JP2005530726A - Akt活性阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1または2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
tは2、3、4、5または6であり;
u、v、wおよびxは独立に、CHおよびNから選択され;
yおよびzは独立に、CHおよびNから選択され、ただしyおよびzのうちの少なくとも一方はNであり;
R1は独立に、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2〜C10アルケニル、
4)C2〜C10アルキニル、
5)(C=O)aOb複素環、
6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1〜C6パーフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR7R8、
13)NRc(C=O)NR7R8、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR7R8、
16)NRcS(O)mRa、
17)オキソ、
18)CHO、
19)NO2、
20)NRc(C=O)ObRa、
21)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
22)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
23)O(C=O)Obアリール、および
24)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R2は独立に、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2〜C10アルケニル、
4)C2〜C10アルキニル、
5)(C=O)aOb複素環、
6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1〜C6パーフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR7R8、
13)NRc(C=O)NR7R8、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR7R8、
16)NRcS(O)mRa、
17)CHO、
18)NO2、
19)NRc(C=O)ObRa、
20)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
21)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
22)O(C=O)Obアリール、および
23)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Rzから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良く;
R3およびR4は独立に、H、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C6−パーフルオロアルキルから選択されるか;あるいは
R3とR4が一体となって−(CH2)t−を形成しており、それの炭素のうちの1個がO、S(O)m、−N(Rb)C(O)−および−N(CORa)−から選択される部分によって置き換わっていても良く;
R5は独立に、
1)H、
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル、
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Ob複素環、
6)C1〜C10アルキル、
7)アリール、
8)C2〜C10アルケニル、
9)C2〜C10アルキニル、
10)複素環、
11)C3〜C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)Nb 2
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R6は、NR7R8、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)パーフルオロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、2,2,2−トリフルオロエチル、ベンジルまたは複素環であり;前記アルキル、シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、複素環およびベンジルはRzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、
1)H、
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル、
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Ob複素環、
6)C1〜C10アルキル、
7)アリール、
8)C2〜C10アルケニル、
9)C2〜C10アルキニル、
10)複素環、
11)C3〜C8シクロアルキル、
12)SO2Raおよび
13)(C=O)NRb 2
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;あるいは
R7およびR8がそれらが結合している窒素と一体となって、各環に5〜7員を有し、前記窒素以外にN、OおよびSから選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式もしくは二環式の複素環を形成していても良く;前記単環式もしくは二環式複素環は、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rzは、
1)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル、
2)Or(C1〜C3)パーフルオロアルキル、
3)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−複素環、
13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0〜C6)アルキレン−CO2H、
18)C(O)N(Rb)2、
19)S(O)mRa、
20)S(O)2N(Rb)2、
21)NRc(C=O)ObRa、
22)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
23)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
24)O(C=O)Obアリール、および
25)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3個以下の置換基で置換されていても良く;
Raは、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、(C1〜C6)パーフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、または置換もしくは未置換複素環であり;
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ベンジル、置換もしくは未置換複素環、(C3〜C6)シクロアルキル、(C=O)OC1〜C6アルキル、(C=O)C1〜C6アルキルまたはS(O)2Raであり;
Rcは、
1)H、
2)C1〜C10アルキル、
3)アリール、
4)C2〜C10アルケニル、
5)C2〜C10アルキニル、
6)複素環、
7)C3〜C8シクロアルキル、
8)C1〜C6パーフルオロアルキル
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1または2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
u、v、wおよびxは独立に、CHおよびNから選択され;ただしu、v、wおよびxのうちでNであることができるのは一つのみであり;
R1は独立に、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2〜C10アルケニル、
4)C2〜C10アルキニル、
5)(C=O)aOb複素環、
