JP2005530810A - 置換複素環式化合物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【化64】
Description
本発明は疾患、例えば、TNF−α、IL−1β、IL−6および/またはIL−8介在疾患並びに他の疾患、例えば、痛みおよび糖尿病の治療において有用な新規クラスの化合物を含む。特に、本発明の化合物は炎症を伴う疾患または状態の予防および治療に有用である。本発明はそのような化合物の調製において有用な中間体および方法にも関する。
本発明は疾患、例えば、TNF−α、IL−1β、IL−6および/またはIL−8介在疾患並びに他の疾患、例えば、痛みおよび糖尿病の予防および治療において有用な新規クラスの化合物を含む。特に、本発明の化合物は炎症を伴う疾患または状態の予防および治療に有用である。したがって、本発明はそれらの化合物を含有する医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いる、TNF−α、IL−1β、IL−6および/またはIL−8介在疾患、例えば、炎症、痛みおよび糖尿病の予防および治療方法、並びに本発明の化合物の調製に有用な中間体および方法も含む。
本発明によると、式:
nは0、1または2であり;
R1は、N、OおよびSから選択される0、1、2もしくは3個の原子を含む飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員環であり、ここで、該環はベンゾ基と融合していてもよく、かつ0、1または2個のオキソ基で置換され、R1はRdおよびC1−4アルキルRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基でさらに置換され;
R2は、1、2もしくは3個のRd基および0もしくは1個のRc基で置換されるC1−6アルキルであり、該置換基は0、1もしくは2個のRd基で置換される、ここで、R2は−C(=O)Oベンジルではなく;並びに−R1−R2は3−ベンジルピペラジン−1−イルではなく;および、R3およびR4が両者とも4−メチルフェニルである場合、−R1−R2は4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルではなく;
R3は、RfおよびRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されるRcであり;
R4は、1−フェニルエチルアミノを含まないRfおよびRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されるRcであり;ただし、R3およびR4上の置換されたRc基の総数は、各々0もしくは1であり;
R5は、各々の場合独立に、両者ともRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されるH、C1−8アルキルもしくはC1−6アルキルRcであり;
R6は、各々の場合独立に両者ともRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されるC1−8アルキルもしくはC1−6アルキルRcであり;またはR6はRdであり;
R7は、独立に、水素、−C1−6アルキルもしくは−C1−4アルキルRcであり、ここで、前記におけるあらゆる炭素原子はRdから選択される0−3個の置換基で置換され;
Raは、各々の場合独立に、HもしくはRbであり;
Rbは、各々の場合独立に、各々Rdから独立に選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されるC1−8アルキル、RcもしくはC1−4アルキルRcであり;
Rcは、各々の場合独立に、アリール、または、N、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含む飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員複素環式環であり、ここで、該環は0もしくは1個のベンゾ基および0もしくは1個の、N、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含む飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員複素環式環と融合し;あらゆる複素環式環は0、1もしくは2個のオキソ基で置換され;
Rdは、各々の場合独立に、C1−6アルキル、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、−C(=O)Rf、−C(=O)ORe、−C(=O)NRgRg、−C(=NRg)NRgRg、−ORe、−OC(=O)Re、−OC(=O)NRgRg、−OC(=O)N(Rc)S(=O)2Rf、−SRe、−S(=O)Rf、−S(=O)2Rf、−S(=O)2NRgRg、−S(=O)2N(Rc)C(=O)Rf、−S(=O)2N(Rc)C(=O)ORf、−S(=O)2−N(Rc)C(=O)NRgRg、−NRgRg、−N(Rc)C(=O)Re、−N(Rc)C(=O)ORf、−N(Rc)C(=O)NRgRg、−N(Rc)C(=NRg)NRgRg、−N(Rc)S(=O)2Rfまたは−N(Rc)S(=O)2NRgRgであり;
Reは、各々の場合独立に、水素もしくはRfであり;
Rfは、各々の場合独立に、RcもしくはC1−8アルキルであり、これらのいずれかは−NRgRg、−C(=O)ORi、−ORi、−N(Ri)C(=O)Rk、−N(Ri)C(=O)ORi、−N(Ri)S(=O)2Rk、−S(=O)nRk、シアノ、ハロ、−OC1−4アルキルRc、−S(=O)nC1−4アルキルRcおよびRcから選択される0−3個の置換基で置換され、ここで、RfにおけるあらゆるRcはC1−8アルキルもしくはC1−4ハロアルキルでさらに置換されていてもよく;
Rgは、各々の場合独立に、水素、Rc、C1−10アルキルもしくは−C1−4アルキルRcであり、ここで、各々は−NRiRi、−N(Ri)C(=O)Rk、−N(Ri)C(=O)ORk、−N(Ri)S(=O)2Rk、−ORi、−S(=O)nRk、シアノ、C1−8アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択される0−3個の置換基で置換され;
Rhは、各々の場合独立に、水素、C1−8アルキルもしくはC1−4アルキルRcであり、これらの各々は−NRiRi、−N(Ri)C(=O)Rk、−N(Ri)C(=O)ORk、−N(Ri)S(=O)2Rk、−ORi、−S(=O)nRk、シアノ、C1−8アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択される0−3個の置換基で置換され;
Riは、Rkもしくは水素であり;
Rkは、C1−6アルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
Vは、−N=、−NR5−、−CR6=、C=O、C=SもしくはC=NR7であり;
Wは、−N=、−NR5−、−CR6=、C=O、C=SもしくはC=NR7であり;並びに
Xは、−N=、−NR5−、−CR6=、C=O、C=SもしくはC=NR7であり;ここで、V、WおよびXによって表される−NR5−、C=O、C=SもしくはC=NR7基の総数は0もしくは2でなければならず;および少なくとも1つのV、WおよびXはN原子を含む。
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(R)−イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(S)−イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
5−(3−ブロモ−フェニル)−2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−5−(3−ビニル−フェニル)−3H−ピリミジン−4−オン;
5−(3−シクロプロピル−フェニル)−2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−5−ナフタレン−2−イル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリジン−4−オン;
6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−3−メチル−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−3−メチル−6−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン;
1−(2R−ヒドロキシ−プロピル)−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−(2S−ヒドロキシ−プロピル)−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
