答しない。RD細胞は、GDF−8およびTGF−β1の両方に応答する。従って、我々は、A204細胞を用いてGDP−8、BMP−11、およびアクチビンを阻害するGASP1の能力を試験し、そしてRD細胞を用いてTGF−βおよびGDF−8の活性をモニタリングした。GDF−8についての結果を、A204細胞から示すが、RD細胞と類似であった。これらの増殖因子の各々により誘導されるルシフェラーゼ活性の濃度依存性を測定する標準曲線を、各々の実験について作成した(データは示さず)。用いられる増殖因子濃度が、この曲線の直線領域に合致し、その結果、濃度における小さな変化が、ルシフェラーゼ活性における測定可能な変化を生じる。
GASP1を、表2に記載のGDF−8の機能化に関する疾患または障害を患う患者に投与し得る。患者は、一度にまたは間隔を空けて、例えば毎日一回、組成物を摂取し、彼らの疾患または障害の症状を改善させる。例えば、筋肉障害に関する症状が、筋肉質量、筋肉活性、およびまたは筋肉調和によって測定されるように、改善される。このことは、本発明の組成物が、GDF−8の機能化に関する疾患または障害(例えば、筋肉障害)の処置に有用であることを示す。
Claims (47)
- 薬学的組成物であって、以下:
i)GASP1、および
ii)少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリア
を含む、組成物。 - 前記GASP1が、安定化改変を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記改変が、IgG分子のFc領域への融合である、請求項2に記載の組成物。
- 前記IgG分子が、IgG1またはIgG4あるいはその誘導体である、請求項3に記載の組成物。
- 前記IgG分子が、IgG1またはその誘導体である、請求項4に記載の組成物。
- 前記IgG分子が、リンカーペプチドによって前記GASP1に融合される、請求項3に記載の組成物。
- 前記改変が、改変されたグリコシル化部位を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記改変が、少なくとも1つの炭水化物部分を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記改変が、アルブミンまたはアルブミン誘導体を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記改変が、非タンパク質性性ポリマーを含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記改変が、ペグ化を含む、請求項2に記載の組成物。
- 診断キットであって、GASP1および以下:
i)GASP1に結合する少なくとも1種の試薬;
ii)少なくとも1種の緩衝液および/または溶液;ならびに
iii)少なくとも1種の構造成分
から選択される少なくとも1種の他のキット成分を含む、診断キット。 - GASP1をコードする核酸を含む組換え細胞。
- 前記GASP1が、安定化改変を有する、請求項13に記載の組換え細胞。
- GASP1を投与する工程および該GASP1をGDF−8と相互作用させる工程を包含する、GDF−8を調節する方法。
- 治療有効用量のGASP1を投与する工程および該GASP1をGDF−8と相互作用させる工程を包含する、医学的障害を被る患者を処置する方法。
- GASP1をコードする核酸を投与する工程、該核酸をGASP1に翻訳する工程および該翻訳されたGASP1をGDF−8と相互作用させる工程を包含する、医学的障害を被る患者を処置する方法。
- GASP1をコードする核酸を細胞に投与する工程、該核酸を該細胞に侵入させる工程および該細胞に該GASP1を発現させる工程を包含する、GASP1をコードする核酸を発現する方法。
- 前記GASP1が、安定化改変を有する、請求項16、17または18に記載の方法。
- 前記改変が、IgG分子のFc領域への融合である、請求項19に記載の方法。
- 前記IgG分子が、IgG1またはIgG4あるいはその誘導体である、請求項20に記載の方法。
- 前記IgG分子が、IgG1またはその誘導体である、請求項21に記載の方法。
- 前記IgG分子が、リンカーペプチドによってGASP1に融合される、請求項20に記載の方法。
- 前記改変が、改変されたグリコシル化部位を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記改変が、少なくとも1つの炭水化物部分を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記改変が、アルブミンまたはアルブミン誘導体を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記改変が、非タンパク質性性ポリマーを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記改変が、ペグ化を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記患者が、筋組織の量または質の増加によって治療的に利益を得る、請求項16に記載の方法。
- 前記障害が、筋障害である、請求項16に記載の方法。
- 前記筋肉障害が、筋ジストロフィーである、請求項30に記載の方法。
- 請求項31に記載の方法であって、前記筋障害が、以下:重篤なまたは良性のX連鎖筋ジストロフィー、肢帯ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋萎縮、筋緊張性ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー(distal muscular dystrophy)、進行性ジストロフィー性眼筋麻痺(progressive dystrophic ophthalmoplegia)、眼咽頭筋ジストロフィー、デュセンヌ型筋ジストロフィーおよびフクヤマ型先天性筋ジストロフィーから選択される、方法。