6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1〜C6パーフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR7R8、
13)NRc(C=O)NR7R8、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR7R8、
16)NRcS(O)mRa、
17)オキソ、
18)CHO、
19)NO2、
20)NRc(C=O)ObRa、
21)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
22)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
23)O(C=O)Obアリール、および
24)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R2は独立に、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2〜C10アルケニル、
4)C2〜C10アルキニル、
5)(C=O)aOb複素環、
6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1〜C6パーフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR7R8、
13)NRc(C=O)NR7R8、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR7R8、
16)NRcS(O)mRa、
17)CHO、
18)NO2、
19)NRc(C=O)ObRa、
20)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
21)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
22)O(C=O)Obアリール、および
23)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Rzから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良く;
R5は独立に、
1)H、
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル、
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Ob複素環、
6)C1〜C10アルキル、
7)アリール、
8)C2〜C10アルケニル、
9)C2〜C10アルキニル、
10)複素環、
11)C3〜C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)Nb 2
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R6は、NR7R8、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)パーフルオロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、2,2,2−トリフルオロエチル、ベンジルまたは複素環であり;前記アルキル、シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、複素環およびベンジルはRzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、
1)H、
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル、
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Ob複素環、
6)C1〜C10アルキル、
7)アリール、
8)C2〜C10アルケニル、
9)C2〜C10アルキニル、
10)複素環、
11)C3〜C8シクロアルキル、
12)SO2Raおよび
13)(C=O)NRb 2
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;あるいは
R7およびR8がそれらが結合している窒素と一体となって、各環に5〜7員を有し、前記窒素以外にN、OおよびSから選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式もしくは二環式の複素環を形成していても良く;前記単環式もしくは二環式複素環は、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rzは、
1)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル、
2)Or(C1〜C3)パーフルオロアルキル、
3)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−複素環、
13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0〜C6)アルキレン−CO2H、
18)C(O)N(Rb)2、
19)S(O)mRa、
20)S(O)2NR9R10、
21)NRc(C=O)ObRa、
22)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
23)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
24)O(C=O)Obアリール、および
25)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3個以下の置換基で置換されていても良く;
Raは、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、(C1〜C6)パーフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、または置換もしくは未置換複素環であり;
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ベンジル、置換もしくは未置換複素環、(C3〜C6)シクロアルキル、(C=O)OC1〜C6アルキル、(C=O)C1〜C6アルキルまたはS(O)2Raであり;
Rcは、
1)H、
2)C1〜C10アルキル、
3)アリール、
4)C2〜C10アルケニル、
5)C2〜C10アルキニル、
6)複素環、
7)C3〜C8シクロアルキル、
8)C1〜C6パーフルオロアルキル
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1または2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
u、v、wおよびxは独立に、CHおよびNから選択され;ただしu、v、wおよびxのうちでNであることができるのは一つのみであり;
R1は独立に、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2〜C10アルケニル、
4)C2〜C10アルキニル、
5)(C=O)aOb複素環、
6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1〜C6パーフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR7R8、
13)NRc(C=O)NR7R8、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR7R8、
16)NRcS(O)mRa、
17)オキソ、
18)CHO、
19)NO2、
20)NRc(C=O)ObRa、
21)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
22)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
23)O(C=O)Obアリール、および
24)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R2は独立に、
1)C1〜C6アルキル、
2)アリール、
3)複素環、
4)CO2H、
5)ハロ、
6)CN、
7)OH、
8)S(O)2NR7R8
から選択され;