イソプロピル−[1−(6−ナフタレン−2−イル−5−ピリジン−4−イル−ピリダジン−3−イル)−ピロリジン−2−イルメチル]−アミン;
6−[5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−(2−ナフチル)−4−(4−ピリジル)−ヒドロピリジン−2−オン;
6−[5−(ヒドロキシメチル)−1−(メチルエチル)ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−(2−ナフチル)−4−(4−ピリジル)ヒドロピリジン−2−オン;
3−(4−クロロフェニル)−6−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−1−メチル−4−(4−ピリジル)−ヒドロピリジン−2−オン;
[(1R)−ベンジル−2−(1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−6’−オキソ−3,4,5,6,1’,6’−ヘキサヒドロ−2H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−{(2R)−アミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−{(2R)−イソプロピルアミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
[(1S)−ベンジル−2−(1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−6’−オキソ−3,4,5,6,1’,6’−ヘキサヒドロ−2H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−{(2S)−アミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−{(2S)−イソプロピルアミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
{2−[3−(1−メチル−5−ナフタレン−2−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリジニル−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
6−[1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
{2−[2−(1−メチル−5−ナフタレン−2−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリジニル−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
6−[1−(2−アミノ−エチル)−ピロリジン−2−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
5−クロロ−6−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
6−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−4[4,4’]ビピリジニル−2−オン;および
3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−6−(2−{[(メチルエチル)アミノ]メチル}ピロリジニル)−4−(4−ピリジル)ヒドロピリジン−2−オン。
「アリール」はフェニルもしくはナフチル基を意味し、ここで、フェニルはC3−4シクロアルキル架橋で融合していてもよい。
4(3H)−ピリミジノンII(もしくはその互変異性体、4−ヒドロキシ−ピリミジン)の合成のため、スキーム1に示されるアプローチに従うことができる(合成方法の総説については、:D.J.Brown,Heterocyclic Compounds: the Pyrimidines、前出を参照のこと)。このアプローチは、アクリル酸エステルXIIおよびアミジンVを環化した後、生じるジヒドロピリミジノンXIIIを酸化してIIを得ることを含む。
スキーム8に示されるように、2(1H)−ピリドンIIIへの適切な経路はα,β−不飽和ケトンXXIIと十分に反応性の置換アセトアミドとの塩基の存在下での環化反応((El−Rayyes and Al−Hajjar,J.Heterocycl.Chem.21,1473(1984))およびそれに続く脱水素を含む。
工程A:2−((R)−イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
クロロホルム中の2−(R)−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7.72gの溶液にアセトン22.40g、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム24.54gを添加した。その反応混合物を70℃に3.5時間加熱し、室温に冷却した。ワークアップにより所望の生成物を明黄色油として得た。MS(ES+):243(M+H)+。
メタノール中の2−((R)−イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル9.12gの溶液に過剰のジオキサン中のHClを添加した。30分後に減圧下で溶媒を除去し、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+):143(M+H)+。
(R)−イソプロピル−ピロリジン−2−イルメチル−アミン0.46gの溶液に炭酸カリウム1.00g、次いで2−クロロ−5−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン1.07gを室温で添加した。12時間後、クロロホルムおよび水の間でのワークアップ、次いでHPLC精製によって表題の化合物を黄色固体として得た。MS(ES+):438(M+H)+;(ES−):436(M−H)−。
実施例1に記載される方法により、2−(S)−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから表題の化合物を同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。MS(ES+):438(M+H)+;(ES−):436(M−H)−。
工程A:500mL丸底フラスコ(RBF)にエチル(3−ブロモ−フェニル)アセテート(10.3g、42.2ミリモル)、4−シアノピリジン(4.4g、42.2ミリモル)および56mLのDMFを加えた。その混合物を室温、窒素の下で攪拌した。42mLのtBuOH中の1M KOtBuを滴下により添加し、rtで1時間攪拌した。メチルイソチオシアネート(3.08g、42.2ミリモル)を一度に添加し、rtでさらに1時間攪拌した。その混合物を0℃に冷却し、ヨードメタン(2.7mL、42.2ミリモル)を滴下により添加し、0℃で1時間攪拌した。反応を停止させるため、100mLのH2Oを添加した。黄色固体が沈殿した。濾過およびH2Oでの洗浄後、5−(3−ブロモ−フェニル)−3−メチル−2−メチルスルファニル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オンを淡黄色粉末として9.2g得た。MS(ES+): 388(M+H)+;(ES−):386(M−H)。
100mL RBFに(R)−イソプロピル−ピロリジン−2−イルメチル−アミン(0.78g、3.6ミリモル)、および50mLのジクロロメタンを0℃、窒素の下で加えた。2.1mLのジイソプロピルエチルアミン(12ミリモル)を滴下により添加し、10分間攪拌した。5−(3−ブロモ−フェニル)−2−クロロ−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン(1.13g、3ミリモル)を一度に添加した。その混合物を0℃からrtで12時間攪拌した。混合物を100mLのジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として1.3g得た。MS(ES+):482(M+H)+。
250mL RBFに5−(3−ブロモ−フェニル)−2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン(0.48g、1.0ミリモル)、50mLのキシレン、5mLのDMFおよび0.58mLのトリブチル(ビニル)スズを加えた。その混合物を発泡窒素の通気によって1時間脱気した。Pd(PPh)4(58mg、0.05ミリモル)を添加した後、混合物を140℃まで暖め、窒素の下で1時間攪拌した。その混合物をrtに冷却し、20mLの10%KF溶液を添加して30分間攪拌した。混合物を200mLのジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として0.28g得た。MS(ES+):430(M+H)+;(ES−):428(M−H)。