- 請求項30に記載の方法であって、前記障害が、以下:筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、鬱血性閉塞性肺疾患(congenstive obstructive pulmonary disease)、先天性ミオパシー、先天性筋緊張症、家族性周期性四肢麻痺、発作性ミオグロビン尿症、重症筋無力症、イートン−ランバート症候群、二次筋無力症、脱神経萎縮症(denervation atrophy)、組織萎縮症(organ atrophy)、虚弱体質(frailty)、手根管症候群(carpal tunnel syndrome)、筋収縮症(muscle atrophy)、発作性筋萎縮症(paroxymal muscle atrophy)、サルコペニア(sarcopenia)、悪液質、および他の筋るいそう症候群(muscle wasting syndrome)から選択される、方法。
- 前記障害が、筋組織に対する外傷および筋組織に対する慢性損傷から選択される筋障害である、請求項30に記載の方法。
- 前記障害が、代謝疾患または代謝障害である、請求項16に記載の方法。
- 前記障害が、インシュリン依存性(1型)糖尿病、インシュリン非依存性(2型)糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、代謝症候群(例えば、X症候群)、外傷(例えば、火傷または窒素非平衡(nitrogen imbalance))によるインシュリン抵抗性または肥満症である、請求項35に記載の方法。
- 前記障害が、肥満症のような脂肪組織障害である、請求項16に記載の方法。
- 前記障害が、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘導型骨粗しょう症、骨減少症(osteopenia)、変形性関節症(osteoarthritis)、または骨粗しょう症関連骨折、あるいは、長期にわたるグルココルチコイド治療、早熟性性腺機能不全(premature gonadal failure)、アンドロゲン抑制(androgen suppression)、ビタミンD欠乏症、二次性副甲状腺機能亢進症(secondary hyperparathyroidism)、栄養欠乏症、および拒食症(anorexia nervosa)が原因となる低い骨質量を含む他の障害のような骨変性疾患である、請求項16に記載の方法。
- 前記GASP1が、同時あるいは1日間隔、1週間間隔または1ヶ月間隔で投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記GASP1が、5mg〜100mgの用量で投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記GASP1が、15mg〜85mgの用量で投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記GASP1が、30mg〜70mgの用量で投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記GASP1が、40mg〜60mgの用量で投与される、請求項16に記載の方法。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記GASP1が、以下:
i)配列番号5;
ii)配列番号7;ならびに
iii)i)またはii)の置換変異体、付加変異体、および/または欠失変異体
から選択される、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、前記GASP1が、以下:
i)配列番号4;
ii)配列番号6;
iii)i)またはii)にコードされる配列の置換変異体、付加変異体、および/または欠失変異体をコードするヌクレオチド配列;ならびに
iv)i)またはii)にコードされるものと同じアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
から選択されるヌクレオチドにコードされる、組成物。 - 薬学的組成物であって、以下:
i)GASP−1のフラグメントであって、以下:
a)フォリスタチンドメインを示す、配列番号5のアミノ酸174〜239;
b)フォリスタチンドメインを示す、配列番号7のアミノ酸110〜175;ならびに
c)a)またはb)の置換変異体、付加変異体、および/または欠失変異体
から選択される、フラグメント;ならびに
ii)少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリア
を含む、組成物。 - 請求項46に記載の組成物であって、前記GASP1フラグメントが、以下:
i)フォリスタチンドメインをコードする、配列番号4のヌクレオチド520〜717;
ii)フォリスタチンドメインをコードする、配列番号6のヌクレオチド328〜525;
iii)i)またはii)にコードされる配列の置換変異体、付加変異体、および/または欠失変異体をコードするヌクレオチド配列;ならびに
iv)i)またはii)にコードされるものと同じアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
から選択されるヌクレオチドにコードされる、組成物。
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