前記アルキル、アリールおよび複素環は、Rzから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良く;
R5は独立に、
1)H、
2)C1〜C10アルキル、
3)アリールおよび
4)C3〜C8シクロアルキル
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R6は、NR7R8、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)パーフルオロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、2,2,2−トリフルオロエチル、ベンジルまたは複素環であり;前記アルキル、シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、複素環およびベンジルはRzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、
1)H、
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル、
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Ob複素環、
6)C1〜C10アルキル、
7)アリール、
8)C2〜C10アルケニル、
9)C2〜C10アルキニル、
10)複素環、
11)C3〜C8シクロアルキル、
12)SO2Raおよび
13)(C=O)NRb 2
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;あるいは
Rzは、
1)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル、
2)Or(C1〜C3)パーフルオロアルキル、
3)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−複素環、
13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0〜C6)アルキレン−CO2H、
18)C(O)N(Rb)2、
19)S(O)mRa、
20)S(O)2NR9R10、
21)NRc(C=O)ObRa、
22)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
23)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
24)O(C=O)Obアリール、および
25)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3個以下の置換基で置換されていても良く;
Raは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、置換もしくは未置換アリールまたは複素環であり;
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ベンジル、置換もしくは未置換複素環、(C3〜C6)シクロアルキル、(C=O)OC1〜C6アルキル、(C=O)C1〜C6アルキルまたはS(O)2Raであり;
Rcは、
1)H、
2)C1〜C10アルキル、
3)アリール、
4)C2〜C10アルケニル、
5)C2〜C10アルキニル、
6)複素環、
7)C3〜C8シクロアルキル、
8)C1〜C6パーフルオロアルキル
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン:
1)エストロゲン受容体調節剤;
2)アンドロゲン受容体調節剤;
3)レチノイド受容体調節剤;
4)細胞傷害剤;
5)抗増殖剤;
6)プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬;
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;
8)HIVプロテアーゼ阻害薬;
9)逆転写酵素阻害薬;
10)血管新生阻害薬;
11)PPAR−γ作働薬、
12)PPAR−δ作働薬、
13)固有多薬剤耐性阻害薬、
14)鎮吐剤、
15)貧血治療に有用な薬剤、
16)好中球減少症の治療に有用な薬剤、
17)免疫強化剤、
18)細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、および
19)細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される第2の化合物との併用での、本明細書で特許請求されている化合物の使用が包含される。
1)エストロゲン受容体調節剤;
2)アンドロゲン受容体調節剤;
3)レチノイド受容体調節剤;
4)細胞傷害剤;
5)抗増殖剤;
6)プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬;
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;
8)HIVプロテアーゼ阻害薬;
9)逆転写酵素阻害薬;
10)血管新生阻害薬;
11)PPAR−γ作働薬、
12)PPAR−δ作働薬、
13)固有多薬剤耐性阻害薬、
14)鎮吐剤、
15)貧血治療に有用な薬剤、
16)好中球減少症の治療に有用な薬剤、
17)免疫強化剤、
18)細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、および
19)細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される化合物との併用で治療上有効量の式Aの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。
1)エストロゲン受容体調節剤、
2)アンドロゲン受容体調節剤、
3)レチノイド受容体調節剤、
4)細胞傷害剤、
5)抗増殖剤、
6)プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、
8)HIVプロテアーゼ阻害薬、
9)逆転写酵素阻害薬、
10)血管新生阻害薬、および
11)PPAR−γ作働薬、
12)PPAR−δ作働薬、
13)細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、および
14)細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される化合物を含む癌の治療または予防において有用な医薬組成物を含む。
DCM:塩化メチレン;
DMF:ジメチルホルムアミド;
EtOH;エタノール;
n−Pr:n−プロピル;
PS−NMM:ポリスチレンN−メチルモルホリン;
TFA:トリフルオロ酢酸。
必要な中間体は、場合により市販されているか、あるいは文献法に従って製造することができる。反応図式Iに示したように、好適に置換されたフェニルアセチリドをヨウ化銅と反応させて、相当する銅アセチリドI−1を形成することができる(例えば、Sonogashira, K.; Toda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467参照)。次に、中間体Iを、好適に置換された求電子フェニル部分と反応させて、不斉置換されたジフェニルアセチレンI−2を得ることができる。NBSとの反応とそれに続く加水分解によって、置換ベンジルI−3を得る(例えば、Yusybov, M. S.; Filimonov, V. D.; Synthesis 1991, 2, 131参照)。各種の置換および未置換ベンジル類も、市販されている場合がある。
下記に提供される実施例は、本発明についての理解を深める上で役立てることを目的としたものである。使用される特定の材料、化学種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
20mLバイアルに、ブロモメチルベンジル(Toronto Research Chemicals、1g、3.3mmol)、1,2−ジアミノベンゼン(356mg、3.3mmol)および脱水ジクロロエタン(8mL)を入れた。バイアルを80℃のJ−KEMヒーター/振盪器ブロック上に乗せた。20分後、白色針状物が溶液から現れた。次に、バイアルをゆっくり放冷して室温とし、濾過し、冷DCEで洗浄して、高真空乾燥後に、化合物1−2を白色針状物として得た。分析LCMS(>98%、376.2[M+1]):3.860分に単一ピーク(214nm)(CH3CN/H2O/1%TFA、4分勾配)。取得物をそのまま次の段階で用いた。