100mL RBFに5−(3−ブロモ−フェニル)−2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン(0.4g、0.82ミリモル)、30mLのトルエンおよびシクロプロピルボロン酸(86mg、1.0ミリモル)を加えた。その混合物を発泡窒素を通気することによって1時間脱気した。Pd(PPh)4(30mg、0.025ミリモル)およびNaOtBu(0.24g、2.5ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで暖め、窒素の下で1時間攪拌した。その混合物をrtに冷却し、すべての揮発性複合物を吸引した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として0.1g得た。MS(ES+):444(M+H)+;(ES−):4442(M−H)。
100mL RBFに(R)−イソプロピル−ピロリジン−2−イルメチル−アミン(0.13g、0.6ミリモル)、および50mLのジクロロメタンを0℃、窒素の下で加えた。0.28mLのジイソプロピルエチルアミン(1.6ミリモル)を滴下により添加し、10分間攪拌した。2−クロロ−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン(0.16g、0.5ミリモル)を一度に添加し、0℃からrtで12時間攪拌した。(このメタ−メチルクロロ−中間体は5−(3−ブロモ−フェニル)−2−クロロ−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オンに類似する手順によって合成した。)その混合物を100mLのジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として0.219g得た。MS(ES+):418(M+H)+。
100mL RBFに(R)−イソプロピル−ピロリジン−2−イルメチル−アミン(0.186g、0.86ミリモル)、および50mLのジクロロメタンを0℃、窒素の下で加えた。0.3mLのジイソプロピルエチルアミン(1.71ミリモル)を滴下により添加し、10分間攪拌した。2−クロロ−3−メチル−5−ナフタレン−2−イル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン(0.2g、0.57ミリモル)を一度に添加し、0℃からrtで12時間攪拌した。(このナフチルクロロ−中間体は5−(3−ブロモ−フェニル)−2−クロロ−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オンに類似する手順によって合成した。)その混合物を100mLのジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として0.21g得た。MS(ES+):454(M+H)+;(ES−):452(M−H)。
100mL RBFに(S)−2−メトキシメチル−ピロリジン(0.172g、1.5ミリモル)、および50mLのジクロロメタンを0℃、窒素の下で加えた。0.35mLのジイソプロピルエチルアミン(2.0ミリモル)を滴下により添加し、10分間攪拌した。2−クロロ−6−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−メチル−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン(0.345g、1.0ミリモル)を一度に添加し、0℃からrtで12時間攪拌した。その混合物を100mLのジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として0.40g得た。MS(ES+):425(M+H)+。
100mL RBFに6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−3−メチル−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン(0.3g、0.71ミリモル)、50mLのトルエン、および(S)−α−メチルベンジルアミン(0.181mL、1.42ミリモル)を加えた。その混合物を発泡窒素を通気することによって1時間脱気した。Pd(OAc)2(24mg、0.106ミリモル)、BINAP(65mg、0.106ミリモル)およびNaOtBu(0.191g、2.0ミリモル)を添加した後、混合物を100℃まで暖め、窒素の下で3時間攪拌した。その混合物をrtに冷却し、すべての揮発性複合体を吸引した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合物を淡黄色固体として0.18g得た。MS(ES+):510(M+H)+。
工程A:塩化1−メトキシカルボニルメチル−ピリジニウム。攪拌棒を備える250mL丸底フラスコ内に2−クロロメチルアセテート(17.5mL、0.2モル)、酢酸エチル(50mL)、およびピリジン(16.2mL、0.2モル)を入れた。この均一溶液全体を濃縮器で80℃に24時間加熱し、生じる不均一白色懸濁液を室温に冷却して減圧下で濾過した。オフホワイトの濾液を少量のエタノールから再結晶化し、表題の化合物(27.4g、73%)を白色固体として得た。MS(ES+):152(M)+。
表題の化合物を、(S)−(−)−プロピレンオキシドを用いる実施例11に説明される方法によって同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。MS(ES+):454(M+H)+。
表題の化合物を、イソブチレンオキシドを用いる実施例11に説明される方法によって同様に合成した。この化合物は黄色固体として得られた。MS(ES+):468(M+H)+。
工程A:ナフタレン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド。攪拌棒を備える250mL丸底フラスコ内に2−ナフトイン酸(11.23g、65.22ミリモル)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(15.88g、47.8ミリモル)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl(10.27g、104.4ミリモル)およびDMF(100mL)を入れた。生じる溶液を室温で48時間攪拌した。次に、その反応物を200mLのEtOAcで希釈し、200mLの10%HClで洗浄した。水性物を100mLのEtOAcで抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して9.29gの粗製生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2:1−1:1ヘキサン:EtOAc)によって精製し、化合物1(8.2g、58%)を無色油として得た。MS(ES+):215(M+H)+。
マイクロ波管に5,6−ジクロロ−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン(0.300g、0.8ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)およびイソプロピル−ピロリジン−2−イルメチル−アミン(1当量)を入れた。その不均一懸濁液をマイクロ波中、150℃で10分間加熱した。生じる褐色がかった懸濁液をDCMに溶解し、ISCOコンビフラッシュシステム(ISCO combiflash system)を混合液97/3 DCM/MeOHと共に用いるフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製して表題の化合物を得た。MS(ES+):487(M+H)+。
TNF−αおよびIL−1−βの産生を阻害する本発明の化合物の能力を特徴付けるのに以下のアッセイを用いた。第2アッセイは、試験化合物を経口投与下後のマウスにおけるTNF−αおよび/またはIL−1−βの阻害を測定することができる。第3アッセイ、グルカゴン結合阻害イン・ビトロ・アッセイは、グルカゴン結合を阻害する本発明の化合物の能力を特徴付けるのに用いることができる。第4アッセイ、シクロオキシゲナーゼ酵素((COX−1およびCOX−2)阻害活性イン・ビトロ・アッセイは、COX−1および/またはCOX−2を阻害する本発明の化合物の能力を特徴付けるのに用いることができる。第5アッセイ、Rafキナーゼ阻害アッセイは、Rafキナーゼを活性化することによるMEKのリン酸化を阻害する本発明の化合物を特徴付けるのに用いることができる。
単球の単離
細菌多糖(LPS)で活性化された単球によるTNFの産生を阻害する能力についてイン・ビトロで試験化合物を評価した。新鮮な残留源白血球(血小板交換療法の副生物)を地元の血液銀行から得、Ficol−Paque Plus(Pharmacia)での密度勾配遠心によって末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。PBMCを、2×106/mLで、2%FCS、10mM、0.3mg/mLグルタミン酸塩、100U/mLペニシリンGおよび100mg/mL硫酸ストレプトマイシンを含むように補足されたDMEM(完全培地)に懸濁させた。細胞をFalcon平底96ウェル培養プレート(200μL/ウェル)に塗布し、37℃および6%CO2で一晩培養した。200μl/ウェルの新鮮な培地で洗浄することにより非接着細胞を除去した。接着細胞(〜70%単球)を含むウェルに100μLの新鮮な培地を再度補給した。
試験化合物をDMZに溶解した。化合物ストック溶液を10−50μMの初期濃度に調製した。ストックをまず完全培地で20−200μMに希釈した。次に、完全培地で各化合物の9つの2倍連続希釈を調製した。
100μリットルの各試験化合物希釈液を、接着単球および100μL完全培地を含むマイクロタイターウェルに加えた。単球を試験化合物と共に60分間培養し、その時間に大腸菌K532に由来するリポ多糖30ng/mLを含む25μLの完全培地を各ウェルに添加した。細胞をさらに4時間培養した。次に、培養上清を除去し、ELISAを用いて上清中に存在するTNFを定量した。
平底96ウェルCorning High Binding ELISAプレートを150μL/ウェルの3μg/mLネズミ抗ヒトTNF−αMAb(R&D System #MAB210)で一晩(4℃)コートした。次に、20mg/mL BSAを含むように補足された200μL/ウェルのCaCl2非含有ELISAバッファ(標準ELISAバッファ:20mM、150mM NaCl、2mM CaCl2、0.15mMチメロサール、pH7.4)を用いて、ウェルを室温で1時間ブロックした。プレートを100μLの試験上清(1:3希釈)または標準で洗浄および再補給した。標準は、1ng/mL組換えヒトTNF(R&D Systems)のストックからの11の1.5倍連続希釈からなるものであった。プレートを室温で1時間、オービタル・シェイカー(300rpm)上でインキュベートし、100μL/ウェルの、4:1の比でビオチニル化されている0.5μg/mLヤギ抗ヒトTNF−α(R&D Systems #AB−210−NA)で洗浄および再補給した。プレートを40分間インキュベートし、100μL/ウェルの、0.02μg/mLのアルカリホスファターゼ結合ストレプトアビジン(Jackson ImmunoReseareh #016−050−084)で洗浄および再補給した。プレートを30分間インキュベートし、200μL/ウェルの、1mg/mLのp−ニトロフェニルホスフェートで洗浄および再補給した。30分後、Vmaxプレートリーダーを用いてプレートを405nmで読み取った。
標準曲線を二次多項式に一致させ、この等式を濃度について解くことによって未知TNF−α濃度をそれらのODから決定した。次に、二次多項式を用いて、TNF濃度を試験化合物に対してプロットした。次いで、この等式を、TNF産生の50%減少を生じる試験化合物の濃度の算出に用いた。
THP1細胞を新鮮なTHP1培地(RPMI.640、10%熱不活性化FBS、1×PGS、1×NEAA、プラス30μM βME)に1E6/mLの濃度で懸濁させる。ウェル当たり100μリットルの細胞をポリスチレン96ウェル組織培養において平板培養する。1mg/mLの細菌LPSをTHP1培地中に調製してウェルに移す。試験化合物を100%DMSOに溶解し、ポリプロピレン96ウェルマイクロタイタープレート(薬物プレート)において連続的に3倍に希釈する。HI対照およびLO対照はDMSOのみを収容する。薬物プレートからの1マイクロリットルの試験化合物、次いで10μLのLPSを細胞プレートに移す。処理された細胞を、TNF−αを合成および分泌するように37℃で3時間誘導する。40マイクロリットルの調整培地を、0.44nM MAB610モノクローナルAb(R&D Systems)、0.34nMルテニル化AF210NAポリクローナルAb(R&D Systems)および44μg/mLヒツジ抗マウスM280 Dynabeads(Dynal)が補足された110μLのECLバッファ(50mMトリス−HCl pH8.0、100mM NaCl、0.05% Tween20、0.05%NaN3および1%FBS)を収容する96ウェルポリプロピレンプレートに移す。室温で振盪しながら2時間のインキュベーションの後、ELC M8 Instrument(IGEN Inc.)で反応を読み取る。低電圧をルテニル化TNF−α免疫複合体に印加し、これは、TPA(Origlo中の活性成分)の存在下において、周期的な酸化還元反応を生じ、620nMの光を生じる。DMSOビヒクル単独(HI対照)の存在下におけるものと比較した化合物の存在下における分泌TNF−αの量を、以下の式を用いて算出する:対照%(POC)=(cpd−平均LO)/(平均HI−平均LO)*100。(μM表示のPOCおよび阻害因子濃度からなる)データを、Levenburg−Marquardt非線形回帰アルゴニズムを用いて、4パラメータ式(y=A+((B−A)/(1+((x/C)∧D)))(ここで、Aは最小y(POC)値であり、Bは最大y(POC)であり、Cは変曲点でのx(cpd濃度)であり、およびDは傾斜因子である)に一致させる。
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(R)−イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(S)−イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
5−(3−ブロモ−フェニル)−2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−5−(3−ビニル−フェニル)−3H−ピリミジン−4−オン;
5−(3−シクロプロピル−フェニル)−2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−5−ナフタレン−2−イル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−3−メチル−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−3−メチル−6−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン;
1−(2R−ヒドロキシ−プロピル)−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−(2S−ヒドロキシ−プロピル)−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
イソプロピル−[1−(6−ナフタレン−2−イル−5−ピリジン−4−イル−ピリダジン−3−イル)−ピロリジン−2−イルメチル]−アミン;
6−[5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−(2−ナフチル)−4−(4−ピリジル)−ヒドロピリジン−2−オン;
6−[5−(ヒドロキシメチル)−1−(メチルエチル)ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−(2−ナフチル)−4−(4−ピリジル)ヒドロピリジン−2−オン;
3−(4−クロロフェニル)−6−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−1−メチル−4−(4−ピリジル)−ヒドロピリジン−2−オン;
[(1R)−ベンジル−2−(1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−6’−オキソ−3,4,5,6,1’,6’−ヘキサヒドロ−2H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−{(2R)−アミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−{(2R)−イソプロピルアミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
[(1S)−ベンジル−2−(1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−6’−オキソ−3,4,5,6,1’,6’−ヘキサヒドロ−2H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−{(2S)−アミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−{(2S)−イソプロピルアミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
{2−[3−(1−メチル−5−ナフタレン−2−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリジニル−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
6−[1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
{2−[2−(1−メチル−5−ナフタレン−2−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリジニル−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