撹拌バーおよび隔壁を取り付けた50mL丸底フラスコに、2−[4−ブロモメチル)フェニル−3−フェニルキノキザリン1−2(1.0g、2.7mol)、フタルイミド(393mg、2.7mmol)、K2CO3(372mg、2.7mol)およびDMF(15mL)を入れた。反応液を室温で終夜撹拌した。午前中に、水で反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和K2CO3で洗浄し、濃縮して淡黄色固体1−3を得た。分析LCMS(>98%、442.2[M+1]):3.04分に単一ピーク(214nm)(CH3CN/H2O/1%TFA、4分勾配)。この取得物を次に、EtOH(15mL)に溶かし、ヒドラジン(325μL、3.3mmol)を加えた。室温で30分後、水で反応停止し、DCMで抽出し、飽和K2CO3で洗浄し、濃縮して、泡状褐色固体を得た。取得物をAccu−bondシリカ層に通して、化合物1−4を褐色固体として得た。分析LCMS(>98%、295.3[M+1]):1.760分に単一ピーク(214nm)(CH3CN/H2O/1%TFA、4分勾配)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.17(m、2H)、7.72(m、2H)、7.55(m、4H)、7.34(m、5H)、3.89(s、2H)、1.72(bs、2H)。HRMS;C21H17N3(M+H)の計算値:312.1495;実測値:312.1491。
8mLバイアルに、1−[4−(3−フェニルキノキザリン−2−イル)フェニル]メタンアミン1−4(25mg、0.07mmol)、PS−NMM(106mg、0.21mmol、1.97mmol/g)および脱水DCM(5mL)を入れた。次に、プロピルスルホニルクロライド(15μL、0.105mmol)を加え、バイアルをグラスコル(GlasCol)回転機上に終夜乗せた。午前中に、PS−トリアミン樹脂(103mg、0.35mmol、3.38mmol/g)を加えて、過剰のスルホニルクロライドを捕捉除去した。3時間後、バイアルを濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した。粗取得物をアギレント(Agilent)1100シリーズ質量基準HPLC精製システムで精製して、化合物1−5を淡黄色固体として得た。分析LCMS(>98%、419.5[M+H]):3.42分に単一ピーク(214nm)(CH3CN/H2O/1%TFA、4分勾配)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.14(m、2H)、7.88(m、2H)、7.63(t、J=3Hz、1H)、7.46(m、4H)、7.34(m、5H)、4.14(d、J=6.3Hz、2H)、2.87(t、J=6.9Hz、2H)、1.62(m、2H)、0.90(t、J=7.2Hz、3H)。HRMS;C24H23N3O2S(M+H)の計算値:418.1584;実測値:418.1581。
pS2neoベクター(2001年4月3日にATCCにPTA−3253として寄託された)を、以下のように作製した。pRmHA3ベクター(Nucl. Acid Res. 16: 1043-1061 (1988)に記載の方法に従って作製)をBglIIを用いて切断し、2734bpの断片を単離した。pUChsneoベクター(EMBO J. 4: 167-171 (1985)に記載の方法に従ってに作製)もBglIIを用いて切断し、4029bpのバンドを単離した。これら2つの単離断片を連結させて、pS2neo−1という名称のベクターを生成した。このプラスミドは、メタロチオニンプロモータとアルコールデヒドロゲナーゼポリA付加部位の間にポリリンカーを含む。これは、熱ショックプロモータによって働くneo耐性遺伝子も有する。pS2neo−1ベクターは、Psp5IIおよびBsiWIを用いて切断した。2つの相補的オリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニール化した(CTGCGGCCGC(配列番号1)およびGTACGCGGCCGCAG(配列番号2))。切断したpS2neo−1とアニール化したオリゴヌクレオチドを連結させて、第2のベクターpS2neoを生成した。この転換物にNotI部位を加えて、S2細胞へのトランスフェクションの前の線状化の助けとした。
pS2neo発現ベクター中の、クローニングしたAkt1、Akt2、Akt3およびΔPH−Akt1遺伝子を含むDNAを精製し、これを使用して、ショウジョウバエのS2細胞(ATCC)をリン酸カルシウム法によってトランスフェクトした。抗生物質(G418、500μg/ml)耐性細胞の集まりを選択した。細胞を1.0L容積(約7.0×106/ml)に広げ、ビオチンおよびCuSO4を、それぞれ50μMおよび50mMの最終濃度まで加えた。細胞を27℃で72時間増殖させ、遠心分離によって採取した。細胞ペーストを用時まで−70℃で凍結させた。
実施例2に記載した1リットルのS2細胞からの細胞ペーストを、50mlの1%CHAPSを緩衝液A:(50mM Tris pH7.4、1mM EDTA、1mM EGTA、0.2mM AEBSF、10μg/mlのベンズアミジン、5μg/mlのロイペプチン、それぞれアプロチニンおよびペプスタチン、10%グリセロールおよび1mM DTT)に溶かしたものを用いて、音波処理によって溶かした。可溶性分画を、9mg/mlの抗中央Tモノクローナル抗体を充填したタンパク質Gセファロース高速(Pharmacia)カラム上で精製し、75μMのEYMPME(配列番号14)ペプチドを25%グリセリンを含む緩衝液Aに溶かしたものを用いて溶出させた。Akt/PKB含有分画を集め、SDS−PAGEによってタンパク質純度を評価した。精製したタンパク質は、標準的なBradfordプロトコルを使用して定量化した。精製したタンパク質を液体窒素で急速冷凍し、−70℃で保存した。
活性化Aktイソ型およびプレクストリン相同ドメイン欠失構築物について、GSK由来ビオチン化ペプチド基質を用いてアッセイを行った。ペプチドリン酸化の程度を、ペプチドのビオチン部分に結合するストレプトアビジン連結アロフィコシアニン(SA−APC)蛍光団と組み合わせてリンペプチドに特異的なランタニドキレート(Lance)−結合モノクローナル抗体を用いるホモジニアス時間分解蛍光測定法(HTRF)によって測定した。Lanceおよび APCが近接している場合(すなわち、同一のリンペプチド分子に結合)、非放射性エネルギー伝達がLanceから APCに起こり、その後にAPC から665nmで発光が生じる。
A.活性化Aktイソ型およびプレクストリン相同ドメイン欠失構築物、
B.Aktペプチド基質:GSK3α(S21)ペプチド番号3928ビオチン−GGRARTSSFAEPG(配列番号15)、Macromolecular Resources、
C.ランス標識抗ホスホGSK3αモノクローナル抗体(Cell Signaling Technology、クローン番号27)、
D.SA−APC(プロザイム(Prozyme)カタログ番号PJ25Sロット番号896067)、
E.ミクロフルオロ(MICROFLUOR;登録商標)Bボトム(Bottom)微量定量プレート(Dynex Technologies、カタログ番号7205)、
F.ディスカバリー(Discovery;登録商標)HTRFマイクロプレート分析装置(Packard Instrument Company)、
G.100×プロテアーゼ阻害薬カクテル(PIC):1mg/mLベンズアミジン、0.5mg/mLペプスタチン、0.5mg/mLロイペプチン、0.5mg/mLアプロチニン、
H.10×アッセイ緩衝液:500mM HEPES、pH7.5、1%PEG、mM EDTA、1mM EGTA、1%BSA、20mM−リン酸グリセリン、
I.反応停止緩衝液:50mM HEPES pH7.3、16.6mM EDTA、0.1%BSA、0.1%Triton X−100、0.17mM Lance標識モノクローナル抗体クローン#27、0.0067mg/mL SA−APC
J.ATP/MgCl2作業溶液:1×アッセイ緩衝液、1mM DTT、1×PIC、125mM KCl、5%グリセリン、25mM MgCl2、375μM ATP、
K.酵素作業溶液:1×アッセイ緩衝液、1mM DTT、1×PIC、5%グリセリン、活性Akt[最終酵素濃度は、アッセイが線形応答範囲内となるように選択した]、