6−[1−(2−アミノ−エチル)−ピロリジン−2−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
5−クロロ−6−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
6−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−4[4,4’]ビピリジニル−2−オン;および
3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−6−(2−([(メチルエチル)アミノ]メチル)ピロリジニル)−4−(4−ピリジル)ヒドロピリジン−2−オン。
オスDBA/1LACJマウスにビヒクルまたはビヒクル中の試験化合物(ビヒクルは0.03N HCl中の0.5%トラガカントゴムからなる)を投与し、30分後にリポ多糖(2mg/Kg、I.V.)を注射する。LPS注射の90分後、血液を集め、血清をELISAによってTNF−αレベルについて分析する。
このアッセイはWO 97/16442に記載されており、これは参照してその全体がここに組み込まれる。
試薬は以下のように調製することができる:(a)新鮮な1M o−フェナントロリン(Aldric)(198.2mg/mLエタノール)を調製する;(b)新鮮な0.5M DTT(Sigma)を調製する;(c)プロテアーゼ阻害剤混合物(1000×):DMSOのmL当たり5mgロイペプシン、10mgベンズアミジン、40mgバシトラシンおよび5mgダイズトリプシン阻害剤、およびアリコートを−20℃で保存する;(d)250μMヒトグルカゴン(Peninsula):0.5mgバイアルを575μlの0.1N酢酸に可溶化し(1μLがアッセイにおいて非特異的結合のための1μM最終濃度を生じる)、アリコートを−20℃で保存する;(e)アッセイバッファ:20mMトリス(pH7.8)、1mM DTTおよび3mM o−フェナントロリン;(f)0.1%BSAを含有するアッセイバッファ(標識を希釈するためのみ;アッセイにおいて0.01%最終):10μL 10%BSA(熱不活性化)および990μLアッセイバッファ;(g)125I−グルカゴン(NEN、受容体級、2200Ci/ミリモル):BSAを含有するアッセイバッファ中に50,000cpm/25μLに希釈する(アッセイにおいて約50pM最終濃度)。
1.集密フラスコから培地を除去した後、PBS(Ca、Mg非含有)および酵素非含有解離液(Specialty Media,Inc.)で各々1回洗浄する。
2.10mL酵素非含有解離液を添加し、37℃で約4分間保持する。
3.細胞を穏やかにタップして遊離させ、磨砕し、計数のためにアリコートを採取し、残部を1000rpmで5分間遠心する。
4.ペレットをアッセイバッファに100μL当たり75000細胞で再懸濁させる。
グルカゴン結合の阻害の決定は、式Iの化合物の存在下におけるI125−グルカゴン結合の減少を測定することによって行うことができる。試薬は以下のように組み合わせる:
ホルボールエステルに露出させることによって分化したヒト単球性白血病細胞株、THP−1はCOX−1のみを発現する;ヒト骨肉腫細胞株143BはCOX−2を優性に発現する。THP−1細胞は10%FBSを補足したRPMI完全培地において定型的に培養し、ヒト骨肉腫細胞(HOSC)は10%ウシ胎児血清を補足した最小必須培地(MEM−10%FBS)において培養する;すべての細胞インキュベーションは37℃で、5%CO2を含有する加湿環境におけるものである。
COX−1アッセイ用の調製において、THP−1細胞を集密まで成長させ、2%FBSおよび10mMホルボール12−ミリステート13−アセテート(TPA)を含有するRPMIに1:3に分割し、付着を防ぐためにシェーカー上で48時間インキュベートする。細胞をペレット化し、ハンクス緩衝生理食塩水(HBS)に2.5×106細胞/mLの濃度で再懸濁させ、96ウェル培養プレートに5×105細胞/mLの密度で塗布する。試験化合物をHBSで希釈して所望の最終濃度まで添加し、細胞をさらに4時間インキュベートする。アラキドン酸を30mMの最終濃度まで添加し、細胞を37℃で20分間インキュベートして、酵素活性を以下に説明されるように決定する。
COX−2アッセイのため、集密以下のHOSCをトリプシン処理し、1ngヒトIL−1b/mLを含有するMEM−FBS中に3×106細胞/mLで再懸濁させ、96ウェル組織培養プレートにウェル当たり3×104細胞の密度で塗布し、シェーカー上で1時間インキュベートして細胞を均一に分布させた後、さらに2時間静止インキュベートして付着させる。次に、培地を、2%FBS(MEM−2%FBS)および1ngヒトIL−1b/mLを含有するMEMで置き換え、細胞を18−22時間インキュベートする。培地を190mL MEMで置き換えた後、HBSで希釈した10mLの試験化合物を所望の濃度が達成されるように添加し、細胞を4時間インキュベートする。上清を除去し、30mMアラキドン酸を含有するMEMで置き換え、細胞を37℃で20分間インキュベートし、酵素活性を以下に説明されるように決定する。
アラキドン酸と共にインキュベートした後、1N HClを添加することによって反応を停止させ、次に1N NaOHで中和し、遠心して細胞残滓をペレット化する。HOSCおよびTHP−1細胞上清の両者におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を、商業的に入手可能なELISA(Neogen #404110)を用いてPGE2の濃度測定することによって決定する。較正にはPGE2の標準曲線を用い、商業的に入手可能なCOX−1およびCOX−2阻害剤を標準対照として含める。
イン・ビトロRafキナーゼ活性を、GB1,238,959(参照によりその全体がここに組み込まれる)に記載されるように、活性化Rafキナーゼによる基質MEK(Mapキナーゼ/ERKキナーゼ)のリン酸化の程度によって測定する。リン酸化MEKをフィルター上に捕捉し、放射標識リン酸塩の組み込みをシンチレーション計数によって定量する。
活性化Rafは、「Glu−Glu」−エピトープタグ付けRaf、val12−H−Ras、およびLckを発現するバキュロウイルスでのSf9細胞の三重トランスフェクションによって生成する。「Glu−Glu」−エピトープ、Glu−Try−Met−Pro−Met−Glu、は完全長c−Rafのカルボキシ末端に融合させた。
触媒的不活性MEK(K97A突然変異体)は、c末端「Glu−Glu」エピトープタグ付けK97A MEK1を発現するバキュロウイルスでトランスフェクトしたSf9細胞において生成する。
抗「Glu−Glu」抗体は:Grussenmeyerら,Proceedings of the National Academy of Science,U.S.A.pp 7952−7954,1985に記載されるように成長させた細胞から精製した。
カラムバッファ:20mMトリスpH8、100mM NaCl、1mM EDTA、2.5mM EGTA、10mM MgCl2、2mM DTT、0.4mM AEBSF、0.1%n−オクチルグルコピラノシド、1nMオカダ酸、並びに各々10μg/mLのベンズアミジン、ロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン。
5×反応バッファ:125mM HEPES pH=8、25mM MgCl2、5mM EDTA、5mM Na3VO4、100μg/mL BSA。
酵素希釈バッファ:25mM HEPES pH8、1mM EDTA、1mM Na3VO4、400μg/mL BSA。
停止溶液:100mM EDTA、80mMピロ硫酸ナトリウム。
フィルタープレート:Milipore multiscreen # SE3M078E3、Immobilon−P(PVDF)。
タンパク質精製:Sf9細胞にバキュロウイルスを感染させ、Williamsら,Proceedings of the National Academy of Science,U.S.A.pp 2922−2926,1992に記載されるように成長させた。引き続くすべての工程は氷上または4℃で行った。細胞をペレット化し、カラムバッファ中で超音波処理によって溶解した。溶解物を17,000×gで20分間回転させた後、0.22μm濾過を行った。エピトープタグ付けタンパク質を、「Glu−Glu」抗体が結合しているGammaBind Plusアフィニティカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。タンパク質をカラムに乗せた後、2カラム容積のカラムバッファで連続的に洗浄し、カラムバッファ中の50μg/mL Glu−Tyr−Met−Pro−Met−Gluで溶出した。
Claims (10)
- 下記式:
nは0、1または2であり;