L.ペプチド作業溶液:1×アッセイ緩衝液、1mM DTT、1×PIC、5%グリセリン、2μM GSK3ビオチン化ペプチド#3928。
段階1
被験化合物を100%DMSOに溶かした溶液1μlを、20μlの2×基質溶液(20uM GSK3ペプチド、300μM ATP、20mM MgCl2、20μCi/ml[γ33P]ATP、1×アッセイ緩衝液、5%グリセリン、1mM DTT、1×PIC、0.1%BSAおよび100mM KCl)に加えた。19μlの2×酵素溶液(6.4nM活性Akt/PKB、1×アッセイ緩衝液、5%グリセリン、1mM DTT、1×PICおよび0.1%BSA)を加えることによって、リン酸化反応を開始させた。次いで反応混合物を、室温で45分間培養した。
125mMのEDTA170μlを加えることによって、反応を停止させた。停止させた反応の混合物200μlを、ストレプトアビジンフラッシュプレート(登録商標)PLUS(NEN Life Sciences、カタログ番号SMP103)に移した。このプレートを、プレート攪拌器上で10分以上室温で培養した。それぞれのウェルの中味を吸引し、ウェル当たり200μlのTBSで2回ウェルをすすいだ。次いでウェル当たり200μlのTBSで5分間、3回ウェルを洗浄し、洗浄ステップ中プラットフォーム型の攪拌器上で、プレートを室温で培養した。
段階1
前述のストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイの段階1に記載した酵素反応を行った。
20μlの7.5M塩酸グアニジンを加えることによって、反応を停止させた。停止させた反応の混合物50μlを、ストレプトアビジンフィルタープレート(SAM2(商標)ビオチン捕捉プレート、Promega、カタログ番号V7542)に移し、反応混合物をフィルター上で1〜2分間培養してから、真空とした。
段階1
ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイ(前述)の段階1に記載の方法に従って、ビオチン−GGRARTSSFAEPGに代えてKKGGRARTSSFAEPG(配列番号16)を基質として使用して、酵素反応を行った。
20μlの0.75%H3PO4を加えることによって、反応を停止させた。停止させた反応の混合物50μlを、フィルタープレート(ユニフィルター(UNIFILTER;商標)、ワットマン(Whatman)P81強カチオン交換体、ホワイト・ポリスチレン(White Polystyrene)96ウェルプレート、Polyfiltronics、カタログ番号7700〜3312)に移し、反応混合物をフィルター上で1〜2分間培養してから、真空とした。
それぞれ個々のPKAアッセイは、以下の成分からなる:
A.5×PKAアッセイ緩衝液(200mM Tris pH7.5、100mM MgCl2、5mM 2−メルカプトエタノール、0.5mM EDTA)、
B.水に希釈したKemptide(Sigma)の50μM原液、
C.33P−ATP(1.0μlの33P−ATP[10mCi/ml]を非標識ATPの50μM原液200μlに希釈することによって調製したもの)、
D.0.5mg/mlのBSAに希釈したPKA触媒サブユニット(UBIカタログ番号14−114)の70nM原液10μl、
E.PKA/Kemptide作業溶液:等容量の5×PKAアッセイ緩衝液、Kemptide溶液およびPKA触媒サブユニット。
それぞれのPKCアッセイは、以下の成分からなる。
B.5×PKC活性化緩衝液(1.6mg/mlのホスファチジルセリン、0.16mg/mlのジアシルグリセリン、100mM Tris pH7.5、50mM MgCl2、5mMβ−メルカプトエタノール)、
C.33P−ATP(1.0μlの33P−ATP[10mCi/ml]を非標識ATPの100μM原液100μlに希釈することによって調製したもの)、
D.水で希釈したミエリン塩基性タンパク質(350μg/mL、UBI)、
E.0.5mg/mL BSAで希釈したPKC(50ng/mL、UBIカタログ番号14−115)、
F.PKC/ミエリン塩基性タンパク質作業溶液:PKC共活性化緩衝液およびミエリン塩基性タンパク質それぞれ5体積部をPKC活性化緩衝液およびPKCそれぞれ10体積部と混合することで調製。
細胞(たとえば活性化Akt/PKBを含むLnCaPまたはPTEN(−/−)腫瘍細胞株)を、100mM皿中で平板培養した。細胞が約70〜80%の集密度となったとき、細胞に5mlの新鮮な培地を再度与え、被験化合物を溶液に加えた。対照は未処理細胞、賦形剤処理細胞、およびそれぞれ20μMまたは200nMのLY294002(Sigma)またはウォルトマニン(Sigma)で処理した細胞などであった。細胞を2、4または6時間培養し、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、破壊し遠心管に移した。細胞をペレット状にし、PBSで再度洗浄した。最後に、細胞ペレットを、溶解用緩衝液(20mM Tris pH8、140mM NaCl、2mM EDTA、1% Triton、1mMピロリン酸ナトリウム、10mMβ−リン酸グリセリン、10mM NaF、0.5mm NaVO4、1μMミクロシスチンおよび1×プロテアーゼ阻害薬カクテル)に再懸濁させ、15分間氷上に置き、おだやかに攪拌して細胞を溶かした。溶解物をBeckman tabletop超遠心分離機において、100,000×gで4℃において20分間回転させた。上清タンパク質は、標準的なブラッドフォード(Bradford)プロトコル(BioRad)によって定量し、用時まで−70℃で保存した。
MCF7細胞(PTEN(+/+)であるヒト乳癌系)を、100mMプレート当たり細胞1×106個で平板培養した。細胞が約70〜80%集密度となったとき、細胞に5mlの血清を含まない培地を再度与え、一晩培養した。翌朝、化合物を加え、細胞を1〜2時間培養し、その後に30分間ヘレグリンを加え(Aktの活性化を誘導するために)、前に記載したように細胞を分析した。
癌細胞の増殖の阻害物質のin vivoでの効力は、当業界で公知のいくつかのプロトコルによって確認することができる。
Claims (25)
- 下記式Aの化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩または立体異性体。
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1または2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
tは2、3、4、5または6であり;
u、v、wおよびxは独立に、CHおよびNから選択され;
yおよびzは独立に、CHおよびNから選択され、ただしyおよびzのうちの少なくとも一方はNであり;
R1は独立に、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2〜C10アルケニル、
4)C2〜C10アルキニル、
5)(C=O)aOb複素環、
6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1〜C6パーフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR7R8、
13)NRc(C=O)NR7R8、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR7R8、
16)NRcS(O)mRa、
17)オキソ、
18)CHO、
19)NO2、
20)NRc(C=O)ObRa、
21)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
22)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
23)O(C=O)Obアリール、および
24)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R2は独立に、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2〜C10アルケニル、
4)C2〜C10アルキニル、
5)(C=O)aOb複素環、
6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1〜C6パーフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR7R8、
13)NRc(C=O)NR7R8、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR7R8、
16)NRcS(O)mRa、
17)CHO、
18)NO2、
19)NRc(C=O)ObRa、
20)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
21)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
22)O(C=O)Obアリール、および
23)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Rzから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良く;
R3およびR4は独立に、H、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C6−パーフルオロアルキルから選択されるか;あるいは
R3とR4が一体となって−(CH2)t−を形成しており、それの炭素のうちの1個がO、S(O)m、−N(Rb)C(O)−および−N(CORa)−から選択される部分によって置き換わっていても良く;
R5は独立に、
1)H、
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル、
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Ob複素環、
6)C1〜C10アルキル、
7)アリール、
8)C2〜C10アルケニル、
9)C2〜C10アルキニル、
10)複素環、
11)C3〜C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)Nb 2
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R6は、NR7R8、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)パーフルオロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、2,2,2−トリフルオロエチル、ベンジルまたは複素環であり;前記アルキル、シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、複素環およびベンジルはRzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、
1)H、
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル、
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Ob複素環、
6)C1〜C10アルキル、
7)アリール、
8)C2〜C10アルケニル、
9)C2〜C10アルキニル、
10)複素環、
11)C3〜C8シクロアルキル、
12)SO2Raおよび
13)(C=O)NRb 2
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;あるいは
R7およびR8がそれらが結合している窒素と一体となって、各環に5〜7員を有し、前記窒素以外にN、OおよびSから選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式もしくは二環式の複素環を形成していても良く;前記単環式もしくは二環式複素環は、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rzは、
1)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル、
2)Or(C1〜C3)パーフルオロアルキル、
3)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−複素環、
13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0〜C6)アルキレン−CO2H、
18)C(O)N(Rb)2、
19)S(O)mRa、
20)S(O)2N(Rb)2、
21)NRc(C=O)ObRa、
22)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
23)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
24)O(C=O)Obアリール、および
25)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3個以下の置換基で置換されていても良く;
Raは、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、(C1〜C6)パーフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、または置換もしくは未置換複素環であり;
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ベンジル、置換もしくは未置換複素環、(C3〜C6)シクロアルキル、(C=O)OC1〜C6アルキル、(C=O)C1〜C6アルキルまたはS(O)2Raであり;
Rcは、
1)H、
2)C1〜C10アルキル、
3)アリール、
4)C2〜C10アルケニル、
5)C2〜C10アルキニル、
6)複素環、
7)C3〜C8シクロアルキル、
8)C1〜C6パーフルオロアルキル
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。] - 下記式Bの請求項1に記載の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩または立体異性体。
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1または2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
u、v、wおよびxは独立に、CHおよびNから選択され;ただしu、v、wおよびxのうちでNであることができるのは一つのみであり;
R1は独立に、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2〜C10アルケニル、
4)C2〜C10アルキニル、
5)(C=O)aOb複素環、
6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1〜C6パーフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR7R8、
13)NRc(C=O)NR7R8、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR7R8、
16)NRcS(O)mRa、
17)オキソ、
18)CHO、
19)NO2、
20)NRc(C=O)ObRa、
21)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
22)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
23)O(C=O)Obアリール、および
24)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R2は独立に、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2〜C10アルケニル、
4)C2〜C10アルキニル、
5)(C=O)aOb複素環、
6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1〜C6パーフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR7R8、
13)NRc(C=O)NR7R8、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR7R8、
16)NRcS(O)mRa、
17)CHO、
18)NO2、
19)NRc(C=O)ObRa、
20)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