R1は、N、OおよびSから選択される0、1、2もしくは3個の原子を含む飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員環であり、ここで、該環はベンゾ基と融合していてもよく、かつ0、1または2個のオキソ基で置換され、R1はRdおよびC1−4アルキルRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基でさらに置換され;
R2は、1、2もしくは3個のRd基および0もしくは1個のRc基で置換されるC1−6アルキルであり、該置換基は0、1もしくは2個のRd基で置換される、ここで、R2は−C(=O)Oベンジルではなく;並びに−R1−R2は3−ベンジルピペラジン−1−イルではなく;およびR3およびR4が両者とも4−メチルフェニルである場合、−R1−R2は4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルではなく;
R3は、RfおよびRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されるRcであり;
R4は、1−フェニルエチルアミノを含まないRfおよびRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されるRcであり;ただし、R3およびR4上の置換されたRc基の総数は、各々0もしくは1であり;
R5は、各々の場合独立に、両者ともRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されるH、C1−8アルキルもしくはC1−6アルキルRcであり;
R6は、各々の場合独立に、両者ともRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されるC1−8アルキルもしくはC1−6アルキルRcであり;またはR6はRdであり;
R7は、独立に、水素、−C1−6アルキルもしくは−C1−4アルキルRcであり、ここで、前記におけるあらゆる炭素原子はRdから選択される0−3個の置換基で置換され;
Raは、各々の場合独立に、HもしくはRbであり;
Rbは、各々の場合独立に、各々Rdから独立に選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されるC1−8アルキル、RcもしくはC1−4アルキルRcであり;
Rcは、各々の場合独立に、アリール、または、N、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含む飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員複素環式環であり、ここで、該環は0もしくは1個のベンゾ基および0もしくは1個の、N、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含む飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員複素環式環と融合し;あらゆる複素環式環は0、1もしくは2個のオキソ基で置換され;
Rdは、各々の場合独立に、C1−6アルキル、ハロ、C1−4ハロアルキル、シアノ、−C(=O)Rf、−C(=O)ORe、−C(=O)NRgRg、−C(=NRg)NRgRg、−ORe、−OC(=O)Re、−OC(=O)NRgRg、−OC(=O)N(Rh)S(=O)2Rf、−SRe、−S(=O)Rf、−S(=O)2Rf、−S(=O)2NRgRg、−S(=O)2N(Rh)C(=O)Rf、−S(=O)2N(Rh)C(=O)ORf、−S(=O)2−N(Rh)C(=O)NRgRg、−NRgRg、−N(Rh)C(=O)Re、−N(Rh)C(=O)ORf、−N(Rh)C(=O)NRgRg、−N(Rh)C(=NRg)NRgRg、−N(Rh)S(=O)2Rfまたは−N(Rh)S(=O)2NRgRgであり;
Reは、各々の場合独立に、水素もしくはRfであり;
Rfは、各々の場合独立に、RcもしくはC1−8アルキルであり、これらのいずれかは−NRgRg、−C(=O)ORi、−ORi、−N(Ri)C(=O)Rk、−N(Ri)C(=O)ORi、−N(Ri)S(=O)2Rk、−S(=O)nRk、シアノ、ハロ、−OC1−4アルキルRc、−S(=O)nC1−4アルキルRcおよびRcから選択される0−3個の置換基で置換され、ここで、RfにおけるあらゆるRcはC1−8アルキルもしくはC1−4ハロアルキルでさらに置換されていてもよく;
Rgは、各々の場合独立に、水素、Rc、C1−10アルキルもしくは−C1−4アルキルRcであり、ここで、各々は−NRiRi、−N(Ri)C(=O)Rk、−N(Ri)C(=O)ORk、−N(Ri)S(=O)2Rk、−ORi、−S(=O)nRk、シアノ、C1−8アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択される0−3個の置換基で置換され;
Rhは、各々の場合独立に、水素、C1−8アルキルもしくはC1−4アルキルRcであり、これらの各々は−NRiRi、−N(Ri)C(=O)Rk、−N(Ri)C(=O)ORk、−N(Ri)S(=O)2Rk、−ORi、−S(=O)nRk、シアノ、C1−8アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択される0−3個の置換基で置換され;
Riは、Rkもしくは水素であり;
Rkは、C1−8アルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
Vは、−N=、−NR5−、−CR6=、C=O、C=SもしくはC=NR7であり;
Wは、−N=、−NR5−、−CR6=、C=O、C=SもしくはC=NR7であり;並びに
Xは、−N=、−NR5−、−CR6=、C=O、C=SもしくはC=NR7であり;ここで、V、WおよびXによって表される−NR5−、C=O、C=SもしくはC=NR7基の総数は0もしくは2でなければならず;および少なくとも1つのV、WおよびXはN原子を含む)
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩。 - R3がRfおよびRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されているアリールであり:並びに
R4が、N、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含む飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員複素環式環であり、ここで、該環は0もしくは1個のベンゾ基および0もしくは1個の、N、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含む飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員複素環式環と融合し;あらゆる複素環式環は0、1もしくは2個のオキソ基で置換され;前記はRfおよびRdから選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換され;ただし、R3およびR4上の置換されたRc基の総数は各々0もしくは1である、
請求項1に記載の化合物。 - Vが−NR5−であり;
Wが−N=もしくは−CR6=であり;および
XがC=O、C=SもしくはC=NR7である、
請求項2に記載の化合物。 - R2が1もしくは2個のRd基、および、0、1もしくは2個のRd基で置換されている、1個のRc基で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R2は−C(=O)Oベンジルではなく;並びに、−R1−R2は3−ベンジルピペラジン−1−イルではない、請求項3に記載の化合物。
- 5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(R)−イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(S)−イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
5−(3−ブロモ−フェニル)−2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−5−(3−ビニル−フェニル)−3H−ピリミジン−4−オン;
5−(3−シクロプロピル−フェニル)−2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリジン−4−イル−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−5−ナフタレン−2−イル−6−ピリジン−4−イル−3H−ピリジン−4−オン;
6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−3−メチル−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−3−メチル−6−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−5−m−トリル−3H−ピリミジン−4−オン;