21)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
22)O(C=O)Obアリール、および
23)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Rzから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良く;
R5は独立に、
1)H、
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル、
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Ob複素環、
6)C1〜C10アルキル、
7)アリール、
8)C2〜C10アルケニル、
9)C2〜C10アルキニル、
10)複素環、
11)C3〜C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)Nb 2
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R6は、NR7R8、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)パーフルオロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、2,2,2−トリフルオロエチル、ベンジルまたは複素環であり;前記アルキル、シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、複素環およびベンジルはRzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、
1)H、
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル、
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Ob複素環、
6)C1〜C10アルキル、
7)アリール、
8)C2〜C10アルケニル、
9)C2〜C10アルキニル、
10)複素環、
11)C3〜C8シクロアルキル、
12)SO2Raおよび
13)(C=O)NRb 2
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;あるいは
R7およびR8がそれらが結合している窒素と一体となって、各環に5〜7員を有し、前記窒素以外にN、OおよびSから選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を有していても良い単環式もしくは二環式の複素環を形成していても良く;前記単環式もしくは二環式複素環は、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rzは、
1)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル、
2)Or(C1〜C3)パーフルオロアルキル、
3)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−複素環、
13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0〜C6)アルキレン−CO2H、
18)C(O)N(Rb)2、
19)S(O)mRa、
20)S(O)2NR9R10、
21)NRc(C=O)ObRa、
22)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
23)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
24)O(C=O)Obアリール、および
25)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3個以下の置換基で置換されていても良く;
Raは、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、(C1〜C6)パーフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、または置換もしくは未置換複素環であり;
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ベンジル、置換もしくは未置換複素環、(C3〜C6)シクロアルキル、(C=O)OC1〜C6アルキル、(C=O)C1〜C6アルキルまたはS(O)2Raであり;
Rcは、
1)H、
2)C1〜C10アルキル、
3)アリール、
4)C2〜C10アルケニル、
5)C2〜C10アルキニル、
6)複素環、
7)C3〜C8シクロアルキル、
8)C1〜C6パーフルオロアルキル
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。] - 下記式Bの請求項2に記載の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩または立体異性体。
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1または2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
u、v、wおよびxは独立に、CHおよびNから選択され;ただしu、v、wおよびxのうちでNであることができるのは一つのみであり;
R1は独立に、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2〜C10アルケニル、
4)C2〜C10アルキニル、
5)(C=O)aOb複素環、
6)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1〜C6パーフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR7R8、
13)NRc(C=O)NR7R8、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR7R8、
16)NRcS(O)mRa、
17)オキソ、
18)CHO、
19)NO2、
20)NRc(C=O)ObRa、
21)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
22)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
23)O(C=O)Obアリール、および
24)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環およびシクロアルキルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R2は独立に、
1)C1〜C6アルキル、
2)アリール、
3)複素環、
4)CO2H、
5)ハロ、
6)CN、
7)OH、
8)S(O)2NR7R8
から選択され;
前記アルキル、アリールおよび複素環は、Rzから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良く;
R5は独立に、
1)H、
2)C1〜C10アルキル、
3)アリールおよび
4)C3〜C8シクロアルキル
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R6は、NR7R8、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)パーフルオロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、2,2,2−トリフルオロエチル、ベンジルまたは複素環であり;前記アルキル、シクロアルキル、ノルボラニル、アリール、複素環およびベンジルはRzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、
1)H、
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル、
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Ob複素環、
6)C1〜C10アルキル、
7)アリール、
8)C2〜C10アルケニル、
9)C2〜C10アルキニル、
10)複素環、
11)C3〜C8シクロアルキル、
12)SO2Raおよび
13)(C=O)NRb 2
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;あるいは
Rzは、
1)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル、
2)Or(C1〜C3)パーフルオロアルキル、
3)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−複素環、
13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0〜C6)アルキレン−CO2H、
18)C(O)N(Rb)2、
19)S(O)mRa、
20)S(O)2NR9R10、
21)NRc(C=O)ObRa、
22)O(C=O)ObC1〜C10アルキル、
23)O(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル、
24)O(C=O)Obアリール、および
25)O(C=O)Ob−複素環
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3個以下の置換基で置換されていても良く;
Raは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、置換もしくは未置換アリールまたは複素環であり;
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ベンジル、置換もしくは未置換複素環、(C3〜C6)シクロアルキル、(C=O)OC1〜C6アルキル、(C=O)C1〜C6アルキルまたはS(O)2Raであり;
Rcは、
1)H、
2)C1〜C10アルキル、
3)アリール、
4)C2〜C10アルケニル、
5)C2〜C10アルキニル、
6)複素環、
7)C3〜C8シクロアルキル、
8)C1〜C6パーフルオロアルキル
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Rzから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。] - N−[4−(3−フェニルキノキザリン−2−イル)ベンジル]プロパン−1−スルホンアミドである請求項1に記載の化合物。
- N−[4−(3−フェニルキノキザリン−2−イル)ベンジル]プロパン−1−スルホンアミドである請求項1に記載のTFA塩。
- 医薬担体およびそれに分散した治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬担体およびそれに分散した治療上有効量の請求項4に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬担体およびそれに分散した治療上有効量の請求項6に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 哺乳動物に治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物におけるAktの1以上のイソ型を阻害する方法。
- 哺乳動物に治療上有効量の請求項4に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物におけるAktの1以上のイソ型を阻害する方法。
- 哺乳動物に治療上有効量の請求項6に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物におけるAktの1以上のイソ型を阻害する方法。
- 癌の治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、癌の治療方法。
- 癌の治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項4に記載の化合物を投与する段階を有する、癌の治療方法。
- 癌の治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項6に記載の化合物を投与する段階を有する、癌の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
- 1)エストロゲン受容体調節剤;
2)アンドロゲン受容体調節剤;
3)レチノイド受容体調節剤;
4)細胞傷害剤;
5)抗増殖剤;
6)プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬;
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;
8)HIVプロテアーゼ阻害薬;
9)逆転写酵素阻害薬;
10)血管新生阻害薬;
11)PPAR−γ作働薬、
12)PPAR−δ作働薬、
13)細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、および
14)細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される第2の化合物をさらに含む請求項8に記載の組成物。 - 前記第2の化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、MMP阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−クロロアセチルカルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチンおよびトロポニン−1からなる群から選択される血管新生阻害薬である請求項19に記載の組成物。
- 前記第2の化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である請求項19に記載の組成物。
- 放射線療法との併用で治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療方法。
- 1)エストロゲン受容体調節剤;
2)アンドロゲン受容体調節剤;
3)レチノイド受容体調節剤;
4)細胞傷害剤;
5)抗増殖剤;
6)プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬;
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;
8)HIVプロテアーゼ阻害薬;
9)逆転写酵素阻害薬;
10)血管新生阻害薬;
11)PPAR−γ作働薬、
12)PPAR−δ作働薬、
13)固有多薬剤耐性阻害薬、
14)鎮吐剤、
15)貧血治療に有用な薬剤、
16)好中球減少症の治療に有用な薬剤、
17)免疫強化剤、
18)細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、および
19)細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される化合物との併用で治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、癌の治療または予防方法。 - 放射線療法および
1)エストロゲン受容体調節剤;
2)アンドロゲン受容体調節剤;
3)レチノイド受容体調節剤;
4)細胞傷害剤;
5)抗増殖剤;
6)プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬;
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;
8)HIVプロテアーゼ阻害薬;
9)逆転写酵素阻害薬;
10)血管新生阻害薬;
11)PPAR−γ作働薬、
12)PPAR−δ作働薬、
13)固有多薬剤耐性阻害薬、
14)鎮吐剤、
15)貧血治療に有用な薬剤、
16)好中球減少症の治療に有用な薬剤、
17)免疫強化剤、
18)細胞増殖および生存シグナリングの阻害薬、および
19)細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される化合物との併用で治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、癌の治療方法。 - 治療上有効量の請求項1に記載の化合物およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与する段階を有する、癌の治療または予防方法。
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