1−(2R−ヒドロキシ−プロピル)−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−(2S−ヒドロキシ−プロピル)−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
イソプロピル−[1−(6−ナフタレン−2−イル−5−ピリジン−4−イル−ピリダジン−3−イル)−ピロリジン−2−イルメチル]−アミン;
6−[5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−(2−ナフチル)−4−(4−ピリジル)−ヒドロピリジン−2−オン;
6−[5−(ヒドロキシメチル)−1−(メチルエチル)ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−(2−ナフチル)−4−(4−ピリジル)ヒドロピリジン−2−オン;
3−(4−クロロフェニル)−6−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−1−メチル−4−(4−ピリジル)−ヒドロピリジン−2−オン;
[(1R)−ベンジル−2−(1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−6’−オキソ−3,4,5,6,1’,6’−ヘキサヒドロ−2H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−{(2R)−アミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−{(2R)−イソプロピルアミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
[(1S)−ベンジル−2−(1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−6’−オキソ−3,4,5,6,1’,6’−ヘキサヒドロ−2H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−1−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−{(2S)−アミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
1−{(2S)−イソプロピルアミノ−3−フェニル−プロピル}−1’−メチル−5’−ナフタレン−2−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1’H−[4,2’;4’,4”]テルピリジン−6’−オン;
{2−[3−(1−メチル−5−ナフタレン−2−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリジニル−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
6−[1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
6−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
{2−[2−(1−メチル−5−ナフタレン−2−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリジニル−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
6−[1−(2−アミノ−エチル)−ピロリジン−2−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
5−クロロ−6−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オン;
6−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル]−1−メチル−3−ナフタレン−2−イル−1H−4[4,4’]ビピリジニル−2−オン;および
3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−6−(2−{[(メチルエチル)アミノ]メチル}ピロリジニル)−4−(4−ピリジル)ヒドロピリジン−2−オン、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 有効量の、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬の製造。
- 有効量の、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含有する、炎症を治療するための医薬の製造。
- 有効量の、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含有する、痛みを治療するための医薬の製造。
- 有効量の、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含有する、哺乳動物における関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性もしくは慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群(ARDS)、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、喘息、筋変性症、悪疫質、ライター症候群、I型糖尿病、II型糖尿病、骨再吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血性再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、発熱、HIV−1、HIV−2、HIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスもしくは帯状疱疹感染による筋肉痛を治療するための医薬の製造。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015508828A (ja) * | 2012-03-01 | 2015-03-23 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤 |
WO2018190352A1 (ja) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | 三井化学アグロ株式会社 | ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005012286A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Amgen Inc. | Substituted pyridones and pyrimidinones with antiinflammatory properties |
WO2005019202A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Amgen Inc. | Substituted pyrimdinone derivatives and methods of use |
JP4980928B2 (ja) * | 2004-12-24 | 2012-07-18 | プロシディオン・リミテッド | Gタンパク質共役受容体(gpr116)作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用 |
AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
US7528448B2 (en) * | 2006-07-17 | 2009-05-05 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Thin film transistor comprising novel conductor and dielectric compositions |
US8062824B2 (en) * | 2006-07-17 | 2011-11-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Thermally imageable dielectric layers, thermal transfer donors and receivers |
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MY152078A (en) | 2007-09-14 | 2014-08-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones |
US7666567B2 (en) | 2007-10-23 | 2010-02-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Negative imaging method for providing a patterned metal layer having high conductivity |
US7666568B2 (en) * | 2007-10-23 | 2010-02-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Composition and method for providing a patterned metal layer having high conductivity |
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MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
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EA020671B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
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ES2552989T3 (es) | 2011-08-04 | 2015-12-03 | Array Biopharma, Inc. | Compuestos de quinazolina como inhibidores de la cinasa de serina / treonina |
WO2013066729A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors |
WO2013082458A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
JP6378182B2 (ja) | 2012-08-27 | 2018-08-22 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 過剰増殖性│疾患の処置のためのセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤 |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
EP3672948B1 (en) * | 2017-08-23 | 2022-10-05 | Sprint Bioscience AB | Pyridinamine-pyridone and pyrimidinamine-pyridone compounds |
HRP20220571T1 (hr) * | 2017-08-23 | 2022-06-10 | Sprint Bioscience Ab | Spoj piridilpiridona |
US11801238B2 (en) | 2020-11-25 | 2023-10-31 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-viral activity of VPS34 inhibitors |
WO2023156386A2 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Duke Street Bio Limited | Pharmaceutical compound |
US11993580B1 (en) | 2022-12-02 | 2024-05-28 | Neumora Therapeutics, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002514196A (ja) * | 1996-12-05 | 2002-05-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 置換ピリミジノンおよびピリドン化合物ならびに使用方法 |
JP2002514195A (ja) * | 1996-12-05 | 2002-05-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 置換ピリミジン化合物およびそれの使用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2602794A (en) * | 1952-07-08 | Process for preparation of x-amino-s | ||
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
JPH11501506A (ja) | 1994-12-12 | 1999-02-09 | ベス イスラエル デアコネス メディカル センター | キメラ型サイトカインおよびその利用 |
BR9707325A (pt) | 1996-02-09 | 1999-04-13 | Amgen Inc | Processo para o tratamento de um paciente afetado com uma doença mediada por il-1, composição farmacéutica e uso da mesma |
US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
US6410729B1 (en) * | 1996-12-05 | 2002-06-25 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidine compounds and methods of use |
US6096753A (en) * | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
JP4771563B2 (ja) | 1996-12-06 | 2011-09-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | Il−1媒介疾患を処置するためにil−1インヒビターを使用する組合せ療法 |
KR19980066046A (ko) | 1997-01-18 | 1998-10-15 | 정용훈 | 고역가의 CTLA4-Ig 융합단백질 |
CA2286098C (en) | 1997-04-17 | 2009-07-07 | Amgen Inc. | Compositions comprising conjugates of stable, active, human ob protein with antibody fc chain and methods |
EE200300448A (et) * | 2001-03-15 | 2004-02-16 | Basf Aktiengesellschaft | 5-fenüülpürimidiinid, meetodid ja vaheühendid nende valmistamiseks ning nende kasutamine patogeensete seente tõrjeks |
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2010
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002514196A (ja) * | 1996-12-05 | 2002-05-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 置換ピリミジノンおよびピリドン化合物ならびに使用方法 |
JP2002514195A (ja) * | 1996-12-05 | 2002-05-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 置換ピリミジン化合物およびそれの使用 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015508828A (ja) * | 2012-03-01 | 2015-03-23 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤 |
WO2018190352A1 (ja) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | 三井化学アグロ株式会社 | ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
KR20190138772A (ko) * | 2017-04-11 | 2019-12-16 | 미쓰이가가쿠 아그로 가부시키가이샤 | 피리돈 화합물 및 그것을 유효성분으로 하는 농원예용 살균제 |
JPWO2018190352A1 (ja) * | 2017-04-11 | 2020-02-20 | 三井化学アグロ株式会社 | ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
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